兩親性環(huán)梳狀聚合物的合成及研究分析 功能材料學(xué)專(zhuān)業(yè)

目錄中文摘要 1Abstract 2第一章前言 31.環(huán)狀聚合物 31.1閉環(huán)反應(yīng) 41.2擴(kuò)環(huán)反應(yīng) 41.3環(huán)狀聚合物的應(yīng)用 51.3.1藥物載體 51.3.2基因媒介 62.兩親性聚合物 62.1線性?xún)捎H性聚合物 72.2星形兩親性聚合物 82.3樹(shù)狀兩親性高分子 82.4超支化兩親性聚合物 93.兩親性環(huán)狀聚合物 11第二章本論文研究的目的和意義 13第三章實(shí)驗(yàn)部分 143.1原料與試劑 143.2測(cè)試及表征儀器 153.3化合物的合成 153.3.12-甲氧基-6-甲基苯甲醛的制備 153.3.22-羥基-6-甲基苯甲醛的制備 153.3.32-(3-羥基丙氧基)-6-甲基-苯甲醛的制備 163.3.4RAFT試劑的制備 163.3.54-乙烯基苯甲酸五氟酚基酯（PF4VB）的制備 173.3.6線性聚4-乙烯基苯甲酸五氟酚基酯（l-PPF4VB）的制備 173.3.7環(huán)狀聚4-乙烯基苯甲酸五氟酚基酯（c-PPF4VB）的制備 17第四章結(jié)果與討論 184.12-甲氧基-6-甲基苯甲醛的結(jié)構(gòu)測(cè)定與表征 184.22-羥基-6-甲基苯甲醛的結(jié)構(gòu)測(cè)定與表征 194.32-(3-羥基丙氧基)-6-甲基-苯甲醛的結(jié)構(gòu)測(cè)定與表征 214.4RAFT試劑的結(jié)構(gòu)測(cè)定與表征 224.54-乙烯基苯甲酸五氟酚基酯（PF4VB）的結(jié)構(gòu)測(cè)定與表征 234.6線性聚4-乙烯基苯甲酸五氟酚基酯（l-PPF4VB）的結(jié)構(gòu)測(cè)定與表征 254.7環(huán)狀聚4-乙烯基苯甲酸五氟酚基酯（c-PPF4VB）的結(jié)構(gòu)測(cè)定與表征 27第五章全文總結(jié) 295.1全文總結(jié) 295.2問(wèn)題與展望 29參考文獻(xiàn) 30致謝 33中文摘要環(huán)狀兩親性聚合物自組裝能力以及對(duì)尺寸形狀的可控性吸引越來(lái)越多的人投入到它的研究中，在生物醫(yī)藥方面存在一定的潛在應(yīng)用，而在這過(guò)程中以可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合（RAFT聚合）為代表的可控活性聚合是環(huán)狀兩親性聚合物的合成方法代表之一。本文以4-乙烯基苯甲酸五氟苯酚酯（PF4VB）為單體，以RAFT試劑合成了一種線性聚合物聚4-乙烯基苯甲酸五氟酚基酯（l-PPF4VB）并在光照條件下經(jīng)分子內(nèi)成環(huán)最終制備出環(huán)狀的4-乙烯基苯甲酸五氟苯酚酯（c-PPF4VB），然后再通過(guò)酯交換反應(yīng)對(duì)聚合物進(jìn)行后修飾，最終合成新型結(jié)構(gòu)的環(huán)梳狀兩親性聚合物。關(guān)鍵詞：RAFT聚合，光誘導(dǎo)的Diels-Alder反應(yīng)，環(huán)狀聚合物，后修飾方法，兩親性環(huán)梳狀聚合物AbstractTheself-assemblyabilityofcyclicamphiphilicpolymersandthecontrollabilityofsizeandshapeofproducthaveattractedmoreandmorepeopleintotheirresearch,andtherearesomepotentialapplicationsinbiologicalmedicine.Inthisprocess,thecontrolledlivingpolymerization,representedbyReversibleAddition-FragmentationChainTransferPolymerization(RAFTpolymerization),isamethodofsynthesizingcyclicamphiphilicpolymers.Inthispaper,alinearpolymerpoly(pentafluorophenyl4-vinylbenzoate)(l-PPF4VB)wassynthesizedbymonomerpentafluorophenyl4-vinylbenzoate(PF4VB),reactedwithRAFTreagent.Acyclicpoly(pentafluorophenyl4-vinylbenzoate)(c-PPF4VB)waspreparedbyintramolecularringformationunderlightconditions.Afterthereaction,thepolymerwasmodifiedbyestertransfer,andfinallythenewcycliccomb-likeamphiphilicpolymerstructurewassynthesized.KeyWords:RAFTpolymerization,Light-conductedDiels-Alderreaction,Cyclicpolymer,Postmodificationmethod,Cycliccomb-likeamphiphilicpolymer第一章前言1.環(huán)狀聚合物環(huán)狀聚合物又可稱(chēng)作聚合物環(huán)或者大分子環(huán)，是最古老的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)之一，較之于鏈狀聚合物，體現(xiàn)出許多特異的性能。由于聚合物缺少末端基團(tuán)，環(huán)狀聚合物對(duì)比同等分子量（Mw）的線性聚合物往往在溶液和本體中表現(xiàn)出幾種不同的物理或化學(xué)性質(zhì)，例如更小的流體力學(xué)體積和回旋半徑（Rg）[1]，更高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）[2]，更小的固有粘度[3]，更高的臨界溶液溫度[4]，更高的結(jié)晶速率以及折光系數(shù)[5]等等。因此近幾年關(guān)于設(shè)計(jì)和發(fā)展多樣多功能的環(huán)狀聚合物越來(lái)越受歡迎，是高分子化學(xué)材料領(lǐng)域的重要課題之一。與線性前體對(duì)比，環(huán)狀聚合物常表現(xiàn)出優(yōu)異的特性，一般來(lái)說(shuō)環(huán)狀聚合物在生物特性方面可以自組裝，降解，熒光等特性，在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面可以作為藥物載體及基因媒介，是一類(lèi)具有研究意義的生物材料。對(duì)于環(huán)狀聚合物的合成策略，主要可分為閉環(huán)法（RC）和擴(kuò)環(huán)法（RE）。閉環(huán)法主要涉及一個(gè)線性官能團(tuán)前體的末端官能的高效反應(yīng)，而擴(kuò)環(huán)法是通過(guò)單體單元插入到一個(gè)活化的環(huán)狀鏈逐步擴(kuò)展開(kāi)來(lái)的。其中，閉環(huán)法又可以根據(jù)末端官能團(tuán)的種類(lèi)不同細(xì)分為（A）雙分子單官能團(tuán)反應(yīng)；（B）單分子單官能團(tuán)反應(yīng)；（C）單分子雜官能團(tuán)反應(yīng)[6]。圖1-1四種環(huán)狀聚合物的合成策略（A）雙分子單官能團(tuán)閉環(huán)法（B）單分子單官能團(tuán)閉環(huán)法（C）單分子雜官能團(tuán)閉環(huán)法（D）開(kāi)環(huán)法1.1閉環(huán)反應(yīng)閉環(huán)反應(yīng)常常在極稀的條件下進(jìn)行（<10-5M）的，反應(yīng)需要一段可接受的時(shí)間（幾分鐘到幾天）并在催化劑的條件下使單分子末端耦合成環(huán)狀聚合物（5-100mg）。只有低分子量環(huán)狀聚合物，其Mn保持在25000g·mol-1可以有高產(chǎn)率，這是由于兩分子鏈段如果在空間中相離的足夠近的條件下才會(huì)導(dǎo)致熵增促使分子內(nèi)的閉環(huán)反應(yīng)。當(dāng)瞬間濃度過(guò)高是，往往合成過(guò)程中，會(huì)發(fā)生分子間的鏈反應(yīng)，導(dǎo)致雙倍甚至多倍分子量聚合物（副產(chǎn)物）的生成，想到得到純凈的環(huán)狀聚合物，還需要通過(guò)后期的制備級(jí)SEC或者其他手段來(lái)進(jìn)行純化。近些年一些高效的化學(xué)反應(yīng)的使用，大大提高了環(huán)狀聚合物收率，減少了副產(chǎn)物的生成。但是閉環(huán)法相對(duì)于開(kāi)環(huán)法應(yīng)用和優(yōu)勢(shì)還是很突出的，主要是由于用于開(kāi)環(huán)法的單體較少且反應(yīng)條件較苛刻，催化劑昂貴并難以控制分子量和分布。而適用于閉環(huán)法的單體卻范圍很廣，分子量及其分布也能得到良好的控制，得到的環(huán)狀聚合物可修飾性也很強(qiáng)。閉環(huán)反應(yīng)方法可分為a.單分子單官能團(tuán)反應(yīng)包括炔炔偶聯(lián)[7]、烯烴易位反應(yīng)[8-9]、CO-NH鍵的形成[10]等；b.單分子雜官能團(tuán)反應(yīng)包括點(diǎn)擊反應(yīng)[10-11]、Diels-Alder反應(yīng)（[4+2]）[12-13]等；c.雙分子反應(yīng)包括靜電自組裝-共價(jià)鍵固定方法（ESA-CF）[12-15]、硫醇-邁克爾偶合反應(yīng)[16-17]、分子間和分子內(nèi)親電取代反應(yīng)[18-19]等。1.2擴(kuò)環(huán)反應(yīng)擴(kuò)環(huán)聚合主要涉及一個(gè)環(huán)狀引發(fā)劑或一個(gè)親核催化劑能夠通過(guò)聚合反應(yīng)引發(fā)并增長(zhǎng)為環(huán)狀聚合物鏈。主要方法為環(huán)狀氧化錫引發(fā)劑[20]、Grubbs催化[21]、親核擴(kuò)環(huán)聚合催化劑[22]。擴(kuò)環(huán)反應(yīng)其在提高產(chǎn)物純度和質(zhì)量方面有極大的潛能。理論上，此法能產(chǎn)生高純環(huán)狀聚合物因?yàn)樗⒉粫?huì)產(chǎn)生線性中間產(chǎn)物。然而，難點(diǎn)在于控制其分子量。常用的兩種擴(kuò)環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)為（1）環(huán)釕配合物催化開(kāi)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)[23]；（2）可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)[25]。1.3環(huán)狀聚合物的應(yīng)用不像線性聚合物已經(jīng)完全開(kāi)發(fā)并工業(yè)化，環(huán)狀聚合物有很多方面值得提高，這些革新包括合成方法和應(yīng)用調(diào)研。直到現(xiàn)在，工業(yè)化環(huán)狀聚合物仍不實(shí)際，因此我們要尋找高附加值產(chǎn)物并找到普通線性聚合物不能做到的需求的應(yīng)用領(lǐng)域。以下簡(jiǎn)單介紹環(huán)狀聚合物在藥物載體和基因媒介方面的實(shí)驗(yàn)性應(yīng)用。1.3.1藥物載體與線性聚合物類(lèi)似，環(huán)狀聚合物的MW和MWD在其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域也有極大的影響，例如細(xì)胞毒性，藥物裝載運(yùn)送效率，腫瘤穿透能力。劉等人合成兩親性，溫控線性-環(huán)狀雙嵌段共聚物(c-PNIPAAm)-b-PCL包括親水性線性PCL(聚己內(nèi)酯)和溫控大環(huán)狀PNIPAAm[25]。和線性雙嵌段聚合物((l-PNIPAAm)-b-PCL）相比，自組裝的(c-PNIPAAm)-b-PCL突出的溫控微束表現(xiàn)出較低的臨界相轉(zhuǎn)變溫度（Tc）和藥物裝載量和釋放能力的提高，具體來(lái)說(shuō)(c-PNI-PAAm45)-b-PCL60(Mn=1.24kDa,PDI=1.10)比(l-PNIPAAm45)-b-PCL63(Mn=1.28kDa,PDI=1.12)表現(xiàn)出更高的裝載量和更快釋放抗癌藥物阿霉素。圖1-4(c-PNIPAAm)-b-PCL的合成和自組裝示意圖1.3.2基因媒介通過(guò)Pun團(tuán)隊(duì)的努力，環(huán)狀聚合物在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用得到擴(kuò)展。他們通過(guò)閉環(huán)反應(yīng)合成了一個(gè)環(huán)狀聚合陽(yáng)離子，聚2-（二甲基氨基）甲基丙烯酸乙酯(P(DMAEMA))并使它可以進(jìn)行哺乳動(dòng)物細(xì)胞的核酸配給[26]。雖然環(huán)狀聚合物（Mn=10.1～23.1kDa）復(fù)雜且運(yùn)送質(zhì)粒高效，這類(lèi)似于對(duì)應(yīng)的線性聚合物（Mn=8.5～25.9kDa），由于減少了膜破壞他們合成了比線性聚合物更為緊實(shí)的粒子且有更少的細(xì)胞毒性。環(huán)狀聚合物也因此得到了對(duì)于質(zhì)粒運(yùn)送可選擇的結(jié)構(gòu)。圖1-5(P(DMAEMA))的制備路線2.兩親性聚合物兩親性聚合物是大分子中非常有用的一部分，它的共價(jià)鍵結(jié)構(gòu)中表現(xiàn)出親水性和疏水性兼顧的區(qū)域。目前報(bào)道，根據(jù)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的差異，兩親性聚合物可以分為無(wú)規(guī)、嵌段、星形、梳狀、樹(shù)枝狀聚合物等。由于其廣泛的應(yīng)用他們的合成和應(yīng)用已經(jīng)得到越來(lái)越多的注意。由于親水和疏水區(qū)域不同的溶解性，當(dāng)某一部分對(duì)溶劑表現(xiàn)出差的兼容性時(shí)兩親性聚合物在他的溶液相中表現(xiàn)出固有的自組裝能力。通過(guò)協(xié)調(diào)兩親性聚合物的尺寸和形狀，一系列的形態(tài)可通過(guò)自組裝構(gòu)成，包括：球形、棒狀、薄層狀、水泡狀。自組裝成復(fù)雜結(jié)構(gòu)的能力是這些材料在一系列應(yīng)用中熱門(mén)的原因，包括藥物釋放、催化、成像、感應(yīng)。2.1線性?xún)捎H性聚合物線性?xún)捎H性聚合物是兩親性聚合物的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單的一類(lèi)，其結(jié)構(gòu)式中可以是單體自身帶有親水和疏水集團(tuán)經(jīng)過(guò)聚合而得，但此類(lèi)單體大多數(shù)不易合成，因此線性?xún)捎H性聚合物大多是兩種及以上的聚合物，每種聚合物中各帶有親水或疏水集團(tuán)，將這幾種聚合物通過(guò)共價(jià)鍵的形式連接起來(lái)，形成穩(wěn)定的無(wú)規(guī)或嵌段共聚物。為了提升其功能化的自組裝能力，嵌段兩親性線性聚合物多分為三種類(lèi)型：（1）疏水段上有一種或多種官能團(tuán)可使膠束核交聯(lián)；（2）取代基團(tuán)分布在親水段可使膠束電暈交聯(lián)；（3）共聚物的配體表面官能團(tuán)化可極大提高靶向性[27]。圖2-1嵌段兩親性線性聚合物的三種分類(lèi)2.2星形兩親性聚合物星形聚合物也因?yàn)楹蜆?shù)狀高分子表現(xiàn)類(lèi)似的特性作為可選擇的聚合物結(jié)構(gòu)被開(kāi)發(fā)（球狀結(jié)構(gòu)、多重端基、更小的粘度）但優(yōu)點(diǎn)更突出并且合成方法更可調(diào)控。星形聚合物包括連向一個(gè)中心核的多只臂，在1950年以活性陰離子聚合合成并就此進(jìn)行深入研究。兩親性星形聚合物包括結(jié)構(gòu)上極性相反的區(qū)域來(lái)提供一些實(shí)際的優(yōu)于兩親性線性聚合物的優(yōu)點(diǎn)，例如降低臨界膠束濃度或者形成穩(wěn)定的單分子膠束。這些提高的膠束穩(wěn)定性一方面是由于星形聚合物本身就比線性聚合物更多的束縛在一起使總反應(yīng)平衡向組裝方向進(jìn)行。兩類(lèi)已報(bào)到的星形兩親性聚合物分別為分層兩親性星形嵌段共聚合物（1）和分段兩親性雜臂聚合物（2）以及星形-樹(shù)狀雜化物（3）。（1）（2）（3）圖2-2星型兩親性聚合物的三種類(lèi)型三種典型合成星形聚合物的方法：（1）優(yōu)先核心[28]（2）耦合[29]（3）優(yōu)先分支[30]。（1）是發(fā)散的方法表示聚合物的支臂從多重官能團(tuán)引發(fā)劑向外生長(zhǎng)。（2）是收斂的方法表示但官能團(tuán)線性聚合物鏈連向多官能團(tuán)內(nèi)核。（3）是“一鍋”收斂的方法表示線性聚合物優(yōu)先增長(zhǎng)，之后添加交聯(lián)單體使其鏈在一起。三種方法都可以被修飾來(lái)進(jìn)行兩親性星形聚合物的制備。2.3樹(shù)狀兩親性高分子樹(shù)狀高分子是高度支化的大分子，表現(xiàn)出常規(guī)的支化性和結(jié)構(gòu)對(duì)稱(chēng)性。這些單分散、球狀大分子靠近表面有著多樣性的端基并因此表現(xiàn)出很高的表面官能團(tuán)性和活性。由于相對(duì)于等分子量的線性類(lèi)聚合物減少了鏈纏繞和更小的流體力學(xué)半徑，得到了濃密的、緊實(shí)的樹(shù)狀結(jié)構(gòu)。兩親性樹(shù)狀聚合物不光有樹(shù)狀聚合物的特性還包括相反極性區(qū)域。與線性?xún)捎H性聚合物相比，樹(shù)狀聚合物能形成更穩(wěn)定的膠束，一般來(lái)說(shuō)，高度支化結(jié)構(gòu)能產(chǎn)出單分子膠束。這與線性聚合物形成的傳統(tǒng)膠束或兩親性小分子形成鮮明對(duì)比的地方，源于前者固有的膠束態(tài)形成和解聚成單分子之間的平衡。由于疊層合成需要透過(guò)他們的結(jié)構(gòu)確保確定的支化，樹(shù)狀聚合物的合成往往是冗長(zhǎng)的。然而，由Gennes和Hervet預(yù)測(cè)[31]的完全支化的樹(shù)狀結(jié)構(gòu)能產(chǎn)生一個(gè)特殊的球狀結(jié)構(gòu)，使其外圍比核心還要緊實(shí)，與之配備一些無(wú)效空間可使溶劑和主分子占用。這是幾何學(xué)的結(jié)果使完美的樹(shù)狀結(jié)構(gòu)在表面單體群和每個(gè)重復(fù)合成物中表現(xiàn)出指數(shù)形式的上升，然而球體表面積只隨立方體半徑成比例增長(zhǎng)。兩種普遍的已開(kāi)發(fā)用于合成樹(shù)狀高分子的方法：發(fā)散和收斂法。發(fā)散法由Tomalia和Newkome在1980中期發(fā)明[32]，由一個(gè)中心核引發(fā)向外增長(zhǎng)，經(jīng)過(guò)一系列的反應(yīng)每層呈指數(shù)的增長(zhǎng)并形成樹(shù)狀高分子。收斂法由Frechet和同事在1990年報(bào)道[33]，由外圍引發(fā)增長(zhǎng)形成一個(gè)楔型的樹(shù)突，經(jīng)過(guò)一系列的后續(xù)的耦合連接產(chǎn)生大的樹(shù)突，直到最后連接這些樹(shù)突到一個(gè)核。因此收斂法更容易控制樹(shù)狀高分子的結(jié)構(gòu)，但涉及更多的要求高的合成和純化方法。兩種互補(bǔ)的方法允許合成三種主要的兩親性樹(shù)狀聚合物：兩親性分層樹(shù)狀高分子（1）、兩親嵌樹(shù)狀大分子（2）、兩親樹(shù)狀均聚物（3）。（1）（2）（3）圖2-3樹(shù)狀兩親性聚合物的三種分類(lèi)2.4超支化兩親性聚合物與復(fù)雜的真正的樹(shù)狀高分子相對(duì)應(yīng)，超支化聚合物作為支化聚合物有著越來(lái)越多的研究興趣。超支化聚合物能一步制備，包括縮聚，多官能團(tuán)結(jié)構(gòu)樹(shù)狀高分子但表現(xiàn)出沒(méi)這么完美的結(jié)構(gòu)，有著一個(gè)更寬的分子量分布和一個(gè)不太確定的支化度[34]。對(duì)于超支化聚合物的研究越來(lái)越多，最初的理論工作由Flory在20世紀(jì)中期指出[35]。一般的“一鍋法”合成超支化聚合物包括ABx單體縮聚[36]，乙烯基自縮聚[37]，潛在的ABx型環(huán)狀單體開(kāi)環(huán)聚合，兩個(gè)互補(bǔ)單體的共聚。因?yàn)樗麄円字苽浜透叨戎Щ?，超支化聚合物是有吸引力的?nèi)核用以制備高支化兩親性聚合物，并被用于給藥、基因轉(zhuǎn)染、成膜、催化性納米反應(yīng)物。圖2-4PCL-PEG嵌段共聚物支臂和表面共軛葉酸的兩親性超支化聚合物3.兩親性環(huán)狀聚合物兩親性環(huán)狀聚合物，基于兩親性聚合物特性，結(jié)合環(huán)狀拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的特殊結(jié)構(gòu)，是兩親性聚合物研究中一個(gè)兩親性聚合物由于其本身自組裝能力在本體中呈離散相或在溶液中呈特殊形態(tài)，使其具有某方面的應(yīng)用。在給藥方面，控制膠束形成的大小和穩(wěn)定性尤為重要，大小可以確定他的體內(nèi)分布、穩(wěn)定性能用來(lái)阻止提前釋放或保證一個(gè)可控釋放的藥物治療裝載量。線性?xún)捎H性聚合物膠束在這方面研究日益成熟，但環(huán)狀聚合物盡管有其特殊行為但由于其難易制備高純度，所以研究不多。由于環(huán)狀嵌段共聚物有著確定的尺寸和他們自組裝膠束的穩(wěn)定性，生物相容和生物降解環(huán)狀嵌段共聚物有著研究?jī)?yōu)勢(shì)。以開(kāi)環(huán)反應(yīng)和點(diǎn)擊成環(huán)相結(jié)合成功制備環(huán)狀兩親性PEG-PCL雙嵌段聚合物。通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)的方法，通過(guò)CuAAc反應(yīng)高效地將α-炔基，ω-疊氮基線性聚苯乙烯轉(zhuǎn)變?yōu)轭?lèi)環(huán)聚合物。類(lèi)似方法合成了基于聚乙二醇和聚己內(nèi)酯的生物相容性和生物降解性?xún)捎H性環(huán)狀聚合物（PEG-PCL）。圖2-5環(huán)狀兩親性聚合物（PEG-PCL）的制備路線利用光散射方法將環(huán)狀PEG-PCL與其線性聚合物在水中的自組裝能力進(jìn)行對(duì)比。在水溶液中利用靜態(tài)光散射方法測(cè)量?jī)烧甙霃?，每個(gè)測(cè)量五次取其平均值，其數(shù)據(jù)證明線性和環(huán)狀PEG-PCL都可在水溶液中形成膠束，但卻有明顯的尺寸區(qū)別。線性嵌段共聚物平均半徑為27nm而環(huán)狀嵌段共聚物的半徑僅為15nm，這與之前理論學(xué)習(xí)到的相行為相一致。圖2-6環(huán)狀和線性?xún)捎H性聚合物的自組裝對(duì)比環(huán)狀兩親性嵌段共聚物的降解行為也很有趣，因?yàn)樗麄兊慕到夂芑顫妼?dǎo)致一個(gè)刺激響應(yīng)行為，除了環(huán)狀聚酯在降解過(guò)程中有質(zhì)量減少速率的減少，最初解聚的產(chǎn)物為線性聚合物表現(xiàn)出與環(huán)狀前體不同的自組裝特性。對(duì)比PCL均聚物，環(huán)狀聚合物比線性類(lèi)似物表現(xiàn)出特有的更慢的降解特性，因?yàn)槊總€(gè)鏈的第一個(gè)酯裂分將聚合物形態(tài)從環(huán)狀變成線性但并不損失分子量。環(huán)狀兩親性雙嵌段比線性?xún)汕抖挝锉憩F(xiàn)出兩個(gè)特殊的行為，這兩個(gè)特點(diǎn)可用于給藥系統(tǒng)的自組裝。第一個(gè)特點(diǎn)為環(huán)狀雙嵌段物表現(xiàn)出更長(zhǎng)的降解特性，用來(lái)延長(zhǎng)載物的使用期并減少藥物提前釋放。第二個(gè)特點(diǎn)是環(huán)狀膠束的可測(cè)尺寸比可測(cè)的確定的線性類(lèi)似物小很多，正如器官或腫瘤組織等活潑的體內(nèi)分布只要受載體尺寸控制，因此此優(yōu)點(diǎn)用來(lái)控制膠束尺寸尤為重要。更為深入的關(guān)于其各方面的研究有待進(jìn)行中[38]。雖然線性聚合物在大眾生活生產(chǎn)中已經(jīng)十分普及，應(yīng)用也很廣泛，但在某些新興應(yīng)用領(lǐng)域仍有和環(huán)狀聚合物不能比及的地方。結(jié)合了兩親性聚合物結(jié)構(gòu)內(nèi)親水性和疏水性兼顧而特有的自組裝成復(fù)雜結(jié)構(gòu)的能力，兩親性環(huán)狀聚合物的應(yīng)用前景是十分廣泛的，但由于目前研究條件的限制和實(shí)際應(yīng)用時(shí)考慮的因素過(guò)多，其現(xiàn)在也僅限于小范圍試用和研究階段，相信通過(guò)我們科學(xué)的進(jìn)步，更為普及的兩親性環(huán)狀聚合物的應(yīng)用會(huì)在大眾間普及。第二章本論文研究的目的和意義環(huán)狀兩親性聚合物對(duì)比線性?xún)捎H性聚合物擁有更小的流體力學(xué)體積，且其兩親性由于兼有親水基團(tuán)和疏水基團(tuán)，可以表現(xiàn)出更好的自組裝能力用于改變聚合物的尺寸和形狀，所以環(huán)狀兩親性聚合物在生物方面的自組裝應(yīng)用前景客觀?？赡婕映?斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合反應(yīng)又稱(chēng)RAFT聚合，作為近年來(lái)越來(lái)越受科研界歡迎的聚合方法，隸屬可控活性聚合（RCM）的一種，產(chǎn)物具有較窄的分子量分布且反應(yīng)條件溫和。利用RAFT聚合合成的兩親性聚合物再經(jīng)后修飾鏈轉(zhuǎn)移的方法制備一種兩親性環(huán)梳狀聚合物。本文以2,3-二甲基苯甲醚為初始試劑，經(jīng)過(guò)醛基化、羥基化、鏈轉(zhuǎn)移、酯化反應(yīng)合成了RAFT試劑，在以4-乙烯基苯甲酸和2,3,4,5,6-五氟苯酚酯化反應(yīng)制備單體試劑4-乙烯基苯甲酸五氟酚基酯（PF4VB），將兩者進(jìn)行反應(yīng)制備了線性聚4-乙烯基苯甲酸五氟酚基酯（l-PPF4VB）再經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化制備了環(huán)狀聚4-乙烯基苯甲酸五氟酚基酯（c-PPF4VB）。后續(xù)將對(duì)制備的環(huán)狀兩親性聚合物進(jìn)行后修飾，制備新型的環(huán)梳狀聚合物，再對(duì)其進(jìn)行自組裝的性能方面研究。第三章實(shí)驗(yàn)部分3.1原料與試劑表3.1文中所用化學(xué)試劑試劑名稱(chēng)純度制造商2,3-二甲基苯基醚≥98%Adamas.co1-溴丙醇AR江蘇強(qiáng)盛功能化學(xué)股份有限公司4-乙烯基苯甲酸≥98%上海鈺康生物科技有限公司2,3,4,5,6-五氟苯酚≥98%Innochem.co4-氰基-4-（硫代苯甲硫基）戊酸≥98%安耐吉化學(xué)公司4-二甲氨基吡啶≥98%安耐吉化學(xué)公司二環(huán)己基碳二亞胺≥98%安耐吉化學(xué)公司過(guò)硫酸鉀AR國(guó)藥集團(tuán)二氯甲烷AR上海凌峰化學(xué)試劑有限公司乙腈AR江蘇強(qiáng)盛功能化學(xué)股份有限公司硫酸鎂AR江蘇強(qiáng)盛功能化學(xué)股份有限公司石油醚AR江蘇強(qiáng)盛功能化學(xué)股份有限公司五水硫酸銅99%江蘇強(qiáng)盛功能化學(xué)股份有限公司氯化鋁99%江蘇強(qiáng)盛功能化學(xué)股份有限公司甲苯AR江蘇強(qiáng)盛功能化學(xué)股份有限公司四氫呋喃AR江蘇強(qiáng)盛功能化學(xué)股份有限公司正己烷AR上海凌峰化學(xué)試劑有限公司乙酸乙酯AR上海凌峰化學(xué)試劑有限公司碳酸鉀99%上海凌峰化學(xué)試劑有限公司鹽酸GR江蘇強(qiáng)盛功能化學(xué)股份有限公司3.2測(cè)試及表征儀器1.1HNMR和13CNMR在Bruker300MHz核磁儀上以CDCl3和DMSO為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)測(cè)定。2.GPC凝膠滲透色譜儀測(cè)量聚合物的分子量及分子量分布。3.光源使用是低壓汞燈。3.3化合物的合成3.3.12-甲氧基-6-甲基苯甲醛的制備在室溫條件下，在圓底燒瓶中依次加入4.08g（30mmol）2,3-二甲基苯甲醚，7.86g（31.5mmol）五水和硫酸銅，24.33g（90mmol）過(guò)硫酸鉀以及360ml的乙腈與水為1:1的混合溶劑。將此懸浮液在90℃下劇烈攪拌直至在薄層色譜（TLC）中顯示所有的2,3-二甲基苯甲醚已被消耗。水相用DCM萃取三次，有機(jī)相用硫酸鎂干燥。將得到的有機(jī)相在減壓條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜柱純化（淋洗劑為石油醚與乙酸乙酯6:1）再經(jīng)懸蒸得到黃色固體2.46g（產(chǎn)率：54.6%）圖3-12-甲氧基-6-甲基苯甲醛的制備路線3.3.22-羥基-6-甲基苯甲醛的制備將2.5g（10mmol）2-甲氧基-6-甲基苯甲醛在0℃冰浴條件下溶于20ml無(wú)水DCM中。稱(chēng)取4.0g（30mmol）氯化鋁加入到溶液中并在室溫條件下攪拌一晚。混合溶液用水冷浸后水相用40ml的DCM萃取三遍（40ml*3）有機(jī)相用硫酸鎂干燥。將得到的有機(jī)相經(jīng)過(guò)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到的粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜來(lái)最后純化（淋洗劑為石油醚與乙酸乙酯16:1混合溶劑）得到1.22g產(chǎn)物（產(chǎn)率為89.6%）。圖3-22-羥基-6-甲基苯甲醛的制備路線3.3.32-(3-羥基丙氧基)-6-甲基-苯甲醛的制備將1g（7.34mmol）2-羥基-6-甲基苯甲醛和1.02g（7.34mmol）1-溴丙醇加入到50ml含有3.03g（22.02mmol）碳酸鉀的DCM懸浮液中?；旌衔镌?0℃條件下反應(yīng)一夜后冷卻到室溫，混合物用1M的鹽酸溶液過(guò)濾并洗滌。有機(jī)相用乙酸乙酯萃取三次后水洗得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化（淋洗劑為石油醚和乙酸乙酯2:1的混合溶液），最終得到0.72g產(chǎn)物（產(chǎn)率為50.5%）。圖3-32-(3-羥基丙氧基)-6-甲基-苯甲醛的制備路線3.3.4RAFT試劑的制備將358.1mg（1.84mmol）的2-(3-羥基丙氧基)-6-甲基-苯甲醛和429.2mg（1.54mmol）的4-氰基-4-（硫代苯甲硫基）戊酸在0℃條件下溶于5ml的DCM中。再將633.6mg（3.07mmol）的DCC和37.54mg（0.31mmol）的DMAP溶于4ml的DCM中后加入到上述溶液中。在室溫條件下攪拌24h后，反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)濾后濾液進(jìn)行真空蒸發(fā)得到的粗產(chǎn)物用硅膠色譜柱純化（洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯5:1）得到紅色油狀產(chǎn)物497.8mg（產(chǎn)率為71.0%）。圖3-4RAFT試劑的制備路線3.3.54-乙烯基苯甲酸五氟酚基酯（PF4VB）的制備將13.3g（90mmol）4-乙烯基苯甲酸和14.7g（80mmol）2,3,4,5,6-五氟苯酚和1.95g（16mmol）的DMAP溶于150ml的THF中。將DCC溶于THF后逐滴加入混合溶液中并攪拌24h得到的混合物經(jīng)過(guò)濾和以己烷為洗脫劑的快速硅膠色譜柱純化可得到粗產(chǎn)物。再將粗產(chǎn)物在-20℃條件下使用己烷重結(jié)晶得到13.24g產(chǎn)物（產(chǎn)率為52.7%）。圖3-5PF4VB的制備路線3.3.6線性聚4-乙烯基苯甲酸五氟酚基酯（l-PPF4VB）的制備將6.28g（20mmol）單體PF4VB，91.1mg（0.2mmol）RAFT試劑溶于10ml甲苯中得到的混合物用凍融循環(huán)進(jìn)行除氣處理后放于110℃的油浴中7h。通過(guò)冷卻來(lái)終止聚合并倒入200ml己烷中后過(guò)濾并在30℃條件下真空干燥24h得到線性聚合物789mg（轉(zhuǎn)化率為12.4%）3.3.7環(huán)狀聚4-乙烯基苯甲酸五氟酚基酯（c-PPF4VB）的制備將15mgl-PPF4VB聚合物和100mlDCM與300ml乙腈混合溶劑在氮?dú)鈼l件下加入到圓底燒瓶中，將此溶液在常溫條件下經(jīng)過(guò)紫外燈的照射12h。反應(yīng)后的溶液經(jīng)蒸發(fā)在冷的己烷中沉淀后過(guò)濾并真空干燥得到環(huán)狀聚合物11.7mg第四章結(jié)果與討論4.12-甲氧基-6-甲基苯甲醛的結(jié)構(gòu)測(cè)定與表征圖4-12-甲氧基-6-甲基苯甲醛在CDCl3中的核磁氫譜圖圖4-22-甲氧基-6-甲基苯甲醛在CDCl3中的核磁碳譜圖從圖4-1上的氫譜圖上我們可以看出在6.99-7.29ppm之間的特征峰對(duì)應(yīng)的是2-甲氧基-6-甲基苯甲醛的苯環(huán)上的相應(yīng)氫的化學(xué)位移，在10.67ppm左右的特征峰對(duì)應(yīng)的是2-甲氧基-6-甲基苯甲醛上醛基上的氫的化學(xué)位移，在2.56ppm左右的特征峰對(duì)應(yīng)的是2-甲氧基-6-甲基苯甲醛上與苯環(huán)相連的甲基上的氫的化學(xué)位移，在3.87ppm左右的特征峰對(duì)應(yīng)的是2-甲氧基-6-甲基苯甲醛上甲氧基上甲基上的氫的化學(xué)位移，并且相應(yīng)峰的積分值與理論值一致。從圖4-2中我們可以看出在192.94ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是2-甲氧基-6-甲基苯甲醛上醛基上的碳的化學(xué)位移，且其余特征峰也有相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式中的碳與之對(duì)應(yīng)。結(jié)合核磁共振氫譜和碳譜我們確認(rèn)此產(chǎn)物為2-甲氧基-6-甲基苯甲醛。4.22-羥基-6-甲基苯甲醛的結(jié)構(gòu)測(cè)定與表征圖4-32-羥基-6-甲基苯甲醛在CDCl3中的核磁氫譜圖圖4-42-羥基-6-甲基苯甲醛在CDCl3中的核磁碳譜圖從圖4-3上的氫譜圖可以看出在11.90ppm左右的特征峰對(duì)應(yīng)的是2-羥基-6-甲基苯甲醛上羥基上的氫的化學(xué)位移，在10.32ppm左右的特征峰對(duì)應(yīng)的是2-羥基-6-甲基苯甲醛上醛基上的氫的化學(xué)位移，在6.72-7.40ppm的特征峰對(duì)應(yīng)的是2-羥基-6-甲基苯甲醛上苯環(huán)上的氫的化學(xué)位移，在2.60ppm左右的特征峰對(duì)應(yīng)的是2-羥基-6-甲基苯甲醛上與苯環(huán)相連的甲基上的氫的化學(xué)位移，并且相應(yīng)峰之間的積分值比例和理論值相吻合。圖4-4上的碳譜圖上可以看出在195.36ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是2-羥基-6-甲基苯甲醛上醛基上的碳對(duì)應(yīng)的化學(xué)位移，結(jié)構(gòu)式中其余的碳在碳譜圖中也能找到與之對(duì)應(yīng)的特征峰，說(shuō)明該產(chǎn)物為2-羥基-6-甲基苯甲醛。4.32-(3-羥基丙氧基)-6-甲基-苯甲醛的結(jié)構(gòu)測(cè)定與表征圖4-52-(3-羥基丙氧基)-6-甲基-苯甲醛在CDCl3中的核磁氫譜圖圖4-62-(3-羥基丙氧基)-6-甲基-苯甲醛在CDCl3中的核磁碳譜圖從圖4-5的氫譜圖中可以看到在10.61ppm附近的特征值對(duì)應(yīng)的是2-(3-羥基丙氧基)-6-甲基-苯甲醛上醛基上的氫的化學(xué)位移，在6.86-7.36ppm之間的特征峰對(duì)應(yīng)的是2-(3-羥基丙氧基)-6-甲基-苯甲醛上苯環(huán)上的氫的化學(xué)位移，在2.56ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是2-(3-羥基丙氧基)-6-甲基-苯甲醛上與苯環(huán)相連的甲基上的氫的化學(xué)位移，在4.21ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是2-(3-羥基丙氧基)-6-甲基-苯甲醛上丙氧基與氧相連的亞甲基上的氫的化學(xué)位移，在3.85ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是2-(3-羥基丙氧基)-6-甲基-苯甲醛上丙氧基上與羥基相連的亞甲基上的氫的化學(xué)位移，在2.09ppm附近的特征對(duì)應(yīng)的2-(3-羥基丙氧基)-6-甲基-苯甲醛上丙氧基上中間的亞甲基上的氫的化學(xué)位移，在2.72ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是2-(3-羥基丙氧基)-6-甲基-苯甲醛上羥基上的氫的化學(xué)位移，且每個(gè)峰的積分值與理論值相吻合。在圖4-6上的碳譜圖中我們看到在192.21ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是2-(3-羥基丙氧基)-6-甲基-苯甲醛上醛基上的碳對(duì)應(yīng)的化學(xué)位移，在21.23ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是2-(3-羥基丙氧基)-6-甲基-苯甲醛上與苯環(huán)相連的甲基上的碳的化學(xué)位移，其余碳譜上的特征峰也都能與結(jié)構(gòu)式中的一個(gè)碳相對(duì)應(yīng)，說(shuō)明該化合物是2-(3-羥基丙氧基)-6-甲基-苯甲醛。4.4RAFT試劑的結(jié)構(gòu)測(cè)定與表征圖4-7RAFT試劑在CDCl3中的核磁氫譜圖圖4-8RAFT試劑在CDCl3中的核磁碳譜圖在圖4-7中的氫譜圖中我們看到在10.62ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是RAFT試劑上醛基上的氫的化學(xué)位移，在2.55ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是RAFT試劑上與苯環(huán)相連的甲基上的氫的化學(xué)位移，在1.89ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是RAFT試劑上與氰基相連的季碳上相連的甲基上的氫，其余特征峰在RAFT試劑中能找到相對(duì)應(yīng)的亞甲基或苯環(huán)上的氫且峰的積分值與理論值相同。在圖4-8上的碳譜圖中可以看到在222.28ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是RAFT試劑上硫酯上的碳對(duì)應(yīng)的化學(xué)位移，在192.00ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是RAFT試劑上醛基上的碳對(duì)應(yīng)的化學(xué)位移，在171.39ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是RAFT試劑上酯基上的碳的化學(xué)位移，在118.46ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是RAFT試劑上氰基上的碳的化學(xué)位移，其余的特征峰均能與結(jié)構(gòu)式中的亞甲基上或苯環(huán)上的碳對(duì)應(yīng)，說(shuō)明我們成功合成了RAFT試劑。4.54-乙烯基苯甲酸五氟酚基酯（PF4VB）的結(jié)構(gòu)測(cè)定與表征圖4-9PF4VB的CDCl3中的核磁氫譜圖圖4-10PF4VB在CDCl3中的核磁碳譜圖從圖4-9的氫譜圖上我們可以看出在5.49ppm及5.97ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是PF4VB上碳碳雙鍵上同側(cè)的兩個(gè)氫的化學(xué)位移，在6.97ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是PF4VB上碳碳雙鍵上與碳鏈相連的碳上的氫的化學(xué)位移，在8.14ppm及7.57ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是苯環(huán)上的氫的化學(xué)位移，且峰的積分值與理論值相同，在圖4-10上的碳譜圖上可以看到在162.35ppm附近的特征值對(duì)應(yīng)的酯基上的碳的化學(xué)位移，其余特征峰也能在PF4VB上找到對(duì)應(yīng)的碳說(shuō)明此化合物為我們需要的單體4-乙烯基苯甲酸五氟酚基酯。4.6線性聚4-乙烯基苯甲酸五氟酚基酯（l-PPF4VB）的結(jié)構(gòu)測(cè)定與表征圖4-11l-PPF4VB在CDCl3中的核磁氫譜圖圖4-12l-PPF4VB在CDCl3中的核磁碳譜圖從圖4-11的氫譜圖可以看出在10.62ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是l-PPF4VB上醛基上的氫的化學(xué)位移，在2.56ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是l-PPF4VB上與苯環(huán)相連的甲基上的氫的化學(xué)位移，圖上其他的特征峰均可以在聚合物的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式中找到對(duì)應(yīng)的氫且特征峰的積分值與理論值相同，在圖4-12的碳譜圖中我們可以看到在193.45ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是l-PPF4VB上醛基上的碳對(duì)應(yīng)的化學(xué)位移，在123.85ppm附近的特征峰對(duì)應(yīng)的是l-PPF4VB上氰基上的碳對(duì)應(yīng)的化學(xué)位移，其余的特征峰也分別在圖上標(biāo)明對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)式上碳的序號(hào)數(shù)，說(shuō)明這是我們要合成的聚合物線性聚4-乙烯基苯甲酸五氟苯酚酯。4.7環(huán)狀聚4-乙烯基苯甲酸五氟酚基酯（c-PPF4VB）的結(jié)構(gòu)測(cè)定與表征圖4-13l-PPF4VB和c-PPF4VB在CDCl3中的核磁共振氫譜對(duì)比圖圖4-14l-PPF4VB和純化的c-PPF4VB在GPC中測(cè)得的數(shù)據(jù)對(duì)比圖環(huán)狀聚合物通過(guò)制備級(jí)GPC進(jìn)行純化后在圖4-13的線性和環(huán)狀聚4-乙烯基苯甲酸五氟酚基酯對(duì)比的氫譜圖中我們可以看到在l-PPF4VB中10.62ppm附近的對(duì)應(yīng)著末端醛基上的氫的化學(xué)位移在c-PPF4VB上沒(méi)有了且在l-PPF4VB中2.56ppm附近的原與苯環(huán)相連的甲基上的氫對(duì)應(yīng)的化學(xué)位移在c-PPF4VB的氫譜圖中也沒(méi)有了，說(shuō)明該聚合物在成環(huán)前后對(duì)于末端官能團(tuán)的化學(xué)位移有變化，與此同時(shí)再看圖4-14的線性和環(huán)狀聚4-乙烯基苯甲酸五氟酚基酯的GPC對(duì)比圖可以發(fā)現(xiàn)成環(huán)前后的流體力學(xué)體積變小導(dǎo)致流出時(shí)間變長(zhǎng)所以環(huán)狀聚合物向后位移，且兩者的分子量有小幅度變化。將兩者產(chǎn)物進(jìn)行對(duì)比我們更驚奇的發(fā)現(xiàn)聚合物的顏色從粉色變成了淺黃色，綜上說(shuō)明該聚合物成環(huán)反應(yīng)成功。第五章全文總結(jié)5.1全文總結(jié)可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合反應(yīng)（RAFT聚合）是可控活性聚合（CRP）的一種，具有適用單體范圍廣，產(chǎn)物純凈雜質(zhì)少且分子量分布窄的優(yōu)點(diǎn)，加以環(huán)狀聚合物比線性聚合物更好的自組裝能力的特點(diǎn)，本實(shí)驗(yàn)主要運(yùn)用RAFT聚合合成了一種兩親性環(huán)狀聚合物，并將對(duì)后續(xù)優(yōu)點(diǎn)進(jìn)行探索。5.2問(wèn)題與展望（1）對(duì)RAFT試劑的合成條件進(jìn)行優(yōu)化，提升其產(chǎn)率。（2）對(duì)聚合反應(yīng)的條件進(jìn)行探究，期望在更溫和的條件下獲得更高的產(chǎn)率。（3）對(duì)制備的環(huán)狀聚合物進(jìn)行其他的表征，并嘗試兩親性聚合物鏈后修飾到環(huán)狀聚合物上，制備新型的兩親性環(huán)梳狀聚合物。參考文獻(xiàn)[1]D.E.Lonsdale,C.A.Bell,M.J.Monteiro,Macromolecules2010,43,3331-3339.[2]S.J.Clarson,J.A.Semlyen,Polymer1986,27,1633-1636.[3]X.P.Qiu,F.Tanaka,F.M.Winnik,Macromolecules2007,40,7069-7071.[4]E.J.Shin,W.Jeong,H.A.Brown,B.J.Koo,J.L.Hedrick,R.M.Waymouth,Macromolecules2011,44,2773-2779.[5]D.J.Bannister,J.A.Semlyen,Polymer1981,22,377-381.[6]ThomasJosse,JulienDeWinter,Angew.Chem.Int.Ed.,2016,55,13944-13958.[7]Y.Zhang,W.Wang,J.Huang,Macromolecules2010,43,10343-10355.[8]M.R.Whittaker,Y.-K.Goh,H.Gemici,T.M.Legge,S.Perrier,M.J.Monteiro,Macromolecules2006,39,9028-9040.[9]M.M.Stamenovic′,P.Espeel,E.Baba,T.Yamamoto,Y.Tezuka,F.E.DuPrez,Polym.Chem.,2013,4,184-193.[10]

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