二十碳五烯酸乙酯軟膠囊-臨床用藥解讀

二十碳五烯酸乙酯軟膠囊5公平性?滿足他汀治療后TG仍升高患者的降A(chǔ)SCVD風(fēng)險(xiǎn)需求，填補(bǔ)目錄空白?重度高甘油三酯血癥（TG≥500mg/dL）患者診斷標(biāo)準(zhǔn)明確且易管理，醫(yī)保審核方便?

創(chuàng)新技術(shù)：?

創(chuàng)新機(jī)制：?

創(chuàng)新理念：乙酯化高純度(≥96%）

EPA，不含DHA，不升高LDL-C水平降TG、抗炎、抗栓、抗氧化、逆轉(zhuǎn)斑塊等多重心血管獲益機(jī)制LDL-C以外新治療靶點(diǎn)，降低ASCVD剩余風(fēng)險(xiǎn)基本信息安全性有效性創(chuàng)新性?

多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)有效性?臨床價(jià)值明確，全球共50多部指南/共識(shí)/聲明推薦，含中國11部唯思沛?：二十碳五烯酸乙酯（Icosapent

Ethyl,

IPE）軟膠囊?

中國已獲批適應(yīng)癥：降低重度高甘油三酯血癥?迄今FDA唯一批準(zhǔn)的可以降A(chǔ)SCVD事件的甘油三酯治療藥物?總體安全性良好，臨床試驗(yàn)整體不良反應(yīng)與安慰劑相似?全球處方超2000萬次，無安全性警告發(fā)布目錄1342通用名注冊規(guī)格適應(yīng)癥用法用量藥品注冊分類中國獲批時(shí)間全球首次上市時(shí)間及國家/地區(qū)目前大陸地區(qū)同通

用名藥品上市情況是否為OTC藥品二十碳五烯酸乙酯

（IPE

）軟膠囊1.0g在控制飲食的基礎(chǔ)上

，

本品用于降低重度高甘油三酯血癥(≥500mg/dL）

成年患

者的甘油三酯（TG）水平4g/日，與食物同服，

一次2粒，

一日2次化藥5.1類，進(jìn)口原研2023年5月29日2012年7月26日美國1家同通用名仿制藥否二十碳五烯酸乙酯（IPE）全球主要國家/地區(qū)獲批時(shí)間線2012年美國降低重度高甘油三酯血癥（VHTG）2019年美國降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（CVRR）2021年歐盟CVRR2022年中國香港CVRR2023年中國VHTG①

IPE是唯一可降A(chǔ)SCVD風(fēng)險(xiǎn)的TG治療藥物

貝特、煙酸類藥品無降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)②

IPE可在慢性腎臟病患者中安全使用、在妊娠患者中相對安全地使用*

貝特類在嚴(yán)重腎功能受損患者中禁用；煙酸類在妊娠期患者中禁用；

*中國血脂管理指南（2023）、高甘油三酯血癥臨床管理多學(xué)科專家共識(shí)(2023）均表示對重度高TG的妊娠患者可考慮使用高純度ω

-3脂肪酸（包括IPE）①

目錄內(nèi)無同作用機(jī)制藥品

IPE具獨(dú)特的降TG、抗炎、抗氧化、抗栓、逆轉(zhuǎn)斑塊等多重獲益機(jī)制②目錄內(nèi)沒有可以降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的TG治療藥物

貝特類、煙酸類藥物未被證明可降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)③國際（加拿大、英國）典型HTA使用參照藥均為安慰劑

二十碳五烯酸乙酯軟膠囊（唯思沛?

)：迄今全球FDA唯一批準(zhǔn)可降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的甘油三酯治療藥物

參照藥品建議：無與目錄內(nèi)同治療領(lǐng)域藥品相比的優(yōu)勢基本信息藥品類型主要干預(yù)靶點(diǎn)是否能降A(chǔ)SCVD風(fēng)險(xiǎn)LDL-CTG本次申報(bào)藥品二十碳五烯酸乙酯??目錄內(nèi)降血脂藥品貝特類?煙酸類?他汀類??膽固醇吸收抑制劑（如依折麥布）??PCSK9抑制劑??

ASCVD

是

嚴(yán)

重

公

衛(wèi)問

題

。

大

量

流

調(diào)

研

究

表

明

高

甘

油

三

酯

血

癥

（HTG

，TG≥2.3mmol/L或TG≥200mg/dL）是ASCVD及急性胰腺炎的危險(xiǎn)因素。對于

他

汀

治

療

后

LDL-C

達(dá)

理

想

水

平

（40-100mg/dL

）

但

TG

升高的

ASCVD

或ASCVD高?；颊?/p>

，其心血管剩余風(fēng)險(xiǎn)仍顯著增加。

中國成人HTG患病率

已上升

至15%

。

對

于

重度高甘

油三酯

血癥

（VHTG，TG≥5.6mmol/L或TG≥500mg/dL），

目前國內(nèi)尚缺乏大規(guī)?；疾÷柿餍胁W(xué)資料。預(yù)計(jì)我國大陸地區(qū)當(dāng)前VHTG患病人群為1000萬人左右*

，其中包括他汀治療后仍存在VHTG的患者約150萬左右**。

近年新準(zhǔn)入降脂類創(chuàng)新藥如PCSK9抑制劑，主要干預(yù)靶點(diǎn)均為LDL-C；針對LDL-C以外靶點(diǎn)（如TG），并能降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的治療方案仍存在大量未滿足需求***依折麥布或PCSK9抑制劑，也僅進(jìn)一步降低6%-15%的ASCVD風(fēng)險(xiǎn),即使PCSK9抑制劑FOURIER-OLE延長研究中位數(shù)隨訪時(shí)間長達(dá)5年，與FOURIER雙盲期研究隨訪時(shí)間相加，整體中位數(shù)隨訪時(shí)間7.1年，最長隨訪時(shí)間8.4年.1.中國血脂管理指南（2023年）

2.高甘油三酯血癥臨床管理多學(xué)科專家共識(shí)

（2023）*我國尚缺乏大規(guī)模VHTG患病率流病資料，此處為根據(jù)中國35-74歲成年人HTG患病率13.8%

，HTG中VHTG占比約16.9%

，VHTG治療率60.2%估算得出**根據(jù)VHTG他汀治療率17.82%，其中他汀治療后仍VHTG的患者比例88%（根據(jù)本品中國Ⅲ期試驗(yàn)得出）計(jì)算得出3.Zhang

M,

DengQ,WangL,

etal.Prevalence

of

dyslipidemiaand

achievementoflow-densitylipoprotein

cholesterol

targets

in

Chinese

adults:

a

nationallyrepresentativesurveyof163,641adults[J].

IntJ

Cardiol,2018,4.

MillerM,Stone

NJ,

Ballantyne

C,

etal.Triglyceridesandcardiovascular

disease:ascientificstatement

fromtheAmericanHeartAssociation.

Circulation.

2011;

目前血脂干預(yù)以LDL-C作為首要靶點(diǎn)，以他汀類藥物作為治療首選策略。但他汀治療后，平均高達(dá)70%的心血管剩余風(fēng)險(xiǎn)仍持續(xù)存在，即使在此基礎(chǔ)上聯(lián)合依折

麥布或PCSK9抑制劑，也僅進(jìn)一步降低6%-15%的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)***。中國血脂管理指南（2023）指出，應(yīng)重視

LDL-C以外靶點(diǎn)的干預(yù)及心血管剩余風(fēng)險(xiǎn)的管理。未滿足的治療需求：LDL-C

以外降脂靶點(diǎn)（TG），降低心血管剩余風(fēng)險(xiǎn)未滿足的治療需求疾病基本情況基本信息5.翟婷.對某三甲醫(yī)院重度高甘油三酯血癥治療狀況的初步調(diào)查研究[D].遵義醫(yī)科大學(xué),2019.[1]《中國血脂管理指南

(2023年)》

對于妊娠患者：?對于妊娠的血脂管理重點(diǎn)是篩查

，藥物選擇非常有限。對于嚴(yán)重高TG血癥（>5.6

mmol/L）患者可考慮使用高純度ω

-3脂肪酸。[2]中國《高甘油三酯血癥臨床管理多學(xué)科專家共識(shí)(2023年)》

對于妊娠期患者：?可選用的降TG藥物有限

，在充分改變生活方式的基礎(chǔ)上

，處方級(jí)ω

-3脂肪酸能有效并相對安全地降低TG

，是妊娠合并重度或極重度HTG的可選藥物。?貝特類藥物尚無充分的安全性證據(jù)支持其在妊娠期使用

，需權(quán)衡利弊后在妊娠中晚期謹(jǐn)慎使用。妊娠期因有致畸性而禁忌使用的降脂藥物包括他汀類藥物、依折麥布和煙酸類藥物。

對于CKD

(慢性腎臟病)患者：?不建議貝特類藥物用于CKD3b~5期患者和透析患者，

腎移植患者需警惕貝特類藥物與免疫抑制劑聯(lián)用的風(fēng)險(xiǎn)

。對于接受他汀類藥物治療后TG仍高的

CKD患者

，建議聯(lián)用處方級(jí)ω

-3脂肪酸。

處方級(jí)ω

-3

脂肪酸包括三類：（1）單一成分的EPA乙酯（IPE）（2）

ω

-3脂肪酸乙酯

，含EPA和DHA；（3）ω

-3

羧酸

，包含EPA、

DHA和二十二碳五烯酸（DPA）。高甘油三酯血癥：

IPE治療HTG的安全性特征是基于兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)：在甘油三酸酯水平為200-2000mg/dL的患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中

，二十碳五烯酸乙酯軟膠囊治療12周

，比安慰劑組發(fā)生比例高1%以上的不良反應(yīng)有關(guān)節(jié)痛和口咽痛。

二十碳五烯酸乙酯不良反應(yīng)與安慰劑相似

，且多數(shù)與基礎(chǔ)疾病或原患疾病進(jìn)展相關(guān)；這些不良反應(yīng)一般可以緩解。

2012年以來

，二十碳五烯酸乙酯（唯思沛?)

已在全球超15個(gè)國家/地區(qū)獲批，

自上市以來

，唯思沛已被處方超過2000萬次。

唯思沛于已上市的國家在評審期間未識(shí)別出任何安全性風(fēng)險(xiǎn)

，且在進(jìn)行的上市后安全性監(jiān)測中也未采取任何措施。

相比貝特、煙酸類藥物

，

IPE可在慢性腎臟病患者中安全使用，可在妊娠患者中相對安全地使用[1,2]

*與目錄內(nèi)同治療領(lǐng)域藥品相比的安全性優(yōu)勢二十碳五烯酸乙酯(IPE)整體安全性良好，可在特殊人群中使用不良反應(yīng)監(jiān)測：無安全性警告發(fā)布說明書：整體不良反應(yīng)與安慰劑相似1.二十碳五烯酸乙酯軟膠囊說明書2.非諾貝特膠囊說明書3.阿昔莫司說明書4.ChineseCirculation

Journal,2023,

38:621.DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2023.06.003安全性信息*本品說明書：對孕婦服用二十碳五烯酸乙酯的數(shù)據(jù)有限。其他詳見說明書。主要終點(diǎn)：治療12周后甘油三酯水平與基線相比的中位變化百分比

與基線相比，IPE4g/天能降低中位TG28.35%

IPE降低TG水平的同時(shí)，不升高

LDL-C水平二十碳五烯酸乙酯（IPE）

4g/d可顯著降低TG水平，

聯(lián)合他汀最高可降低TG

65%*65%P<0.00133%P<0.00145%P<0.00117.7%p<0.000125.8%P=0.00232.3%P=NS一項(xiàng)多中心安慰劑對照隨機(jī)研究，納入326例空腹TG水平≥500mg/dL且≤2000mg/dL的患者，

隨機(jī)分配IPE4g/天組、

2g/天組或安慰劑組。除了TG水平外，還研究了對其他脂質(zhì)變化的影響。驗(yàn)證在中國人群中安全性及有效性，與

MARINE研究結(jié)果具有一致性一項(xiàng)多中心安慰劑對照隨機(jī)研究，納入229例空腹TG>500mg/dL且<2,000mg/dL（伴或不伴他汀類藥物治療）的患者，

隨機(jī)分配IPE

4g/天組、

2g/天組或安慰劑組。主要終點(diǎn)：治療12周后甘油三酯水平與安慰劑組相比的中位變化百分比，降低TG

33%中國Ⅲ期研究國際Ⅲ期研究MARINE次要終點(diǎn)：改善其他脂質(zhì)指標(biāo)，且不升高LDL-C亞組聯(lián)合他汀治療**中位數(shù)：650mg/dL1.BaysHE,

BallantyneCMetal.AmJCardiol.

2011Sep

1;108(5):682-90.2.Wang

etal.

Lipids

in

Health

and

Disease

(2023)22:71/10.1186/s12944-023-01838-8有效性信息01亞組基線TG

>750mg/dL中位數(shù)：

902mg/dL整體人群基線TG>500mg/dL中位數(shù)：680mg/dL*安慰劑校正**具有冠心病高風(fēng)險(xiǎn)的患者仍然保持接受穩(wěn)定的他汀治療Non-HDL-CVLDL-TGLDL-CP=0.00000001

P=0.0000006P=0.03P=0.01P<0.001NNT=21

NNT=28*心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建或因不穩(wěn)定型心絞痛住院的復(fù)合終點(diǎn)REDUCE-IT亞組分析

亞組獲益**與主要終點(diǎn)具有一致且更明顯的結(jié)果

既往心?；颊撸菏状沃饕K點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低26%（

NNT=17）

PCI術(shù)后患者：主要終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低34%（

NNT=12）

CABG患者：主要終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低24%（

NNT=16）

近期ACS患者：主要終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低37%（

NNT=11）

中國《高甘油三酯血癥臨床管理多學(xué)科專家共識(shí)(2023)》

盡管臨床上可選用貝特類藥物、處方級(jí)“-3脂肪酸和煙酸類藥物等來治療HTG

，但除REDUCE-IT

研究(IPE

，二十碳五烯酸乙酯

4g/d)外，目前尚缺乏降TG藥物改善心血管預(yù)后的直接研究證據(jù)?！睹绹悄虿W(xué)會(huì)(ADA)糖尿病診療指南(2023)》

他汀類藥物聯(lián)合貝特類藥物未顯示可改善動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的結(jié)局，一般不推薦使用。糖尿病患者：主要終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低23%（

NNT=7.9）

**上述獲益結(jié)果P值均具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異***

12個(gè)月內(nèi)心梗或不穩(wěn)定型心絞痛

NNT：預(yù)防一例心血管事件需要被治療的人數(shù)

(值越小越好)

N

Engl

J

Med

2019;380:11

-22.

DOI:

10.1056/NEJMoa1812792.

納入來自11個(gè)國家473個(gè)中心的8179例TG升高（1.5-

5.6mmol/L或135-499mg/dl）的ASCVD或ASCVD高?；颊撸谒?/p>

汀類藥物治療基礎(chǔ)上隨機(jī)給予口服二十碳五烯酸乙酯（IPE

，4

g/d）或安慰劑治療，中位隨訪時(shí)間4.9年。主要療效終點(diǎn)*次要療效終點(diǎn)心血管死亡

卒中

心梗IPE可顯著降低主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)25%，亞組具更明顯且一致的心血管獲益與目錄內(nèi)同治療領(lǐng)域藥品相比的有效性優(yōu)勢貝特、煙酸類藥品無降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)國際Ⅲ期研究REDUCE-IT有效性信息02發(fā)表于全球頂級(jí)期刊新英格蘭雜志11部中國指2023

中國《高甘油三酯血癥臨床管理多學(xué)科專家共識(shí)》2023

中國腦血管病臨床管理指南（第2版）2023

中國血脂管理指南（2023年）2022

老年人血脂異常管理中國專家共識(shí)2022

中國臺(tái)灣血脂異常一級(jí)預(yù)防2022

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的篩查與臨床管理專家共識(shí)2022

Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用中國專家共識(shí)2021

中國冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后二級(jí)預(yù)防專家共識(shí)（2020版）2021

中國高血壓患者血壓和血脂異常管理的共識(shí)聲明2021

中國糖尿病患者合并心血管疾病診治專家共識(shí)2020

中國心血管病一級(jí)預(yù)防指南美國糖尿病學(xué)會(huì)

(ADA)糖尿病診療指南

(2023年)

對于患有ASCVD或其他心血管危險(xiǎn)因素且使用他汀類藥物、LDL-C得到控制但甘油三酯升高（

135~499

mg/dl）的患者，可以考慮添加IPE以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。（A級(jí)證據(jù))

應(yīng)該注意的是，其它

n-3脂肪酸缺乏數(shù)據(jù)，

REDUCE-IT

試驗(yàn)的結(jié)果不應(yīng)外推至其他產(chǎn)品。他汀類藥物聯(lián)合貝特類藥物未顯示可改善動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的結(jié)局，一般不推薦使用。（A級(jí)證據(jù))美國心臟病學(xué)會(huì)(ACC)持續(xù)性高甘油三酯血癥患者降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的專家共識(shí)(2021年)

對于大于20歲嚴(yán)重高甘油三酯血癥的人群，甘油三酯≥500mg/dL甚至≥1000mg/dL有理由通過添加處方Omega-3脂肪酸（

IPE或者Omega-3脂肪酸乙酯）

和貝特類治療來降低甘油三脂水平，尤其是在預(yù)防急性胰腺炎中。歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)和歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)(EAS)血脂指南(2019年）

在接受他汀類藥物治療后TG仍為1.5至5.6

mmol/L

(135-499

mg/dL)的高危（或更高）

患者中，應(yīng)考慮n-3

PUFA

（二十碳五烯酸乙酯IPE2X2g/天）與他汀類藥物聯(lián)合使用。(IIa,B推薦)JAS動(dòng)脈粥樣硬化疾病預(yù)防指南（2022年）

對于冠狀動(dòng)脈疾病、既往缺血性卒中或糖尿病等高?；颊?，

在經(jīng)他汀類藥物控制LDL-C

的基礎(chǔ)上，建議聯(lián)用二十碳五烯酸乙酯（

IPE）治療高甘油三酯血癥，以預(yù)防心腦血管事件。（證據(jù)強(qiáng)度：

1+

；推薦級(jí)別：A

）他?。獻(xiàn)PE單列積極推薦中國已獲

11部國內(nèi)指南/共識(shí)積極推薦，全球超50部指南/共識(shí)/科學(xué)聲明一致推薦《中國血脂管理指南(2023)》積極推薦IPE國際權(quán)威指南/共識(shí)/科學(xué)聲明一致推薦IPE有效性信息03其他降TG藥物無充足證據(jù)證

明降A(chǔ)SCVD風(fēng)險(xiǎn)的有效性南/

共識(shí)推薦1.

Budoff

MJ,

BhattDL,

KinningerA,etal.[published

online

ahead

of

print,

2020Aug

29].

Eur

HeartJ.2.CannonCPetal.

N

EnglJ

Med.

2015;372(25):2387-97;3.Sabatine

MSetal.

N

EnglJ

Med.2017;376(18):1713-22;4.Steg

PG.

Evaluation

ofCardiovascular

OutcomesAfteranAcuteCoronarySyndrome

DuringTreatmentWithAlirocumab-ODYSSEYOUTCOMES.March10,

2018.

即使他汀聯(lián)合了依折麥布或PCSK9抑制劑，僅進(jìn)一步降低6%-15%風(fēng)險(xiǎn)

目錄內(nèi)可降A(chǔ)SCVD風(fēng)險(xiǎn)降脂藥物均主要干預(yù)LDL-C靶點(diǎn)，

IPE滿足他汀治療后LDL-C達(dá)理想水平但TG升高患

者的降A(chǔ)SCVD風(fēng)險(xiǎn)需求，填補(bǔ)目錄空白

IPE的顯著心血管獲益并不完全依賴于降低TG，

而是通過多重機(jī)制發(fā)揮心血管保護(hù)作用1.創(chuàng)新治療理念：干預(yù)LDL-C以外靶點(diǎn)，降低心血管剩余風(fēng)險(xiǎn)

他汀治療的普及雖然帶來了25%-35%心血管獲益，但平均高達(dá)70%的心血管疾病剩余風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在；EVAPORATE研究：隨機(jī)雙盲安慰劑對照的影像學(xué)試驗(yàn)，納入80名接受他汀類藥物治療，TG升高并伴有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的患者，隨機(jī)給予IPE（4g/d）或安慰劑,隨訪時(shí)間18個(gè)月，主要終點(diǎn)為IPE組和安慰劑組在低衰減斑塊(LAP)體積的變化。圖1.

IPE降TG、抗炎、抗栓機(jī)制

IPE具降TG、抗炎、抗栓、抗氧化、逆轉(zhuǎn)斑塊等多重心血管獲益機(jī)制

IPE可以縮小冠狀動(dòng)脈低衰減（不穩(wěn)定）斑塊體積17%2.多重作用機(jī)制帶來顯著心血管獲益

僅降TG無法帶來顯著的心血管獲益，目錄內(nèi)降TG藥物（貝特、煙酸）均未被研究證明可降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)創(chuàng)新治療理念&創(chuàng)新機(jī)制：超越傳統(tǒng)降脂概念，多重機(jī)制降低ASCVD剩余風(fēng)險(xiǎn)創(chuàng)新機(jī)制：多重心血管獲益機(jī)制該創(chuàng)新帶來的療效或安全優(yōu)勢創(chuàng)新性信息01有效期至2030/4/291.

Lázaro

I,

etal.JAmCollCardiol.2020

Nov3;76(18):2089-2097.2.

Bhatt

DL.ACC/WCC

2020,

Chicago(virtual).3.

Hiroyuki

Daida,etal..AHA2022.Nov6.20224.

PhilipSarajlic

,etal.CardiovascularDrugsandTherapy

(2021)

35:1079–10815.

Budoff

MJ,

BhattDL,

KinningerA,etal.[published

online

aheadof

print,

2020Aug

29].

Eur

HeartJ.6.

EPAVersus

MixedEPA/DHAPlusStatinforCoronaryAtherosclerosis.

JACC:CARDIOVASCULARIMAGING

JELIS、

RESPECT-EPA兩項(xiàng)研究進(jìn)一步支持，

EPA水平是心血管獲益的關(guān)鍵

15項(xiàng)薈萃分析：

非致死性MI（心梗）

的風(fēng)險(xiǎn)降低與EPA呈劑量依賴性4.

Evaporate研究：IPE可縮小冠脈低衰減斑塊體積17%，薈萃研究：

EPA+DHA混合制劑無法縮小斑塊3.高EPA水平是心血管獲益的關(guān)鍵

前瞻性研究結(jié)果：

EPA水平升高與心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)化藥5.1類，創(chuàng)新提純技術(shù)，心血管獲益更安全有效創(chuàng)新技術(shù)：嚴(yán)格復(fù)雜的提純技術(shù)該創(chuàng)新帶來的療效或安全優(yōu)勢

高純度二十碳五烯酸（EPA）乙酯單分子處