社區(qū)慢性乙型肝炎防治指南解讀

關(guān)于社區(qū)慢性乙型肝炎防治指南解讀討論的內(nèi)容乙肝的概述乙肝的臨床診斷乙肝的治療乙肝母嬰傳播的預(yù)防第2頁,共46頁，2024年2月25日，星期天病原學(xué)

乙型肝炎病毒（HBV）屬嗜肝DNA病毒，入侵肝細胞，在肝細胞內(nèi)形成共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），cccDNA半衰期較長，很難從體內(nèi)徹底清除。

HBV己發(fā)現(xiàn)有8個基因型，在我國以C型和B型為主。C型患者病變較活動，HBeAg血清轉(zhuǎn)換延遲，發(fā)生肝硬化和肝癌的機會較多。第3頁,共46頁，2024年2月25日，星期天乙型肝炎流行病學(xué)

HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度有很大差異

慢性HBV攜帶者:9300萬(中國)

慢性乙肝患者:2000萬(中國)10~20%發(fā)展肝硬化

1~5%發(fā)展肝癌全球每年死于HBV感染相關(guān)疾病約100萬人中國：約30萬人/每年。第4頁,共46頁，2024年2月25日，星期天傳播途徑HBV是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血、母嬰及性接觸傳播。血液傳播：輸血、血液制品、侵入性診療操作、不安全注射、其他如修腳、文身、扎耳孔、牙刷、剃須刀及醫(yī)務(wù)人員工作中意外暴露；母嬰傳播：圍產(chǎn)期感染、宮內(nèi)感染、哺乳傳播。隨著乙肝疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白的應(yīng)用，母嬰傳播己大為減少。性接觸傳播：無防護的性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性增高。第5頁,共46頁，2024年2月25日，星期天自然史

HBV感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素，在圍產(chǎn)期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25~30%將發(fā)展成慢性感染；而5歲以后感染者僅有5~10%發(fā)展為慢性感染。嬰幼兒期HBV感染的自然史可劃分為4個期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低復(fù)制期和再活動期。第6頁,共46頁，2024年2月25日，星期天HBV感染四期的特點免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg陽性，HBVDNA＞1×106IU/ml，血清ALT水平正常，肝組織學(xué)無明顯損害。免疫清除期：HBVDNA＞2000IU/ml，ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織中度或嚴重炎癥壞死，肝纖維化進展快。非活動或低復(fù)制期：HBeAg陰性、抗—HBe陽性、HBVDNA低于最低檢測限、ALT正常，肝組織學(xué)無炎癥或僅有輕度炎癥。再活動期：HBeAg陰性、抗—HBe陽性、HBVDNA復(fù)制、ALT持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎。第7頁,共46頁，2024年2月25日，星期天慢性HBV感染與肝硬化發(fā)生的關(guān)系感染狀態(tài)：免疫耐受期、非活動或低復(fù)制期發(fā)生肝硬化少，免疫清除期、再活動期肝硬化發(fā)生率高。病毒載量：肝硬化的累積發(fā)生率與持續(xù)高病毒載量呈正相關(guān)。ALT、HBeAg：HBeAg陽性，ALT升高肝硬化發(fā)生率高。嗜酒、合并HCV、HDV、HIV感染都增加肝硬化的發(fā)生。第8頁,共46頁，2024年2月25日，星期天慢性HBV感染與HCC發(fā)生的關(guān)系非肝硬化患者較少發(fā)生HCC，肝硬化患者中HCC的年發(fā)生率為3~6%；HBV病毒載量與HCC呈正相關(guān)；年齡大、男性、HBeAg陽性、ALT水平高都是肝癌高發(fā)的危險因素。第9頁,共46頁，2024年2月25日，星期天乙肝疫苗預(yù)防

接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。乙肝疫苗接種對象是新生兒、嬰幼兒、15歲以下未免疫人群和高危人群。乙肝疫苗全程應(yīng)接種三針，按照0、1、6個月程序。接種的部位新生兒為臀前部外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。第10頁,共46頁，2024年2月25日，星期天新生兒乙型肝炎疫苗預(yù)防

新生兒要求在出生后24小時內(nèi)接種，越早越好。對HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后12小時注射100單位HBIG，同時在不同的部位接種乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙肝疫苗?？娠@著提高阻斷母嬰傳播的效果。新生兒在出生12小時內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接收HBsAg陽性母親的哺乳。第11頁,共46頁，2024年2月25日，星期天成人乙肝疫苗接種

成年接種乙肝疫苗20ug；免疫功能低下或無應(yīng)答者應(yīng)增加疫苗的劑量(60ug)和針次。對完成3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種3針，如仍無應(yīng)答可接種一針60ug重組酵母乙型肝炎疫苗。

接種乙肝疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進行抗-HBs監(jiān)測或加強免疫。第12頁,共46頁，2024年2月25日，星期天臨床診斷

既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。慢性HBV感染分為：慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化攜帶者隱匿性慢性乙型肝炎第13頁,共46頁，2024年2月25日，星期天慢性乙型肝炎1.HBeAg陽性慢性乙型肝炎:血清HBsAg、HBeAg陽性，抗-HBe陰性，HBVDNA陽性，ALT升高，肝組織學(xué)有炎癥改變。2.HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg陽性﹑HBeAg陰性，抗-HBe陽性或陰性，HBVDNA陽性，ALT升高，肝組織學(xué)有炎癥改變。

根據(jù)病情可進一步分為輕度、中度和重度。第14頁,共46頁，2024年2月25日，星期天乙型肝炎肝硬化代償期肝硬化：有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥（如脾功能亢進及食管胃底靜脈曲張）證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥。失代償期肝硬化：患者有食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發(fā)癥。上述兩種肝硬化可再分為活動期或靜止期。第15頁,共46頁，2024年2月25日，星期天HBV攜帶者慢性HBV攜帶者：HBsAg、HBeAg和HBVDNA陽性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均顯示ALT和AST在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無明顯異常。慢性HBV攜帶者暫不需抗病毒治療，但應(yīng)3―6個月進行肝功、病毒學(xué)、AFP和影像學(xué)檢查非活動性HBsAg攜帶者：HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBVDNA低于最低檢測線，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示Knode肝炎活動指數(shù)（HAI）＜4或病變輕微。

非活動性HBsAg攜帶者一般不需抗病毒治療，但應(yīng)每6個月進行1次肝功、病毒學(xué)、AFP及肝臟超聲顯像檢查。第16頁,共46頁，2024年2月25日，星期天隱匿性慢性乙型肝炎

血清HBsAg陰性，但血清和或肝組織中HBVDNA陽性，并有臨床癥狀和體征。除HBVDNA陽性外，患者可有血清抗-HBe和（或）抗-HBc陽性,但約20%隱匿性慢性乙肝患者的血清標志物均為陰性，診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。第17頁,共46頁，2024年2月25日，星期天生物化學(xué)檢查血清ALT和AST反映肝細胞損傷；血清膽紅素與肝細胞壞死程度有關(guān)；血清白蛋白、凝血酶原時間反映肝臟合成功能；甲胎蛋白明顯升高主要見于肝細胞肝癌，但也可提示大量肝細胞壞死后的肝細胞再生，所以注意AFP升高的幅度、動態(tài)變化及其與ALT、AST水平關(guān)系。第18頁,共46頁，2024年2月25日，星期天HBV血清學(xué)標志物

HBV血清學(xué)標志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。

HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗；

HBeAg陽性表示HBV活動性復(fù)制，抗-HBe陽性表示HBV無明顯活動性復(fù)制，傳染性弱；抗-HBc-IgM陽性提示HBV復(fù)制，多見于乙型肝炎急性期，但亦可見于慢性乙型肝炎急性發(fā)作；

抗-HBcIgG陽性提示感染過HBV，無論病毒是否清除，此抗體多為陽性。第19頁,共46頁，2024年2月25日，星期天慢性乙型肝炎治療總體目標最大限度地長期抑制HBV的敏殖；減輕肝細胞炎癥性壞死和肝纖維化；延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、肝癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生改善生活質(zhì)量和延長存活時間。第20頁,共46頁，2024年2月25日，星期天慢乙肝的主要治療措施

抗病毒治療抗炎、抗氧化保肝治療抗纖維化治療免疫調(diào)節(jié)治療抗病毒治療是關(guān)健，只要有適應(yīng)癥，

且條件允許，就應(yīng)進行規(guī)范的抗病毒治療。第21頁,共46頁，2024年2月25日，星期天CHB治療策略的演變（1）對癥治療策略：抗炎保肝（九十年代以前）

有效原因：炎癥發(fā)作通常為數(shù)周～數(shù)月的自然過程單藥治療策略：LAM與IFN-α類（九十年代～2005年）

依據(jù)：拉米夫定耐藥后改用其他藥治療有效；單藥優(yōu)化策略（2005年～現(xiàn)在）

NUCs單藥耐藥后序貫：指南已經(jīng)否定

NUCs單藥耐藥后加藥：指南推薦。第22頁,共46頁，2024年2月25日，星期天CHB治療策略的演變（2）初始聯(lián)合策略（2009年～現(xiàn)在）

-NUCs+IFN-α類：仍處于探索階段

-核苷類+核苷酸類：大多主張限定特殊人群（如可疑耐藥史）廣義優(yōu)化（“大優(yōu)化”）策略（2011年～現(xiàn)在）

-將單藥優(yōu)化與初始聯(lián)合均納入廣義優(yōu)化策略范疇第23頁,共46頁，2024年2月25日，星期天乙肝抗病毒治療適應(yīng)癥1.HBeAg+CHBHBVDNA≥105拷貝/ml(204IU/ml),HBeAg-CHBHBVDNA≥104拷貝/ml(203IU/ml)；2.ALT≥2×UIN,如用干攏素治療，ALT應(yīng)≤10×UIN，血清總膽紅素＜2×ULN；3.ALT＜2×ULN，但肝組織學(xué)顯示炎癥活動度KnodeHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

第24頁,共46頁，2024年2月25日，星期天慢乙肝抗病毒治療適應(yīng)癥4.對持續(xù)HBVDNA陽性，達不到上述治療標準，但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮抗病毒治療：（1）對ALT大于ULN且年齡＞40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療。（2）對ALT持續(xù)正常但年齡較大者（＞40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進行肝活動檢查：肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療。（3）動態(tài)觀察病情發(fā)現(xiàn)脾臟增大者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時給予抗病毒治療。第25頁,共46頁，2024年2月25日，星期天乙肝肝硬化抗病毒治療適應(yīng)癥代償期乙型肝炎肝硬化（1）HBeAg陽性，HBVDNA≥104拷貝/ml；（2）HBeAg陰性，HBVDNA≥103拷貝/ml；（3）ALT正?；蛏摺ＪТ鷥斠倚透窝赘斡不?）不論ALT或AST是否升高；（2）只要能檢出HBVDNA；建議在知情同意的基礎(chǔ)上及時應(yīng)用核甘（酸）類似物抗病毒治療。第26頁,共46頁，2024年2月25日，星期天抗HBV的主要藥物普通干攏素

IFNα2aIFNα2bIFNα1bPEG-IFN

PEG-IFNα2a

PEG-IFNα2b

應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合應(yīng)用，因為可導(dǎo)致外周神經(jīng)肌肉病癥。

核甘（酸）類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替米夫定替諾福韋酯第27頁,共46頁，2024年2月25日，星期天藥物劑量與療程干擾素普通干擾素3~5MU：每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個月；如有應(yīng)答，療程可延長至1年或更長。

PEG-IFNα2a：180μg，每周1次,皮下注射,

療程一年核甘酸類藥物拉米夫定100mg、阿德福韋酯10mg、替米夫定600mg、恩替卡韋0.5mg。療程：HBeAg(+)CHB患者至少2年;HBeAg(-)CBB患者至少2.5年，甚至更長，失代償期肝硬化可能終生服藥。第28頁,共46頁，2024年2月25日，星期天抗HBV治療監(jiān)測生物化學(xué)指標：ALT、AST、膽紅素、白蛋白、腎功、CK；病毒學(xué)標志物：：HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能、AFP、免疫球蛋白及自抗體；肝臟、脾臟、門靜脈；第29頁,共46頁，2024年2月25日，星期天干擾素的不良反應(yīng)流感樣癥候群：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛；一過性外周血細胞減少：白細胞（中性粒細胞）和血小板減少；精神異常：抑郁、妄想、重度焦慮等精神疾病癥狀自身免疫性疾病：甲狀腺疾病、糖尿病、銀屑病、白斑及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；其他少見的不良反應(yīng)：腎臟損害、心律失常、心肌病、缺血性心臟病第30頁,共46頁，2024年2月25日，星期天干擾素治療的禁忌證

妊娠、精神病史、嚴重的抑郁癥，癲癇、未戒斷的酗酒或吸毒者、自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、心臟病、甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、白細胞及血小板減少。第31頁,共46頁，2024年2月25日，星期天核甘(酸)類藥物治療副作用

核甘(酸)類藥物總體安全性和耐受性良好,但少數(shù)病人可見嚴重不良反應(yīng)：腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解和乳酸中毒等，所以在療中要監(jiān)測血清肌酐、CK、和乳酸脫氫酶第32頁,共46頁，2024年2月25日，星期天核甘(酸)類似物治療乙肝停藥標準HBeAg+CHB:

在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年(經(jīng)過至少兩次復(fù)查,每次間隔6個月)仍保持不變；總療程至少己達2年者,可考慮停藥,但延長療程可減少復(fù)發(fā)。HBeAg-CHB：在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT正常后，至少再鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個月）仍保持不變；且總療程至少達到2年半者，可考慮停藥；由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長療程。第33頁,共46頁，2024年2月25日，星期天母嬰傳播途徑宮內(nèi)感染產(chǎn)時感染產(chǎn)后感染第34頁,共46頁，2024年2月25日，星期天HBV傳播:何時發(fā)生?宮內(nèi)感染少見(<10%);與高HBVDNA水平相關(guān)[1]

在羊膜腔穿刺術(shù)時罕見;有2例的系列感染報道[2,3]

出生時!HBeAg陽性母親:85%HBeAg陰性母親:31%[4]1.WangZ,etal.JMedVirol.2003;71:360-366.2.AlexanderJM,etal.InfectDisObstetGynecol.1999;7:283-286.3.TowersCV,etal.AmJObstetGynecol.2001;184:1514-1518.4.BeasleyRP,etal.AmJEpidemiol.1977;105:94-98.第35頁,共46頁，2024年2月25日，星期天HBVDNA水平與母嬰傳播如果將血清HBVDNA水平降低到≤1.0×16IU/ml母嬰傳播率將下降大約30%.ChineseJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.第36頁,共46頁，2024年2月25日，星期天HBeAg陽性患者妊娠時母嬰傳播率高IL0EJEUH，楊懐壹，陳建仁.慢性乙型肝炎病毒感染的疾病進展：病毒持續(xù)復(fù)制的作用[J].肝臟，2006,11（6）:410-412.15%~20%80%~85%研究顯示，妊娠期在無任何干預(yù)措施的情況下，HBeAg陽性的孕婦其HBV母嬰傳播率為80.0%～85.0%第37頁,共46頁，2024年2月25日，星期天妊娠HBV攜帶者如何處理?不干預(yù)

-迄今母嬰傳播所致HBV感染居高不下的原因妊娠后期用HBIg-循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足（有效性和安全性）

-無任何指南/共識支持使用妊娠B級NAs-計有：LdT、TDF、LAM

-妊娠后期肝功能正?！钄嗄笅雮鞑ィ‵DA未納入

-妊娠早、中期炎癥活化—抗炎及阻斷母嬰傳播第38頁,共46頁，2024年2月25日，星期天計劃懷孕的慢性HBV感染患者管理流程低HBVDNA沒有顯著的纖維化基線評估:HBsAg,HBeAg,anti-HBe,HBVDNA水平,評估肝病的嚴重性,評價HIV和HCV合并感染計劃懷孕的CHB患者肝硬化高HBVDNA或顯著纖維化（非肝硬化）計劃懷孕：妊娠期不用抗病毒治療妊娠期內(nèi)進行監(jiān)測如果持久應(yīng)答孕前治療計劃懷孕：妊娠期繼續(xù)抗病毒治療妊娠期內(nèi)進行監(jiān)控如果持久應(yīng)答孕前治療妊娠期的后三個月:HBVDNA>7logcopies/mL妊娠期后三個月使用安全性為B級的藥物SwatiSinha.HepatologyResearch2010;40:31–48.第39頁,共46頁，2024年2月25日，星期天妊娠后期HBV攜帶者用LAM還是LdT?LAM-有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

-安全性記錄良好，不用擔心CK增高（相當于

LdT的1/3）LdT-是明確的妊娠B級藥物

-更強效快速，耐藥率更低

-CK問題不大：療程短，孕婦活動少，用藥簡單第40頁,共46頁，2024年2月25日，星期天尚未懷孕者：優(yōu)先考慮選用基于干擾素的治療(IA)，在干擾素治療期間不宜懷孕懷孕需要治療:可以用L