藥物化學基本知識

關于藥物化學基本知識什么是藥物？

藥物是對疾病具有預防、治療和診斷作用或用以調節(jié)機體生理功能的物質。

一藥物的定義第2頁,共50頁，2024年2月25日，星期天藥品的法律定義

指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應癥、用法和用量的物質。包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品和診斷藥品等。

——《藥品管理法》57條第3頁,共50頁，2024年2月25日，星期天例：下列哪一項不屬于藥物的功能（）。預防腦血栓B.避孕C.緩解胃痛 D.去除臉上皺紋E.堿化尿液，避免乙?；前吩谀蛑薪Y晶

藥物，無論是天然藥物（植物藥、抗生素、生化藥物）、合成藥物和基因工程藥物，就其化學本質而言都是一些化學元素組成的化學品。第4頁,共50頁，2024年2月25日，星期天藥物和原料藥

藥物包括原料藥（活性藥物成分，APIs）和輔料（輔助物質），原料藥和輔料的組合就是藥物技術的工作，并最終成為一個劑型。

舉例：2006年，美國：21000個藥物制劑

1357個單一藥物

1024個小分子藥物

166個生物制品第5頁,共50頁，2024年2月25日，星期天化學藥物通常是結構明確、低相對分子質量（100~500）的化學制品，可與生物體內的大分子靶點結合而產生相應的生物學效應。具有預防、診斷、治療、調節(jié)機體功能的作用。利血平，無色棱狀晶體。熔點264～265℃（分解），比旋光度－117.7°（氯仿）第6頁,共50頁，2024年2月25日，星期天

藥物化學涉及生理活性物質的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和鑒定，以及在分子水平對生理活性物質作用機制的研究。藥物化學主要是以藥物研究為主，對一般生理活性物質也進行研究，同時也包括對藥物及其關聯(lián)物質代謝物的研究、鑒定和合成。

---IUPAC

二藥物化學的定義第7頁,共50頁，2024年2月25日，星期天最新定義：藥物化學是研究用于疾病診斷、預防和治療的藥物的先導化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化、新藥分子設計與化學合成，并將候選藥物開發(fā)成上市新藥的，由化學、藥學、生物學、醫(yī)學和計算機科學的各分支學科交叉融合的一門學科。第8頁,共50頁，2024年2月25日，星期天藥物化學：是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學藥物、闡明藥物化學性質、研究藥物分子與機體細胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學科。藥物化學與藥理、藥劑、藥分并稱藥學四大基礎其中藥物化學為先導學科。應用性學科、綜合性和邊緣性學科、朝陽學科藥物化學化學生物科學應用計算機第9頁,共50頁，2024年2月25日，星期天化學結構，藥物制備，構效關系（有機化學，結晶學，光譜學，物理化學，量子化學……）作用機理，藥效評價，藥物毒性，藥物作用靶點（生物化學，藥理學，分子生物學，細胞學，毒理學，免疫學，病理學，生理學……）計算機藥物輔助設計應用計算機化學生物科學第10頁,共50頁，2024年2月25日，星期天藥物化學是藥學領域各學科的帶頭學科化學生命科學（醫(yī)學、藥理學、病理學、微生物學、基因組學）藥物化學藥理學藥物代謝動力學藥事管理學毒理學生物化學藥物分析學藥劑學第11頁,共50頁，2024年2月25日，星期天三藥物化學的研究內容藥物化學的主要研究內容是：

1、基于生命科學揭示的潛在的藥物靶點，參考其內源性配體或已知活性物質的結構特征，設計新的活性化合物；

第12頁,共50頁，2024年2月25日，星期天

2、研究化學藥物的制備原理、合成路線及其穩(wěn)定性；3、研究化學藥物與生物體相互作用的方式，在生物體內吸收、分布和代謝的規(guī)律及代謝產物；4、研究化學藥物的化學結構與生物活性（藥理活性）之間的關系（構效關系）、化學結構與活性化合物代謝之間的關系（構代關系）、化學結構與活性化合物毒性之間的關系（構毒關系）等；5、尋找和發(fā)現(xiàn)新藥。

而如何設計和合成新藥，是藥物化學的重要內容！第13頁,共50頁，2024年2月25日，星期天就藥物化學涉及和討論的內容而言，大體分成兩個不同的范圍：

一是關于已知藥理作用并在臨床應用的藥物，它們的制備方法（合成、發(fā)酵、提取）、分析確證、質量控制、結構改造以及化學結構與藥理活性的關系等。討論已有藥物的化學與活性，它回答的問題是，什么是一個好藥，如何得到一個安全有效的藥物，側重于現(xiàn)行藥物的實際應用；另一是從化學的角度設計和創(chuàng)建新藥，主要研究藥物與生物體相互作用的物理和化學過程，從分子水平上揭示藥物的作用機理(mechanismofaction)和作用方式(modeofaction)。在這一范圍內，通過前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制新的藥物分子，或稱新化學實體。它所回答的問題是如何找到一個安全有效的藥物，以及什么是好藥。第14頁,共50頁，2024年2月25日，星期天四藥物化學的任務1)

尋求優(yōu)良新藥，不斷探索尋求新藥的途徑。發(fā)現(xiàn)具有進一步研究、開發(fā)價值的先導化合物（leadcompound），對其進行結構改造和優(yōu)化，創(chuàng)造出療效好、毒副作用小的新藥。改造現(xiàn)有藥物或有效化合物以期獲得更有效、安全的藥物。

———“新藥設計”先導化合物具有一定生理活性的化合物，可以作為結構改造的模型，從而獲得預期藥理作用的模型第15頁,共50頁，2024年2月25日，星期天2)

實現(xiàn)藥物的產業(yè)化，為生產化學藥物提供經濟合理的方法和工藝。——“化學制藥工藝學”3)研究藥物理化性質、雜質來源、體內代謝、變化規(guī)律等，為制定質量標準、劑型設計和臨床藥學研究提供依據(jù)。合理應用藥物。為有效利用現(xiàn)有藥物提供理論基礎。

——“臨床藥物化學”第16頁,共50頁，2024年2月25日，星期天進行新藥開發(fā)的原因和目的現(xiàn)在有些病癥我們還無法治愈，只能緩解希望能夠發(fā)現(xiàn)作用時間長的藥物增加藥物的穩(wěn)定性

改善藥物的吸收，提高生物利用度預防出現(xiàn)新的疾病

減少毒副作用第17頁,共50頁，2024年2月25日，星期天

1.發(fā)現(xiàn)階段

1）靶標的選擇、鑒定（或發(fā)現(xiàn)）

2）可與被選擇靶標相互作用的新生理活性物質的發(fā)現(xiàn)

2.優(yōu)化階段先導化合物的結構修飾以構效關系的確立和分析為特征

3.開發(fā)階段繼續(xù)對生理活性物質的藥動學性質進行改良，并調整生理活性物質的化學調劑性，以便于臨床研究。五藥物化學研究的三個階段第18頁,共50頁，2024年2月25日，星期天

一般認為影響藥物在體內的活性發(fā)揮主要有3個階段，即藥劑學階段、藥代動力學階段和藥效學階段。階段內容目的藥劑學階段給藥途徑的選擇最佳劑型的選擇優(yōu)化分布易于吸收消除藥物的不良感官性質藥代動力學階段藥物的體內動態(tài)ADME調節(jié)生物利用度投藥量與作用部位濃度的比率，及時效關系藥效學階段藥物-受體相互作用的質量機體反應的性質與強度最大活性最大選擇性最小毒性六藥物作用階段第19頁,共50頁，2024年2月25日，星期天1、藥劑學階段

選擇適當?shù)慕o藥途徑和劑型，使藥物達到最佳治療效果。1）給藥途徑（roteofadministration）

胃腸道給藥：藥物通過胃腸道吸收

非胃腸道給藥藥物直接進入血液循環(huán)：靜脈注射不經過胃腸道吸收：肌肉注射、皮下注射、透皮給藥、鼻腔噴霧第20頁,共50頁，2024年2月25日，星期天口服給藥：最常用的給藥方式，藥物經胃腸道吸收后進入血液循環(huán)，然后到達作用部位。口服給藥可能是患者順應性最好的給藥途徑，1999年全球十大暢銷藥均屬口服制劑釋放劑型：片劑、膠囊、包衣片等吸收（門靜脈-肝臟-血液-作用部位）酸性藥物主要經胃上皮組織吸收，弱堿性藥物經小腸上皮組織吸收。

首過效應（firstpasseffect）：藥物在進入體循環(huán)之前發(fā)生的代謝轉化稱之為首過效應。

第21頁,共50頁，2024年2月25日，星期天靜脈注射：顯效最快的給藥方式，藥物直接進入血液，通過血液循環(huán)到達作用部位。優(yōu)點：藥物不通過體內固有的屏障，瞬間即可達到有效血藥濃度缺點：注射液必須透明澄清，不得混有顆粒狀物質滅菌處理等滲溶液,pH=7.4

欣弗事件第22頁,共50頁，2024年2月25日，星期天2)生物利用度與生物等效性生物利用度（bioavailability,

BA）：從藥品中吸收的活性成分或活性組分到達作用部位的速度和程度。（FDA）F=（A/D）X100%A為體內藥物總量，D為用藥劑量

影響生物利用度的因素：劑型因素：如藥物的脂溶性、水溶性和pKa值，藥物的劑型特性（如崩解時限、溶出速率）及一些工藝條件的差別藥物成分精制的最后一道工序的改變（不同溶媒、不同溫度或不同濃度結晶）生理因素：包括胃腸道內液體的作用，藥物在胃腸道內的轉運情況，吸收部位的表面積與局部血流，藥物代謝的影響，腸道菌株及某些影響藥物吸收的疾病等。

第23頁,共50頁，2024年2月25日，星期天生物等效性（bioequivalency,

BE）：指同一種藥物的不同制劑在相同實驗條件下，給予相同的劑量，判斷其吸收速度和程度有無顯著差異的過程。

生物等效性實驗在新藥開發(fā)和新藥評價過程中發(fā)揮著非常重要的作用，如可比較已開發(fā)上市藥物的新劑型與原劑型是否生物等效，對仿制藥物與創(chuàng)新藥物是否具有同等有效性和安全性，比較受試藥品與參比藥品藥動學參數(shù)的等同性等。其研究的目標，是證實等量同種藥物的兩種制劑生物利用度完全相同，最終使得在替換使用相關的兩種制劑時，具有相同的有效性和安全性。第24頁,共50頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共50頁，2024年2月25日，星期天第26頁,共50頁，2024年2月25日，星期天2、藥代動力學階段

設計有適合的ADME特性的化合物，研究機體對藥物產生怎樣的作用

吸收（Absorption）：藥物通過消化道和各種生物膜吸收。

分布（Distribution）：藥物通過血液循環(huán)分布到各個作用部位，也有少數(shù)是通過淋巴循環(huán)分布。代謝（Metabolism）：藥物等外源性物質發(fā)生化學轉變（Ⅰ和Ⅱ），形成水溶性物質，易于從尿中排除體外。（失活或活化）

排泄（Elimination）：藥物在發(fā)揮了應有的藥理作用后，藥物及其代謝物必須以適當?shù)乃俣扰懦鲶w外。

第27頁,共50頁，2024年2月25日，星期天例一：代謝失活第28頁,共50頁，2024年2月25日，星期天百浪多息(偶氮磺胺）例二：代謝活化第29頁,共50頁，2024年2月25日，星期天零級動力學消除和一級動力學消除第30頁,共50頁，2024年2月25日，星期天化合物t1/2（h）芬太尼0.2嗎啡2~3可樂定8金剛烷胺10灰黃霉素20苯巴比妥35~96280~34048利血平150磺胺-5,6-二甲氧基嘧啶200溴離子280~340生物半衰期（t1/2）血液中藥物濃度降至一半時所需的時間第31頁,共50頁，2024年2月25日，星期天3、藥效學階段

研究藥物對機體產生怎樣的作用

藥物與靶標相互作用的性質和強度；

活性最大，毒性或不良反應降到最低；

理想的情況是藥物化學家以掌握的靶標（酶、受體、轉運蛋白、核酸）知識為基礎進行藥物設計，使藥物具有最佳的體積、形狀、水溶性/脂溶性比和官能團配置。受體和藥物分子結合的敏感性越強，藥物的選擇性就越高，從而只產生所希望的機體反應。第32頁,共50頁，2024年2月25日，星期天七藥物的分類1、按來源分類天然藥物：植物、動物、礦物合成藥物：全合成和半合成發(fā)酵產物：發(fā)酵產物與基因工程產物第33頁,共50頁，2024年2月25日，星期天2、按作用機制分類

1）原因療法藥物

直接作用于疾病病因的藥物，也稱真藥絕大多數(shù)是化學治療藥物選擇毒性

2）替代藥物用于補充體內某些物質的不足

3）對癥療法藥物

用于減輕或消除疾病的癥狀，如發(fā)熱、疼痛和失眠不是用于疾病的治療，而是用于提高患者的日常生活素質，延長患者的壽命第34頁,共50頁，2024年2月25日，星期天3、按疾病性質分類

以藥物作用的體內系統(tǒng)進行分類，WHO把疾病分為17大類，相應的藥物也就分成17類4、化學結構5.實用分類法

解剖-治療-化學分類法（ATC），根據(jù)藥物作用的體內系統(tǒng)，將藥物分為十四大類，每一大類又可以根據(jù)藥物治療的疾病等進行分類，最后再以化學結構進行分類第35頁,共50頁，2024年2月25日，星期天6.簡單分類法1）作用于中樞神經系統(tǒng)的藥物

精神藥物和神經性疾病治療藥物2）藥效學藥物

影響體內一般動態(tài)過程的藥物，直接或間接與心臟和血液循環(huán)系統(tǒng)有關3）化學療法藥物

選擇性防止感染作用藥物，抗癌藥物也屬于化學療法藥物4）作用于代謝疾病和內分泌功能的藥物

抗炎藥、關節(jié)炎治療藥、糖尿病治療藥、高血脂治療藥等第36頁,共50頁，2024年2月25日，星期天371、未在國內外上市銷售的藥品：

（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；

（2）天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；

（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；

（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；

（5）新的復方制劑。2、改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑。3、已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品：

（1）已在國外上市銷售的原料藥及其制劑；

（2）已在國外上市銷售的復方制劑；

（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5、改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6、已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。7.化學藥品注冊分類第37頁,共50頁，2024年2月25日，星期天總局關于發(fā)布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告（2016年第51號）

1類：境內外均未上市的創(chuàng)新藥。指含有新的結構明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品。

2類：境內外均未上市的改良型新藥。指在已知活性成份的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應癥等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。

3類：境內申請人仿制境外上市但境內未上市原研藥品的藥品。該類藥品應與原研藥品的質量和療效一致。

原研藥品指境內外首個獲準上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品。

4類：境內申請人仿制已在境內上市原研藥品的藥品。該類藥品應與原研藥品的質量和療效一致。

5類：境外上市的藥品申請在境內上市。第38頁,共50頁，2024年2月25日，星期天39第39頁,共50頁，2024年2月25日，星期天NDA：NewDrugApplication，新藥上市許可申請；ANDA：AbbreviatedNewDrugApplication，簡化新藥申請；IND：InvestigationalNewDrugApplication，新藥臨床試驗申請，主要包括創(chuàng)新藥臨床申請、國際多中心臨床申請以及特殊審批臨床申請；補充申請：變更藥品規(guī)格，糖鹽水變更包材、規(guī)格、生產工藝，制劑處方工藝變更，質量標準變更，原料藥變更產地、工藝等；驗證性臨床：是對已經獲得的初步的治療作用進行確證的試驗。一般包括注冊分類3的藥物及創(chuàng)新藥物的III期臨床實驗；進口再注冊40第40頁,共50頁，2024年2月25日，星期天八藥物的命名

是藥品標準化重要組成部分。

化學名稱，通用名，非專利名稱，商品名稱。1、化學名國際上通用的名稱：根據(jù)化學結構式進行的命名（最準確的命名）原則以美國化學文摘為依據(jù)，母核+取代基。①英文基團排列次序按字母順序排列；②中文化學名取代基排列基本上是小的在前、大基團在后。第41頁,共50頁，2024年2月25日，星期天2-(2-Chlorophenyl)-2-methylamine-cyclohexanonehydrochoride2-(2-氯苯基）-2-甲氨基-環(huán)己酮鹽酸鹽鹽酸氯胺酮第42頁,共50頁，2024年2月25日，星期天

2、通用名

（國際非專有名）

國際非專有名（即INN命名）:是新藥開發(fā)者在新藥研究時向世界衛(wèi)生組織（WHO）申請，由世界衛(wèi)生組織批準的藥物的正式名稱并推薦使用。該名稱不能取得任何知識產權的保護，任何該產品的生產者都可使用，也是文獻、教材及資料中以及在藥品說明書中標明的有效成分的名稱。在復方制劑中只能用它作為復方組分的名稱。目前，INN名稱已被世界各國采用。第43頁,共50頁，2024年2月25日，星期天以撲熱息痛為例：

對乙酰氨基酚Acetaminophen

N-(4-hydroxyphenyl）acetamide

p-actamidophenol

Paracetamol第44頁,共50頁，2024年2月25日，星期天在選定INN時，應遵循以下原則：

1.發(fā)音和拼寫