達(dá)雷妥尤單抗注射液-臨床用藥解讀

達(dá)雷妥尤單抗注射液6

公平性優(yōu)勢(shì)?

彌補(bǔ)目錄短板?提升公共健康獲益?符合“?；尽痹瓌t?

臨床管理難度低2

安全性優(yōu)勢(shì)?總體人群安全性優(yōu)勢(shì)?高危人群安全性優(yōu)勢(shì)1

藥品基本信息?

基本信息?高危人群未滿足需求4

經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢(shì)?

協(xié)議到期續(xù)約降價(jià)?新增適應(yīng)癥醫(yī)?；鹪隽坑邢?

創(chuàng)新性優(yōu)勢(shì)?雙重作用機(jī)制及中國(guó)專利期?顯著提升高危人群生存結(jié)局3

有效性優(yōu)勢(shì)?顯著提升高危人群關(guān)鍵生存指標(biāo)?快速起效，深度緩解，指南推薦申報(bào)幻燈目錄建議參照品為伊沙佐米①2021年首次醫(yī)保談判參照藥品為伊沙佐米②達(dá)雷妥尤單抗和伊沙佐米，在衰弱和體能狀況一般患者，受到同等優(yōu)選推薦（CACA指南）

【1】③伊沙佐米已在醫(yī)保目錄，目錄內(nèi)一線治療無同類型其他創(chuàng)新藥品伊沙佐米方案（伊沙佐米+來那度胺+地塞米松）HR0.87（0.64-1.19）達(dá)雷妥尤單抗方案總體人群≥75歲人群腎功能不全

人群細(xì)胞遺傳學(xué)

高危人群（達(dá)雷妥尤單抗+來那度胺+地塞米松）62HR0.55，p<0.000154HR0.59（0.44-0.79）57HR0.55（0.41-0.75）45HR0.57(0.34-0.96)推薦劑量為16mg/kg,靜脈輸注，聯(lián)合硼替佐米和地塞米松：第1-9周，每周一次給藥，第10-24周，每3周給藥一次，自第25周起，每4周給藥一次（全年共注射21次）;聯(lián)合硼替佐米、美法侖和潑尼松：第1-6周，每周一次給藥，第7-54周，每3周給藥一次，

自第55周起，每4周給藥一次（全年共注射22次）;單藥或聯(lián)合來那度胺和地塞米松：第1-8周，每周一次給藥，第9-24周，每2周一次給藥，自第25周起，每4周一次給藥（全年共注射23次）（詳見說明書）（1）

與來那度胺和地塞米松聯(lián)合用藥或與硼替佐米、美法侖和潑尼松聯(lián)合用藥治療不適合自體干細(xì)胞移植的新診斷的多發(fā)性骨髓瘤成年患者。

(新增）（2）

與來那度胺和地塞米松聯(lián)合用藥或與硼替佐米和地塞米松聯(lián)合用藥治療既往至少接受過一線治療的多發(fā)性骨髓瘤成年患者。(目錄內(nèi))（3）

單藥治療復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者

，患者既往接受過包括蛋白酶體抑制

劑和免疫調(diào)節(jié)劑的治療且最后一次治療時(shí)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。(目錄內(nèi))達(dá)雷妥尤單抗注射液申請(qǐng)醫(yī)保新增適應(yīng)癥基本信息與伊沙佐米對(duì)比(兩者各自一線RCT中位PFS月)【2】參照藥品1.

中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤及漿細(xì)胞疾病指南

-

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)2.62ndASH#551:

The

Phase

3

TOURMALINE-MM2

Trial:

Oral

Ixazomib,

Lenalidomide,

and

Dexamethasone

(IRd)

Vs

Placebo-Rdfor

TransplantIneligible

Patients

with

Newly

Diagnosed

Multiple

Myeloma

(NDMM)40HR0.63（0.45-0.87）24HR0.69（0.51-0.94）35HR0.83，p=0.07328目前大陸地區(qū)同通用

名藥品的上市情況基本信息全球首次上市時(shí)間

及國(guó)家/地區(qū)100mg/5ml/瓶，400mg/20ml/瓶中國(guó)大陸首次上市時(shí)間枸櫞酸伊沙佐米膠囊達(dá)雷妥尤單抗注射液2015年11月，美國(guó)專利到期時(shí)間是否為獨(dú)家2019年7月2026年3月參照藥品注冊(cè)規(guī)格用法用量通用名適應(yīng)癥是無目錄內(nèi)缺乏一線治療創(chuàng)新藥來改善75歲以上、虛弱、腎功能不全、細(xì)胞遺傳學(xué)高危等患者療效及耐受性高危人群臨床未滿足需求高老年/虛弱患者腎功能不全患者細(xì)胞遺傳學(xué)高?；颊叱Ｓ靡痪€方案停藥率高，

耐受性差，治療結(jié)局不理想低危患者mOS非腎功能衰竭中位PFS

40.4月血清肌酐＜2mg/dl腎功能衰竭中位PFS

19.5月血清肌酐≥2mg/dl中位年齡76歲老年患者，虛弱患者中位OS遠(yuǎn)低于非虛弱患者荷蘭真實(shí)世界研究

(1998-2009年)【3】中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤年發(fā)病患者人數(shù)約1.6萬人，患病總?cè)藬?shù)約8萬人

，新發(fā)一線患者占現(xiàn)存患者約20%，遠(yuǎn)低于一線復(fù)發(fā)后的患者數(shù)量(中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤標(biāo)化發(fā)病率為1.15/10萬，標(biāo)化患病率為5.68/10萬)【1】中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤新發(fā)患者占總體患者約20%，高危人群臨床未滿足需求高Prevalenceand

IncidenceofMultipleMyelomainUrbanAreainChina:A

NationalPopulation-BasedAnalysisWang,S.,Xu,

L.,

Feng,J.,

Liu,Y.,Liu,L.,Wang,

J.,Liu,J.,Huang,X.,

Gao,P.,Lu,J.,&

Zhan,S.

(2020).

Frontiersinoncology,9,

1513./10.3389/fonc.2019.01513

SEER數(shù)據(jù)庫(kù)Myeloma-Cancer

StatFacts.MianHS,etal.JCOClinCancerInform.

2018;2:CCI.18.00043.伊沙佐米,來那度胺,泊馬度胺,美法侖需減量使用納入756新發(fā)患者回顧性分析【4】以及藥品說明書高?；颊呖傮w生存降低40%-100%IFM評(píng)分定義的三類危險(xiǎn)分層患者的總生存腎損是骨髓瘤死亡主要原因之一

常用藥物需降低劑量高?；颊呒膊∵M(jìn)展快、生存期短基本信息非虛弱患者中位OS

43.7月4.Eleutherakis-PapaiakovouV,etal.LeukLymphoma.

2007;48(2):337-341虛弱患者中位OS

26.8月高危患者mOS中?；颊適OS1.2.

3.機(jī)制藥物【5】輕度受損CrCl＞60

ml/min中度受損CrCl30-59

ml/min重度受損CrCl

15-29

ml/min腎衰竭CrCl＜15

ml/min透析患者CD38達(dá)雷妥尤單抗無需調(diào)整無需調(diào)整無需調(diào)整無需調(diào)整無需調(diào)整1.達(dá)雷妥尤單抗注射液（JXSS2100015-

16）

-

申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告2.Daratumumab

Plus

Lenalidomide

and

Dexamethasone

(D-Rd)

Versus

Lenalidomide

and

Dexamethasone

(Rd)

Alone

in

Transplant-ineligible

Patients

With

Newly

Diagnosed

Multiple

Myeloma

(NDMM):

Updated

Analysis

ofthe

Phase

3

MAIA

Study

3.Progression-free

Survival

Outcomes

by

Response

Status

for

Bortezomib,

Melphalan,

and

Prednisone

WithorWithout

Daratumumab

in

Newly

Diagnosed

Multiple

Myeloma:PooledSubgroup

Analysis

of

OCTANSandALCYONE4.

Shi

H,et

al.

Kidney

Dis(Basel).

2016

Mar;1(4):235-40.5.

藥品說明書

全球及亞洲臨床研究中位隨訪64.5個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)新的安全性事件（MAIA

臨床三期研究）

【2】中位隨訪78.8個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)新的安全性事件（ALCYONE臨床三期研究）【2】亞洲人群研究中位隨訪12.3月，安全性與全球研究ALCYONE一致（OCTANS亞洲人群研究）

【3】腎功能不全是多發(fā)性骨髓瘤最常見并發(fā)癥之一,也是除疾病進(jìn)展外縮短患者生命的最主要危險(xiǎn)因素之一，約四分之一患者伴腎損【4】達(dá)雷妥尤單抗安全性良好

，長(zhǎng)期可耐受，

腎功能不全患者無需減量特殊人群安全性達(dá)雷妥尤單抗安全性良好

，長(zhǎng)期可耐受

，三藥聯(lián)合方案未發(fā)現(xiàn)新的安全性事件

，不良反應(yīng)在抗腫

瘤藥物中常見，可防可控

技術(shù)審評(píng)報(bào)告【1】達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合給藥的不良反應(yīng)在腫瘤治療中較為常見，通過監(jiān)測(cè)、對(duì)癥治療等可管控。總體人群安全性達(dá)雷妥尤單抗針對(duì)不同程度腎功能不全患者均無需調(diào)整劑量安全性達(dá)雷妥尤單抗顯著提高高?；颊攉@益【1】中位PFS（月）中位OS（月）

達(dá)雷妥尤單抗組

對(duì)照組62544531

30

30達(dá)雷妥尤單抗組

（達(dá)雷妥尤單抗+來那度胺+地塞米松）

；對(duì)照組（來那度胺+地塞米松）746455月還未觀察到中位OS?關(guān)鍵亞組分析顯示，PFS中位隨訪64.5月

OS中位隨訪73.6月，

在≥75歲、腎功能不全、細(xì)胞遺傳學(xué)高?；颊邅喗M中，

達(dá)雷妥尤單抗組較對(duì)照組均顯著提高PFS和OS?美國(guó)真實(shí)世界研究顯示真實(shí)世界PFS的早期趨勢(shì)與MAIA研究相似【2】達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合方案可以帶來非常顯著的臨床獲益。在3項(xiàng)隨機(jī)III期研究PFS

HR分別為0.5、0.43和0.56，這表明在不適合移植新診斷多發(fā)性骨髓瘤成年患者中，

PFS顯著改善，

疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低超過40%，同時(shí)不影響當(dāng)前治療方案的耐受性。總體人群大于75歲腎功能不全細(xì)胞遺傳學(xué)高危降低進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR)45%P

<0.000141%45%43%MAIA

研究顯示【1】降低死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR)35%P

<0.000133%44%35%66.7%，顯著降低高危人群疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)高危人群與全人群一致獲益達(dá)雷妥尤單抗一線治療實(shí)現(xiàn)目前最長(zhǎng)生存獲益：中位PFS超62個(gè)月，五年生存率總體人群大于75歲腎功能不全細(xì)胞遺傳學(xué)高危1.Daratumumab

(DARA)Lenalidomide_Dexamethasone

(D-Rd)

inTransplant-ineligibleNewly

Diagnosed

Multiple

Myeloma

(NDMM)_

Key

Subgroups

of

MAIA,

presented

atthe

64thAmerican

Society

of

Hematology

(ASH)Annual

Meeting

&

Exposition;December

10-

13,2022.達(dá)雷妥尤單抗注射液（JXSS2100015-16)技術(shù)評(píng)審報(bào)告有效性隨訪

74月還未觀察到中位OS2.Ming-HuiTai,etal.2021ASH.

POSTER

905隨訪

744334565755深度緩解

達(dá)到≥VGPR非常好血液學(xué)緩解的時(shí)間(藥物起效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn))13.2倍19%9.413%3.84%1%0%達(dá)雷妥尤單抗組：達(dá)雷妥尤單抗，來那度胺，地塞米松；對(duì)照組：來那度胺，

地塞米松【2】美國(guó)NCCN指南(2023V3）首選方案

(最高級(jí)別)MAYO指南(2023)高?；颊?/p>

優(yōu)選推薦歐洲ESMO指南(2021)A級(jí)推薦

(最高級(jí)別)達(dá)雷妥尤單抗中位1個(gè)月起效

，

3.8個(gè)月達(dá)到非常好的血液學(xué)緩解(≥VGPR），

微小殘留病變(MRD-)陰性率為對(duì)照組6倍

，顯著提升高危患者長(zhǎng)期生存1.Hartmut

Goldschmidtet.2022

DGHO,Timeto

Response,

DurationofResponse,

and

Patient-reported

Outcomes

(PROs)WithDaratumumab

(DARA)

Plus

Lenalidomide

and

Dexamethasone

(D-Rd)

vs

Lenalidomide

and

Dexamethasone

(Rd)

Alone

inTransplant-ineligiblePatients(pts)WithNewly

Diagnosed

MultipleMyeloma

(NDMM):

Phase3

MAIAStudy2.KatjaWeiselet.2023

European

Myeloma

Network

(EMN)Annual

Meeting,

Daratumumab

Plus

Lenalidomideand

Dexamethasone

(D-Rd)Versus

Lenalidomideand

Dexamethasone

(Rd)

Alone

in

Transplant-ineligible

PatientsWith

Newly

Diagnosed

MultipleMyeloma

(NDMM):

UpdatedAnalysisofthe

Phase3

MAIAStudy國(guó)內(nèi)外臨床指南推薦總體腎功能不全細(xì)胞遺傳學(xué)高危腎損患者緩解時(shí)間與總體人群無異腎損和高?；颊呔徑馍疃蕊@著提升總體腎功能不全細(xì)胞遺傳學(xué)高?？焖倨鹦?/p>

【1】≥12個(gè)月MRD微小殘留病變陰性率

(MRD陰性與長(zhǎng)期生存密切相關(guān)【2】)中國(guó)多發(fā)性骨髓

瘤診治指南

2022

長(zhǎng)期MRD陰性為對(duì)照組5倍

中位1.05月起效，3.8月達(dá)≥VGPR緩解

有效性達(dá)雷妥尤單抗組：達(dá)雷妥尤單抗，來那度胺，地塞米松；對(duì)照組：來那度胺，

地塞米松優(yōu)選推薦首選推薦CACA指南4.6倍3.8中國(guó)19%12.514.14.7?腎功能不全是多發(fā)性骨髓瘤最常見并發(fā)癥之一,也是縮短患者生命的危險(xiǎn)因素【1】約20%~40%MM診斷時(shí)存在腎功能不全50%以上MM疾病進(jìn)展中1~13%MM伴嚴(yán)重腎功能衰竭需透析治療?達(dá)雷妥尤單抗無需調(diào)整劑量，顯著改善伴腎損患者的生存預(yù)后中

國(guó)優(yōu)先審評(píng)歐洲

加速審評(píng)美國(guó)突破性療法、快速通道、孤兒藥、優(yōu)先審評(píng)資格?長(zhǎng)期微小殘留病變(MRD-)陰性率為對(duì)照組5倍；中位PFS

超62個(gè)月

，五年生存率66.7%，實(shí)現(xiàn)目前最長(zhǎng)生存獲益；

顯著改善高危患者的生存預(yù)后；

臨床急需并填補(bǔ)空白。?

注冊(cè)分類：治療用生物制品3.1?專利有效期：

2026年3月?

特殊資格認(rèn)定：一線適應(yīng)癥9個(gè)月加速通過CDE審評(píng)國(guó)內(nèi)外特殊資格認(rèn)定研究ALCYONE【2】MAIA【3】給藥方案達(dá)雷妥尤單抗+硼替佐米+美法侖+潑尼松vs硼替佐米+美法侖+潑尼松達(dá)雷妥尤單抗+來那度胺+地

塞米松vs來那度胺+地塞米松患者數(shù)350vs

356364vs

365中位隨訪（月）74.773.6CrCl≤60ml/min亞

組患者中位OS

（月）82.7vs48.1隨訪74月還觀察到中位OS

vs54.8HR0.540.56全球首個(gè)國(guó)內(nèi)唯一的抗CD38單抗，開啟多發(fā)性骨髓瘤的免疫治療；全新一

代雙重作用機(jī)制，達(dá)到深度血液學(xué)緩解，顯著改善伴腎損患者的生存預(yù)后可達(dá)深度血液學(xué)緩解，顯著改善伴腎損患者的生存預(yù)后直接殺死骨髓瘤細(xì)胞并調(diào)節(jié)免疫1.Grzasko

N,etal.Clin

Lymphoma

Myeloma

Leuk.2015Apr;15(4):187-98.2.2022ASH

Poster4561:

UpdatedAnalysisofthe

Phase

3AlcyoneStudy3.Daratumumab

(DARA)Lenalidomide_Dexamethasone

(D-Rd)

inTransplant-ineligibleNewly

Diagnosed

Multiple

Myeloma

(NDMM)_

Key

Subgroups

of

MAIA,

presented

atthe

64thAmerican

Society

of

Hematology

(ASH)Annual

Meeting

&全球首個(gè)且唯一在中國(guó)上市的抗CD38單抗調(diào)節(jié)免疫激活CD4+/CD8+T細(xì)胞，

調(diào)節(jié)

免疫微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)持久深度緩解直接殺死骨髓瘤細(xì)胞通過多種免疫介導(dǎo)的作用機(jī)制，

誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的快速凋亡全新一代

“雙重作用機(jī)制”創(chuàng)新性①多發(fā)性骨髓瘤近10年未有一線創(chuàng)新藥物獲批上市，達(dá)雷妥尤單抗填補(bǔ)目錄空白，目錄內(nèi)急需納入一線創(chuàng)新藥物②

目錄內(nèi)藥物對(duì)高危人群療效有限，生活質(zhì)量差。達(dá)雷妥尤單抗實(shí)現(xiàn)高危人群生存與生活質(zhì)量同時(shí)顯著獲益③解決目錄內(nèi)藥物治療多發(fā)性骨髓瘤