投鎮(zhèn)靜催眠藥

關(guān)于投鎮(zhèn)靜催眠藥12中樞神經(jīng)系統(tǒng)第2頁,共101頁，2024年2月25日，星期天3第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥

Sedative-hypnotics第3頁,共101頁，2024年2月25日，星期天4催眠藥和鎮(zhèn)靜藥催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。1998年預(yù)計(jì)有2160萬美國人患有失眠，在歐洲和日本為3070萬第4頁,共101頁，2024年2月25日，星期天5催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系苯巴比妥的用法鎮(zhèn)靜催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服術(shù)前1/2-1小時小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量深度抑制（麻醉）過量死亡（自殺）第5頁,共101頁，2024年2月25日，星期天6鎮(zhèn)靜催眠藥的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)

巴比妥類苯二氮卓類其它類

第6頁,共101頁，2024年2月25日，星期天7重點(diǎn)藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容1，結(jié)構(gòu)與命名2，發(fā)現(xiàn)3，合成4，理化性質(zhì)5，作用和代謝6，同類藥物7，構(gòu)效關(guān)系1，結(jié)構(gòu)與命名第7頁,共101頁，2024年2月25日，星期天8主要學(xué)習(xí)內(nèi)容1.異戊巴比妥2.地西泮第8頁,共101頁，2024年2月25日，星期天9第9頁,共101頁，2024年2月25日，星期天10異戊巴比妥Amobarbitalam(yl)=戊基第10頁,共101頁，2024年2月25日，星期天11結(jié)構(gòu)與命名

5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione

第11頁,共101頁，2024年2月25日，星期天12添加氫（AddedHydrogen）5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione第12頁,共101頁，2024年2月25日，星期天13添加氫的定義5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加的兩個氫中的一個（不是結(jié)構(gòu)位置上的那一個）由定位號和H，加上圓括號

緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號的后面第13頁,共101頁，2024年2月25日，星期天14結(jié)構(gòu)特點(diǎn)環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代第14頁,共101頁，2024年2月25日，星期天15發(fā)現(xiàn)巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于臨床2500種巴比妥類化合物被合成和研究約50種在市面上銷售第15頁,共101頁，2024年2月25日，星期天16合成反向合成法典型反應(yīng)法第16頁,共101頁，2024年2月25日，星期天17巴比妥類藥物的合成通法丙二酸二乙酯的合成方法第17頁,共101頁，2024年2月25日，星期天18理化性質(zhì)1，酸性2，水解性3，鑒別反應(yīng)與金屬離子反應(yīng)第18頁,共101頁，2024年2月25日，星期天19理化性質(zhì)-酸性pKa7.9

溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液

第19頁,共101頁，2024年2月25日，星期天20異戊巴比妥鈉鈉鹽易溶于水，注射用藥

水溶液堿性10%pH9.5第20頁,共101頁，2024年2月25日，星期天21異戊巴比妥鈉與酸反應(yīng)水溶液與酸性藥物接觸或吸收CO2，析出沉淀H2CO3pKa3.9，6.35異戊巴比妥pKa7.9第21頁,共101頁，2024年2月25日，星期天22理化性質(zhì)-水解性酰脲結(jié)構(gòu)易水解其鈉鹽水溶液放置易水解第22頁,共101頁，2024年2月25日，星期天23水解速度與溫度水解速度與溫度有關(guān)10%溶液于35℃貯存時，在一個月內(nèi)分解達(dá)22%如于1℃貯存，二個月基本無變化第23頁,共101頁，2024年2月25日，星期天24注射劑使用注意為避免注射劑水解失效不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌須制成粉針劑，臨用時溶解第24頁,共101頁，2024年2月25日，星期天25理化性質(zhì)-鑒別反應(yīng)與金屬離子反應(yīng)（銅、汞、銀）a,與銅鹽作用紫色絡(luò)合物類似雙縮脲反應(yīng)第25頁,共101頁，2024年2月25日，星期天26硝酸汞試液作用b,硝酸汞試液白色膠狀沉淀，溶于過量的試劑和氨試液中第26頁,共101頁，2024年2月25日，星期天27硝酸銀試液作用c,硝酸銀試液作用銀鹽沉淀第27頁,共101頁，2024年2月25日，星期天28小結(jié)：結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)酸性水解性鑒別反應(yīng)第28頁,共101頁，2024年2月25日，星期天29作用作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用第29頁,共101頁，2024年2月25日，星期天30臨床應(yīng)用長時間催眠藥

治療癲癇大發(fā)作第30頁,共101頁，2024年2月25日，星期天31藥物代謝部分在肝臟代謝氧化成5-(3-羥基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥成葡萄糖醛酸、硫酸酯結(jié)合物排出體外第31頁,共101頁，2024年2月25日，星期天32其它巴比妥類藥物 類型 藥物名稱

長時 巴比妥苯巴比妥中時 異戊巴比妥環(huán)己烯巴比妥短時司可巴比妥戊巴比妥超短時己鎖巴比妥硫噴妥鈉

第32頁,共101頁，2024年2月25日，星期天33長效巴比妥巴比妥苯巴比妥第33頁,共101頁，2024年2月25日，星期天34中效巴比妥異戊巴比妥環(huán)己烯巴比妥第34頁,共101頁，2024年2月25日，星期天35短效巴比妥戊巴比妥司可巴比妥第35頁,共101頁，2024年2月25日，星期天36超短效巴比妥己鎖巴比妥硫噴妥第36頁,共101頁，2024年2月25日，星期天37

巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用當(dāng)5位的兩個氫被取代后才呈現(xiàn)活性第37頁,共101頁，2024年2月25日，星期天38巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系5位基團(tuán)取代成不同的巴比妥類藥物作用強(qiáng)弱和快慢----藥物的理化性質(zhì)作用時間長短----藥物的體內(nèi)代謝速度

第38頁,共101頁，2024年2月25日，星期天39構(gòu)效關(guān)系（1）、解離常數(shù)（2）、脂水分配系數(shù)（3）、體內(nèi)的代謝過程第39頁,共101頁，2024年2月25日，星期天40藥物的分子和離子形式應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度

分子形式透過生物膜離子形式產(chǎn)生作用第40頁,共101頁，2024年2月25日，星期天41解離度與藥效的關(guān)系影響進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢在生理pH7.4的條件下體內(nèi)解離度第41頁,共101頁，2024年2月25日，星期天42巴比妥類的pKa與解離率

pKa未解離%巴比妥酸4.120.05 苯巴比妥酸3.750.02苯巴比妥 7.4050丙烯巴比妥7.766.61異戊巴比妥7.975.97戊巴比妥 8.079.92己瑣巴比妥8.490.91

第42頁,共101頁，2024年2月25日，星期天43巴比妥酸無活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微無鎮(zhèn)靜、催眠作用

pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02第43頁,共101頁，2024年2月25日，星期天44巴比妥酸易解離的解釋第44頁,共101頁，2024年2月25日，星期天45藥物應(yīng)有合適的解離度分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快第45頁,共101頁，2024年2月25日，星期天46中樞神經(jīng)的血腦屏障第46頁,共101頁，2024年2月25日，星期天47作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系一定的脂水分配系數(shù)保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位溶于水在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)溶于脂透過細(xì)胞膜第47頁,共101頁，2024年2月25日，星期天48脂水分配系數(shù)脂溶性和水溶性的相對大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇第48頁,共101頁，2024年2月25日，星期天49脂水分配系數(shù)與吸收第49頁,共101頁，2024年2月25日，星期天505位雙取代基的總碳數(shù)總碳數(shù)以4-8為最好使脂水分配系數(shù)保持一定比值具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用第50頁,共101頁，2024年2月25日，星期天51起效快的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)碳數(shù)超過8，具有驚厥作用在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性如HexobarbitalpKa為7.4，在生理pH值時，大約有90.91%未解離，因此起效快。若在2個氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用。

第51頁,共101頁，2024年2月25日，星期天52ThiopentalSodium將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快針尖麻醉第52頁,共101頁，2024年2月25日，星期天53代謝與藥物持續(xù)作用時間易代謝

藥物作用時間短不易代謝

藥物作用時間長第53頁,共101頁，2024年2月25日，星期天54不易氧化可長效5位取代基的氧化巴比妥類藥物代謝的主要途徑飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長由于不易被氧化而重吸收第54頁,共101頁，2024年2月25日，星期天55短效巴比妥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)5位取代基為支鏈或不飽和時，代謝迅速，主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外鎮(zhèn)靜、催眠作用時間短第55頁,共101頁，2024年2月25日，星期天56重點(diǎn)藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容1，結(jié)構(gòu)與命名2，發(fā)現(xiàn)3，合成4，理化性質(zhì)5，作用和代謝6，同類藥物7，構(gòu)效關(guān)系第56頁,共101頁，2024年2月25日，星期天57法國停止苯巴比妥用于非癲癇適應(yīng)癥

自2001-04-09起，暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥苯巴比妥用于癲癇的療效無爭議但含苯巴比妥產(chǎn)品不再用于諸如心臟健康病人的心悸、輕度焦慮或輕度睡眠紊亂等適應(yīng)癥第57頁,共101頁，2024年2月25日，星期天58第58頁,共101頁，2024年2月25日，星期天59地西泮Diazepam安定苯甲二氮卓第59頁,共101頁，2024年2月25日，星期天60結(jié)構(gòu)與命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one第60頁,共101頁，2024年2月25日，星期天61定位氫-2H-置于環(huán)系前表示環(huán)上飽和元素的位置可指示主要功能基第61頁,共101頁，2024年2月25日，星期天62定位氫（指示氫）Indicatedhydrogen1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯第62頁,共101頁，2024年2月25日，星期天63定位氫2H-卓酮1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮第63頁,共101頁，2024年2月25日，星期天64定位氫vs添加氫應(yīng)用格式添加氫

定位氫在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加的兩個氫之一，不是結(jié)構(gòu)位置上的那一個由定位號、H、圓括號，接在結(jié)構(gòu)特征定位號的后由定位號和H置于環(huán)系之前確定環(huán)上飽和元素位置，可指示主要功能基第64頁,共101頁，2024年2月25日，星期天65結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯二氮卓類苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核第65頁,共101頁，2024年2月25日，星期天66發(fā)現(xiàn)-氯氮卓(利眠寧)Chlordiazepoxide（Librium），第一個臨床治療神經(jīng)官能癥如緊張、焦慮和失眠的藥物Frombench第66頁,共101頁，2024年2月25日，星期天67Chlordiazepoxide的結(jié)構(gòu)簡化氧和脒結(jié)構(gòu)不是活性的必要部分結(jié)構(gòu)簡化發(fā)現(xiàn)本品第67頁,共101頁，2024年2月25日，星期天68作用特點(diǎn)較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用安全范圍大目前幾已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物第68頁,共101頁，2024年2月25日，星期天69合成第69頁,共101頁，2024年2月25日，星期天70理化性質(zhì)1，水解性第70頁,共101頁，2024年2月25日，星期天71理化性質(zhì)-水解性酰胺烯胺

第71頁,共101頁，2024年2月25日，星期天72可逆性水解在體溫和酸性條件下，4、5位間開環(huán)在中性時，重新環(huán)合第72頁,共101頁，2024年2月25日，星期天73體內(nèi)的水解與開環(huán)在胃酸作用下，4，5開環(huán)進(jìn)入堿性腸道，又閉環(huán)4，5開環(huán)，不影響生物利用度第73頁,共101頁，2024年2月25日，星期天74針對1，2位水解的研究在7位和1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行（如-NO2或三唑環(huán)等）硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強(qiáng)，可能與此有關(guān)。第74頁,共101頁，2024年2月25日，星期天75前體藥物RO-7355水溶性前藥在體內(nèi)經(jīng)肽酶代謝成為1，4-苯并二氮卓而發(fā)揮作用第75頁,共101頁，2024年2月25日，星期天76藥物作用發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用主要用于治療神經(jīng)官能癥第76頁,共101頁，2024年2月25日，星期天77作用靶點(diǎn)中樞的苯二氮卓受體分布與中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受體的分布基本一致第77頁,共101頁，2024年2月25日，星期天78作用靶點(diǎn)通過促進(jìn)GABA與GABAA受體的結(jié)合使Cl-通道開放的頻率增加，更多的Cl-內(nèi)流。第78頁,共101頁，2024年2月25日，星期天79藥物代謝在肝臟進(jìn)行去甲基（NHCH3）C-3的羥基化羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出第79頁,共101頁，2024年2月25日，星期天80構(gòu)效關(guān)系七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)為活性必需結(jié)構(gòu)引入吸電子取代基，能顯著增強(qiáng)活性強(qiáng)的吸電子基團(tuán)（如-NO2或三唑環(huán)等）存在時，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行。安定作用增強(qiáng)第80頁,共101頁，2024年2月25日，星期天81其它苯二氮卓類藥物氯氮平第81頁,共101頁，2024年2月25日，星期天82苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物氟西泮勞拉西泮第82頁,共101頁，2024年2月25日，星期天83苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物硝西泮氟硝西泮第83頁,共101頁，2024年2月25日，星期天84奧沙西泮（Oxazepam）去甲羥安定第84頁,共101頁，2024年2月25日，星期天85Oxazepam的由來第85頁,共101頁，2024年2月25日，星期天86Oxazepam的作用很好的催眠、鎮(zhèn)靜活性C-3為手性中心，具旋光右旋體的作用>左旋體第86頁,共101頁，2024年2月25日，星期天87代謝物研究發(fā)現(xiàn)的藥物奧沙西泮替馬西泮勞拉西泮第87頁,共101頁，2024年2月25日，星期天88三唑侖Triazolam1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)（三唑環(huán)等）水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行。第88頁,共101頁，2024年2月25日，星期天89Triazolam結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1，2位并合而成在1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)藥物與受體的親和力代謝穩(wěn)定性，增強(qiáng)了藥物生理活性第89頁,共101頁，2024年2月25日，星期天90三唑侖按一類麻醉藥管理留言內(nèi)容：【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥）強(qiáng)力的安眠鎮(zhèn)定用藥，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用藥0.25mg~0.5m