血藥濃度和臨床藥效關(guān)系

關(guān)于血藥濃度和臨床藥效關(guān)系一、藥效與血藥濃度

1．

相關(guān)性1.1線(xiàn)性相關(guān)一般藥效E對(duì)lgc的關(guān)系呈‘S’型，在E20％－80％之間與lgc呈線(xiàn)性相關(guān)。

E=mlgc+e

Elgc20%80%第2頁(yè),共23頁(yè)，2024年2月25日，星期天量反應(yīng)型量效曲線(xiàn)量反應(yīng)型量效曲線(xiàn)的重要參數(shù)(一)BC50,ED50,PD2:BC50:半結(jié)合濃度,藥物與受體結(jié)合50%的濃度

PD2:親和指數(shù)

ED50:半效濃度第3頁(yè),共23頁(yè)，2024年2月25日，星期天(二)最大效應(yīng)Em和內(nèi)在活性aEm--efficacy,該藥足量時(shí)所能產(chǎn)生的最大效應(yīng).Em與完全激動(dòng)劑的最大效應(yīng)Emax之比,稱(chēng)內(nèi)在活性a.Em=Emax,a=1,高效激動(dòng)劑;a=0.2—0.8,部分激動(dòng)劑;a=0,競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑第4頁(yè),共23頁(yè)，2024年2月25日，星期天為求出上述參數(shù),將量效曲線(xiàn)轉(zhuǎn)化為直線(xiàn),最常用的轉(zhuǎn)化的方法:Scatchard法及Hill法.Hill轉(zhuǎn)化法:藥物濃度取對(duì)數(shù),-----lgc

藥物效應(yīng):---lg(E/Em-E)此時(shí)量效曲線(xiàn)成為一直線(xiàn),直線(xiàn)化后量效關(guān)系的斜度可以反映S型量效曲線(xiàn)的傾斜第5頁(yè),共23頁(yè)，2024年2月25日，星期天用Hill公式，可描述上述血藥濃度和藥效反應(yīng)的全過(guò)程。

E=

Emax:最大效應(yīng)C50:50%效應(yīng)時(shí)的藥濃C：某一血濃的測(cè)定值S：量效關(guān)系的斜率當(dāng)S=1,c>>c50.設(shè)E=1,即E=Emax,達(dá)最大藥效。當(dāng)S=1,c50>>c.則E0.隨c,E由01，藥效與血藥濃度呈線(xiàn)性相關(guān)。Emax.csCs50+cs第6頁(yè),共23頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.2非線(xiàn)性相關(guān)－鐘罩形血藥濃度上升，藥效上升，達(dá)到最大值后，血濃再上升，藥效回落，甚至降為零。1.3藥效與受體（1）受體敏感性的調(diào)節(jié)：向上調(diào)節(jié)（增敏或超敏）向下調(diào)節(jié)（耐受性）第7頁(yè),共23頁(yè)，2024年2月25日，星期天（2）受體密度與敏感性：

f=DR/Rt=D/(D+KD)D=fKD/(1-f)設(shè)f＝0.5,D=KD正常動(dòng)物中受體占領(lǐng)率為90％，f=0.9/1=0.9.D=0.9KD/(1-0.9)=9KD

在增敏動(dòng)物中，Rt增加40％，所產(chǎn)生的生物反應(yīng)相同。DR=0.9,f=0.9/1.4=0.64.D=0.64KD/(1-0.64)=1.8KDRt增加40％，藥效增加400％；產(chǎn)生相同藥效藥量?jī)H需正常藥量的1/5.第8頁(yè),共23頁(yè)，2024年2月25日，星期天

血藥濃度與毒性

藥物濃度過(guò)大—毒性反應(yīng),峰濃度過(guò)大,一時(shí)性器官損害;谷濃度過(guò)高—靶器官長(zhǎng)時(shí)間接觸而引起中毒及組織損害.第9頁(yè),共23頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、血藥濃度－藥效反應(yīng)的三種動(dòng)力學(xué)類(lèi)型

1．

血藥濃度的量效關(guān)系－Hill方程的3種動(dòng)力學(xué)

Emax.csCs50+cs

c以c50的n倍表示，設(shè)c=nc50,Emax=1.E=ns/(ns+1)

藥效的變化取決于n及s的變化。當(dāng)n很大時(shí)，E=1,E=Emax.

當(dāng)n很小時(shí)，E0.E=第10頁(yè),共23頁(yè)，2024年2月25日，星期天血藥濃度上升相，產(chǎn)生藥效的三種動(dòng)力學(xué)模式：⑴當(dāng)S<2,尤其在1左右，產(chǎn)生的藥效是漸進(jìn)模式（量反應(yīng)）⑵當(dāng)S>6,以S=6為例，為藥效突進(jìn)模式（類(lèi)似質(zhì)反應(yīng)）----控釋制劑---⑶當(dāng)S在3－5之間，為藥效過(guò)渡式模式。對(duì)于不同特點(diǎn)的藥物,應(yīng)采用不同的制劑形式—達(dá)到最佳藥效,減少不良反應(yīng)的發(fā)生.

第11頁(yè),共23頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、血藥濃度消除與藥效消退的動(dòng)力學(xué)藥物及藥效在體內(nèi)消除的三種狀態(tài)：1．

藥物消除小于藥效消失－順時(shí)針?lè)蛛x其原因：（1）

受體對(duì)藥物的親和力小，解離系數(shù)大。（2）

受體附近的藥物被迅速代謝而失活。（3）

藥物轉(zhuǎn)化為拮抗劑。（4）

受體向下調(diào)節(jié)，出現(xiàn)快速耐受性。（5）

S>>2第12頁(yè),共23頁(yè)，2024年2月25日，星期天2．

藥物消除大于藥效消失－逆時(shí)針?lè)蛛x機(jī)制：（1）平衡因素的滯后（2）受體對(duì)藥物的親和力大，解離系數(shù)小。（3）藥物與受體的不可逆結(jié)合。（4）受體向上調(diào)節(jié)，產(chǎn)生增敏現(xiàn)象。（5）體內(nèi)產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物。（6）藥物的后作用。（7）S<<2.第13頁(yè),共23頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.藥物消除等于藥效消失原因：（1）藥物與受體無(wú)特異的親和力。（2）無(wú)活性代謝物，無(wú)結(jié)抗性代謝物。（3）藥物未激活其它體內(nèi)系統(tǒng)。（4）受體數(shù)量無(wú)變化。（5）S=2

（6）無(wú)藥物后作

第14頁(yè),共23頁(yè)，2024年2月25日，星期天血藥濃度下降時(shí)3種藥效動(dòng)力學(xué)模式：⑴S=2,藥效與血藥濃度平行下降。⑵S<2,血藥濃度下降與藥效減弱呈逆時(shí)針?lè)蛛x。⑵S>2,血藥濃度與藥效呈順時(shí)針?lè)蛛x。

第15頁(yè),共23頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、藥物的后作用(post-effect)

血中藥物消除后,藥效仍保持一定時(shí)間,稱(chēng)后作用.---抗菌藥物的后作用的研究第16頁(yè),共23頁(yè)，2024年2月25日，星期天量反應(yīng)型量效關(guān)系的臨床意義1.藥物的效價(jià)與效價(jià)比:效價(jià):藥物達(dá)到一定效應(yīng)所需的劑量(potency)效價(jià)比(抗生素,肝素)=(標(biāo)準(zhǔn)品的某一劑量)/(某藥等效的劑量)第17頁(yè),共23頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.效能(efficacy)—藥物在足量時(shí)產(chǎn)生的最大效應(yīng).3.藥物的漸變與驟變---Hill轉(zhuǎn)化后,計(jì)算劑量跨度rr=EC80/EC50r與Hill系數(shù)有關(guān):r值大,H小,藥效漸變;r值小,H大,藥效驟變,劑量較難掌握第18頁(yè),共23頁(yè)，2024年2月25日，星期天質(zhì)反應(yīng)量效曲線(xiàn)

1.S型曲線(xiàn)2.主要參數(shù):LD50,LD95,LD10,b(回歸系數(shù)),3.曲線(xiàn)的中心點(diǎn):x=lgLD50,y=50%

4.用概率單位可是曲線(xiàn)直線(xiàn)化,統(tǒng)計(jì)用x2或等級(jí)序盾法檢驗(yàn).第19頁(yè),共23頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、藥動(dòng)學(xué)－藥效學(xué)關(guān)系的幾種數(shù)學(xué)描述

1．

從血藥濃度推測(cè)藥效

E=

2．

藥物激活2個(gè)受體

Et=E1+E2

Et=+

Emax.csCs50+csE1max.cs1Cs50,1+cs1E2max.cs2Cs50,2+cs2第20頁(yè),共23頁(yè)，2024年2月25日，星期天3．

KC與KE的關(guān)系

KC：體內(nèi)藥物總消除速率常數(shù)

KE：藥效總消除速率常數(shù)。多室模型中，KC為K1o

藥效室消除藥物的總速率常數(shù),KEOK^EO為藥效消除速率常數(shù)的測(cè)定值。以藥效室中藥物濃度cE對(duì)藥效E作圖，觀(guān)察cE升高及下降時(shí)與E形成的兩條量效曲線(xiàn)。若兩條曲線(xiàn)為逆時(shí)針?lè)蛛x，則表示K^EO>KEO

兩條曲線(xiàn)為順時(shí)針?lè)蛛x，則表示K^EO<KEO第21頁(yè),共23頁(yè)，2024年