抗菌藥物合理應用與評價

關于抗菌藥物合理應用與評價抗感染藥物發(fā)展簡史1929AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)青霉素

1939HowardFlorey和ErnestClain

分離獲得青霉素，用于動物實驗

1942青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷患者1950’s大量抗生素用于臨床第2頁,共125頁，2024年2月25日，星期天抗生素時代感染仍是

人類健康的重要威脅IIIIIIII第3頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共125頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物應用現(xiàn)狀抗菌藥物是臨床治療感染性疾病的主要藥物按照WHO有關合理用藥的標準，醫(yī)院抗菌藥物平均使用率應該低于30％我國使用率約為46.5％，住院患者抗菌藥物平均使用率約為70％外科手術患者使用率97～100％，I類清潔手術預防用藥的比率高達96.9％與WHO所期望的目標相去甚遠第6頁,共125頁，2024年2月25日，星期天《抗菌藥物耐藥：2014全球監(jiān)測報告》據(jù)來自世界衛(wèi)生組織（WHO）的一份新報告—，細菌所致的抗菌藥物耐藥在世界各地都很常見，其可導致嚴重的感染，包括膿毒癥，腹瀉，肺炎，尿路感染和淋病。第7頁,共125頁，2024年2月25日，星期天概述2014年4月30日，WHO專家在瑞士日內瓦舉行新聞發(fā)布會，發(fā)布了WHO首份全球114個國家抗菌藥物耐藥和抗生素耐藥的監(jiān)測報告數(shù)據(jù)。該報告是迄今為止關于藥物耐藥的最全面的報告，其還涉及其他感染的耐藥信息，包括艾滋病，瘧疾，肺結核和流感?？咕幬锸乾F(xiàn)代醫(yī)療衛(wèi)生的基礎之一。當細菌發(fā)生改變時，抗生素和抗菌藥物不再對其有效，從而出現(xiàn)了耐藥性。該報告介紹了耐藥性是一個全球性的趨勢，而不是一個區(qū)域性現(xiàn)象，其不僅發(fā)生在貧窮國家或發(fā)展中國家，富裕國家或發(fā)達國家。其可發(fā)生在全球所有的國家。耐藥性已不再是將來的問題，而是當今已發(fā)生并需面對的問題。所有的人，當患病需要這些藥物時，可能已經根本沒有機會去用，在一些情況下可能無法獲得有效的藥物治療。用藥的高?；颊甙ㄕ邮芑?、早產兒、營養(yǎng)不良的兒童以及手術患者。當抗菌藥物無效時，常見的疾病也可能會非常嚴重。腹瀉是一種常見的疾病，通常具有自限性，但是當它對抗菌藥物耐藥時，其可以變成非常嚴重甚至是致命的疾病。第8頁,共125頁，2024年2月25日，星期天主要調查結果全球所有地區(qū)都出現(xiàn)了治療肺炎克雷伯菌的碳青霉烯類抗生素耐藥。肺炎克雷伯菌是醫(yī)院獲得性感染，包括肺炎、血流感染、新生兒和重癥監(jiān)護病房患者感染的主要原因之一。碳青霉烯類抗生素是治療肺炎克雷伯菌的最后手段，但在一些國家中，超過一半的肺炎克雷伯菌感染碳青霉烯類抗生素治療無效。氟喹諾酮類藥物耐藥非常普遍。氟喹諾酮類藥物是用于治療大腸桿菌引起的尿路感染的最常用的抗生素之一。在一些國家中，現(xiàn)有一半以上的患者對氟喹諾酮類藥物無效。第三代頭孢菌素，治療淋病的最后手段，已在奧地利，澳大利亞，加拿大，法國，日本，挪威，南非，斯洛文尼亞，瑞典和英國被認為治療無效。每天全球至少有100萬人感染淋病?？股啬退幮詫е禄颊呋疾r間更長，死亡風險增加。據(jù)估計，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌患者死亡的可能性比非耐藥患者大64%。因為住院時間更長，耐抗菌藥物感染患者的醫(yī)療費用增加，并需要更多的重癥監(jiān)護。第9頁,共125頁，2024年2月25日，星期天缺乏關鍵的措施關鍵措施，包括基本的追蹤和監(jiān)測系統(tǒng)，在許多國家存在差距或根本沒有。盡管一些國家正在解決這個問題，但仍有許多工作要做?？赏ㄟ^感染控制措施，包括改善衛(wèi)生，獲得清潔的水，醫(yī)療機構設施感染控制和預防接種疫苗等來減少對抗生素的需求。醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)需要新的診斷，抗生素和其他措施，以防止出現(xiàn)新的抗生素耐藥。第10頁,共125頁，2024年2月25日，星期天需要全球共同努力上述的抗生素耐藥的形式是嚴峻的，但還不至于令人絕望。全球應該能夠解決該問題并將其控制住。WHO正在領導組織全球努力解決耐藥性的問題，其中包括制定措施和標準以及全球更好的合作來追蹤監(jiān)測耐藥性，衡量耐藥對健康和經濟產生的影響，并制定有針對性的解決方案。①抗生素的使用應由醫(yī)療專業(yè)人員開具處方，即使用藥后感覺好轉，也要服用完處方所開具的藥物，避免分享服用他人的抗生素或服用之前所剩的藥物。②醫(yī)護人員和藥劑師應加強預防和控制感染，只有當患者確實需要抗生素治療時，才開具處方和發(fā)放抗生素，且開具和發(fā)放的抗生素針對所治療的疾病。③政策制定者應加強耐藥的追蹤監(jiān)測和實驗室研發(fā)能力，規(guī)范和促進合理使用藥物。政策制定者和制藥工業(yè)應積極創(chuàng)新，研究開發(fā)新的藥物，并應該鼓勵所有利益相關者之間的合作和信息共享。

來源：丁香園第11頁,共125頁，2024年2月25日，星期天細菌耐藥：全球性困惑不耐藥是暫時的，耐藥是永恒的使用不當是造成耐藥的最重要因素第12頁,共125頁，2024年2月25日，星期天－尋找新的抗感染藥物-新藥越來越少－限制人以外(畜牧業(yè))使用-減少對人類的影響－加強抗感染藥物的臨床管理-分級和分線，專項整治－合理使用抗感染藥物

－加強醫(yī)院感染的控制-減少耐藥菌株院內傳播

細菌耐藥的臨床對策－減少抗生素選擇性壓力第13頁,共125頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物臨床應用專項整治活動督導檢查評價抗菌藥物PK/PD參數(shù)與給藥方案優(yōu)化第14頁,共125頁，2024年2月25日，星期天醫(yī)院減少或避免不合理使用抗感染藥物的對策《抗菌藥物臨床應用指導原則》衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局、總后衛(wèi)生部

衛(wèi)醫(yī)發(fā)【2004】285號第15頁,共125頁，2024年2月25日，星期天2009年3月25日衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2009〕38號

《衛(wèi)生部辦公廳關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知》以嚴格控制Ⅰ類切口手術預防用藥為重點，進一步加強圍手術期抗菌藥物預防應用的管理嚴格控制氟喹諾酮類藥物臨床應用嚴格執(zhí)行抗菌藥物分級管理制度加強臨床微生物檢測與細菌耐藥監(jiān)測工作，建立抗菌藥物臨床應用預警機制

第16頁,共125頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物合理應用指標：住院患者抗菌藥物使用率不超過60%；門診抗菌藥物處方比例不超過20%；抗菌藥物使用強度控制在40DDD；Ⅰ類切口手術抗菌藥物預防使用率不超過30%；住院患者外科預防用藥時間控制在術前30s至2h；Ⅰ類切口手術抗菌藥物預防使用時間不超過24h；住院治療性應用抗菌藥物患者病原學檢查比例不低于30%。第17頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第18頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第19頁,共125頁，2024年2月25日，星期天監(jiān)測網(wǎng)三級綜合醫(yī)院抗菌藥物使用品種數(shù)變化開始抗菌藥物臨床應用專項整治活動第20頁,共125頁，2024年2月25日，星期天21各年度住院病人抗菌藥物使用率比較表第21頁,共125頁，2024年2月25日，星期天222011年～2012年度住院病人抗菌藥物使用率比較表第22頁,共125頁，2024年2月25日，星期天23各年度清潔切口預防用抗菌藥物使用率（%）類別2006年(118家)2007年(124家)2008年(164家)2009年(124家)2010年(164家)2011年(177家)2012年（116）清潔切口手術96.998.597.496.795.473.254.9手術組98.098.798.398.097.386.377.5第23頁,共125頁，2024年2月25日，星期天24手術組預防用抗菌藥物使用率變化第24頁,共125頁，2024年2月25日，星期天25監(jiān)測網(wǎng)綜合醫(yī)院抗菌藥物使用強度變化開始抗菌藥物臨床應用專項整治活動第25頁,共125頁，2024年2月25日，星期天持續(xù)鞏固加強抗菌藥物臨床應用管理工作

注重提高二級醫(yī)院和基層醫(yī)療機構抗菌藥物臨床應用水平

加強評價確保取得實效

第26頁,共125頁，2024年2月25日，星期天27衛(wèi)生部38號文件嚴格按照《抗菌藥物臨床應用指導原則》中圍手術期抗菌藥物預防性應用的有關規(guī)定；加強圍手術期抗菌藥物預防性使用的管理；重點加強Ⅰ類切口手術預防使用抗菌藥物的管理和控制。Ⅰ類切口手術一般不預防使用抗菌藥物，確需使用時，要嚴格掌握適應證、藥物選擇、用藥起始與持續(xù)時間。圍手術期的預防用藥，參照《常見手術預防用抗菌藥物表》選用抗菌藥物；

第27頁,共125頁，2024年2月25日，星期天2024/4/1528常規(guī)手術預防應用抗菌藥物表手術名稱抗菌藥物選擇顱腦手術第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松頸部外科（含甲狀腺）手術第一代頭孢菌素經口咽部粘膜切口的大手術第一代頭孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手術第一代頭孢菌素周圍血管外科手術第一、二代頭孢菌素腹外疝手術第一代頭孢菌素胃十二指腸手術第一、二代頭孢菌素闌尾手術第二代頭孢菌素或頭孢噻肟；可加用甲硝唑結、直腸手術第二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；可加用甲硝唑肝膽系統(tǒng)手術第二代頭孢菌素，有反復感染史者可選頭孢曲松或頭孢哌酮或頭孢哌酮/舒巴坦胸外科手術(食管、肺)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松心臟大血管手術第一、二代頭孢菌素泌尿外科手術第一、二代頭孢菌素，環(huán)丙沙星一般骨科手術第一代頭孢菌素應用人工植入物的骨科手術(骨折內固定術、脊柱融合術、關節(jié)置換術)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松婦科手術第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；涉及陰道時可加用甲硝唑剖宮產第一代頭孢菌素（結扎臍帶后給藥）back第28頁,共125頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物合理應用指標住院患者抗菌藥物使用率不超過60%；門診抗菌藥物處方比例不超過20%；急癥抗菌藥物處方比例不超過40%；抗菌藥物使用強度控制在40DDD；Ⅰ類切口手術抗菌藥物預防使用率不超過30%；住院患者外科預防用藥時間控制在術前30s至2h；Ⅰ類切口手術抗菌藥物預防使用時間不超過24h；住院治療性應用抗菌藥物患者病原學檢查比例限制性級別抗菌藥物不低于50%，特殊級別不低于80%。第29頁,共125頁，2024年2月25日，星期天2013年全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動督導檢查評分表(300分)醫(yī)療機構抗菌藥物臨床應用管理情況(100分)醫(yī)療機構抗菌藥物使用情況(90分)清潔手術預防使用抗菌藥物情況(110分)第30頁,共125頁，2024年2月25日，星期天醫(yī)療機構抗菌藥物臨床應用管理情況(100分)第31頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第32頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第33頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第34頁,共125頁，2024年2月25日，星期天醫(yī)療機構抗菌藥物使用情況(90分)第35頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

抗菌藥物使用強度（DDD）DDD為抗菌藥物主要適應癥的平均每日維持劑量（成人）每天、每100或1000名住院病人抗菌藥物消耗的DDD。DDD提供了一種與藥物價格和配方無關的測量單位。第36頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

DDD以成人每日常用劑量作為標準劑量，將不同藥物的消耗量換算為統(tǒng)一標準單位。可以計算單一病例或所有病例使用藥物累積DDD或平均DDD，也可以計算使用不同種類藥物的累積DDD。目前國外有關抗菌藥物臨床使用的研究大多采用這一指標。世界衛(wèi)生組織推薦DDD為研究藥物使用合理性的指標，并頒布了用來規(guī)范此類研究的每一種抗生素的標準DDD值。累積每日約定劑量（defineddailydoses,DDD）TheDDDistheassumed

averagemaintenancedoseperdayforadruguseditsmainindicationinadults

DDD第37頁,共125頁，2024年2月25日，星期天阿莫西林1克頭孢他啶4克++=

?慶大霉素1DDD阿莫西林1DDD頭孢他啶1DDD++=

3DDD慶大霉素24萬單位DDDDefinedDailyDosesDDD第38頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第39頁,共125頁，2024年2月25日，星期天Ⅰ類切口手術（清潔手術）預防使用抗菌藥物情況(110分)

3.1Ⅰ類切口手術預防使用抗菌藥物比例（40分或30分）3.2介入診斷預防使用抗菌藥物比例（10分）3.3Ⅰ類切口手術預防用抗菌藥物品種選擇合理率（20分）3.4Ⅰ類切口手術預防使用抗菌藥物用藥時機合理率（15分）3.5Ⅰ類切口手術預防用抗菌藥物使用療程合理率（20分）3.6Ⅰ類切口手術預防用抗菌藥物聯(lián)合用藥情況（15分）第40頁,共125頁，2024年2月25日，星期天切口分類2024/4/1541切口類別定義I類（清潔）切口

手術未進入炎癥區(qū)，未進入呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人體與外界相通的器官。II類（清潔－污染）切口上、下呼吸道，上、下消化道，泌尿生殖道手術，或經以上器官的手術，如經口咽部手術、膽道手術、子宮全切除術、經直腸前列腺手術，以及開放性骨折或創(chuàng)傷手術等。III類（污染）切口造成手術野嚴重污染的手術，包括：手術進入急性炎癥但未化膿區(qū)域；胃腸道內容物有明顯溢出污染；新鮮開放性創(chuàng)傷但未經及時擴創(chuàng)；無菌技術有明顯缺陷如開胸心臟按壓者。IV類（污穢－感染）切口有失活組織的陳舊創(chuàng)傷手術；已有臨床感染或臟器穿孔的手術第41頁,共125頁，2024年2月25日，星期天督查的Ⅰ類切口手術綜合性醫(yī)院：甲狀腺切除、乳腺手術、腹股溝疝修補、關節(jié)鏡檢查、頸（內）動脈內膜剝脫、顱骨腫物切除、白內障手術心臟、開顱、膝髖關節(jié)置換、腎臟手術第42頁,共125頁，2024年2月25日，星期天“2013年全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案”規(guī)定Ⅰ類切口手術患者預防使用抗菌藥物比例不超過30%其中，腹股溝疝修補術（包括補片修補術）、甲狀腺疾病手術、乳腺疾病手術、關節(jié)鏡檢查手術、頸動脈內膜剝脫手術、顱骨腫物切除手術，和經血管途徑介入診斷手術患者原則上不預防使用抗菌藥物。第43頁,共125頁，2024年2月25日，星期天手術名稱（手冊P68-70）甲狀腺手術：甲狀腺切除術、部分切除術、大部切除術、次全切除術、病損切除術、根治術、改良根治術乳腺手術：乳房切除術、部分切除術、次全切除術、改良根治術、根治性切除術、擴大根治性切除術、病損切除術、腺葉切除術、象限切除術、縮小成形術、重建術腹股溝疝手術（包括補片修補術）：腹股溝疝修補術、直疝修補術、斜疝修補術、無張力修補術、斜疝疝囊高位結扎術關節(jié)鏡檢查手術：膝、髖、肩關節(jié)鏡檢查手術頸（內）動脈內膜剝脫手術顱骨腫物切除手術：顱骨切除減壓術、線形顱骨切除術、條帶狀顱骨切除術第44頁,共125頁，2024年2月25日，星期天白內障手術：囊內摘除術、囊外摘除術、針吸術、剪除術、超聲乳化抽吸術、切割吸出術、白內障切開術心臟手術：瓣膜置換術、瓣修補術、瓣成形術、缺損修補術、冠狀動脈搭橋術、心臟動脈瘤切除術等開顱手術：顱內腫瘤切除術、腦膜瘤切除術、顱內血腫清除術、腦內血腫清除術、顱內血腫引流術、顱內血管成形術、開顱探查術、腦切開術、切除術、腦室切開引流術、腦室分流術、椎管成形術、椎管減壓術膝髖關節(jié)置換手術：膝關節(jié)置換術、膝關節(jié)部分置換術、髖關節(jié)置換術、全髖關節(jié)置換術、髖臼置換術、人工股骨頭置換術腎臟手術：腎切除術、腎部分切除術、腎根治性切除術、腎囊腫切除術、腎固定術、腎修補術、腎上腺切除術、腎上腺部分切除術（II類切口手術）第45頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第46頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第47頁,共125頁，2024年2月25日，星期天介入診斷預防使用抗菌藥物比例（10分）只檢查綜合醫(yī)院有的綜合性醫(yī)院未開展冠狀動脈造影，自然缺項，分值加到“3.1綜合I類切口預防使用抗菌藥物比例”項病例數(shù)：信息專家抽取心臟介入診斷病歷30份，再次隨機后按從上到下先后順序，剔除不屬于單純冠狀動脈造影的病例，至符合要求病例20份預防使用判定：只要有1例預防使用，該項即不得分。注意：要審核醫(yī)療機構開展心血管介入診療技術的資質，未取得資質擅自開展或者無資質的醫(yī)療機構此項不給分第48頁,共125頁，2024年2月25日，星期天預防用抗菌藥物品種選擇合理率（20分）品種合理性評定：第一代頭孢菌素：頭孢唑林第二代頭孢菌素：頭孢呋辛頭孢曲松或頭孢噻肟僅限于開顱、膝髖關節(jié)置換手術，其它手術不合理。

-內酰胺類過敏患者可選用克林霉素（無

-內酰胺類過敏患者選用該類藥不合理）出院帶藥不評估品種選擇合理性第49頁,共125頁，2024年2月25日，星期天預防使用抗菌藥物用藥時機合理率（15分）病例：預防使用抗菌藥物病例作統(tǒng)計，冠脈造影病例不計合理率＝（I類切口手術前0.5-2.0小時內給藥病例數(shù)/I類切口手術抽取病例中預防使用抗菌藥物病例數(shù)）×100%術前0.5-2.0小時內給藥時機判斷：切皮時間（麻醉記錄為準）-術前給藥時間（根據(jù)醫(yī)院情況，可用醫(yī)囑中用藥記錄、麻醉記錄用藥和手術護理用藥記錄的時間，如使用PDA掃描則采用掃描時間），準確到分病歷中無法體現(xiàn)或推算出術前給藥時間的，按不合理計算第50頁,共125頁，2024年2月25日，星期天在病歷中查找術前預防用藥及用藥時間術前預防使用抗菌藥物用藥時間第51頁,共125頁，2024年2月25日，星期天在手術麻醉記錄中查找手術切皮時間切皮時間切皮時間圖標第52頁,共125頁，2024年2月25日，星期天預防用抗菌藥物使用療程合理率（20分）病例：預防使用抗菌藥物病例作統(tǒng)計，冠脈造影病例不計預防用抗菌藥物使用療程：以術后最后一次給藥時間為結束時間，以麻醉記錄中切皮時間為起始時間，兩者相減，要求精確到小時。療程合理率統(tǒng)計時間標準：以24小時內停藥為合理，統(tǒng)計合理率合理率＝（I類切口手術療程合理病例數(shù)/I類切口手術抽取病例中預防使用抗菌藥物病例數(shù)）×100%第53頁,共125頁，2024年2月25日，星期天查找術后預防用藥結束時間術后預防使用抗菌藥物上午停藥：10:30AM及之后停藥計使用一劑第54頁,共125頁，2024年2月25日，星期天術后預防用藥結束時間下午停藥：4:00PM及之后停藥計使用一劑第55頁,共125頁，2024年2月25日，星期天術后預防使用抗菌藥物第56頁,共125頁，2024年2月25日，星期天預防用抗菌藥物聯(lián)合用藥情況（15分）綜合醫(yī)院和?？漆t(yī)院均由所抽取的預防使用抗菌藥物的總病例作為評估統(tǒng)計病例冠狀動脈造影病例不計治療用藥不計第57頁,共125頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物臨床應用專項整治活動督導檢查評價抗菌藥物PK/PD參數(shù)與給藥方案優(yōu)化第58頁,共125頁，2024年2月25日，星期天1.β-內酰胺類是指分子中含有β-內酰胺環(huán)的抗生素，青霉素和頭孢菌素均屬此類，還包括非典型β-內酰胺類等5小類，即碳青霉烯類、頭霉素類、單環(huán)類、拉氧頭孢類、β-內酰胺酶抑制劑，還有青霉烯類也將問世。2.氨基糖苷類，如鏈霉素、慶大霉素等。3.四環(huán)素類。4.氯霉素類?？咕幬锓诸惖?9頁,共125頁，2024年2月25日，星期天5.大環(huán)內酯類，如紅霉素、阿齊霉素、羅紅霉素等。6.林可霉素類。7.其他主要抗細菌的抗生素，如去甲萬古霉素、磷霉素等。8.抗真菌抗生素。9.抗腫瘤抗生素，如絲裂霉素、阿霉素等。10.具有免疫抑制作用的抗生素，如環(huán)孢素。第60頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第61頁,共125頁，2024年2月25日，星期天62

能否被吸收？是否以有效濃度到達作用部位？藥物能否與受體結合？藥理作用能否轉變?yōu)橹委熜?/p>

生物藥劑學階段藥代動力學階段藥效動力學階段治療學階段吸收進入體內受體結合發(fā)揮藥理作用到達作用部位有效濃度對病變部位病生理過程產生影響轉變?yōu)橹委熜幬镏委熯^程第62頁,共125頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物選擇時需考慮的因素藥物感染部位濃度對細菌MIC結果微生物學抗菌機制抗菌譜耐藥性藥代動力學吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學時間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時效臨床效果細菌清除患者依從性耐受性時效價格第63頁,共125頁，2024年2月25日，星期天抗感染藥物的臨床應用治療性應用－經驗治療

：因無法確定感染的微生物，推斷可能的病原體，參考本地區(qū)藥敏監(jiān)測結果，故抗生素必須覆蓋所有可能的微生物，常選用聯(lián)合治療或單一廣譜抗生素治療性應用－目標治療：確定了病原體，選用窄譜、低毒性的抗生素預防性應用：第64頁,共125頁，2024年2月25日，星期天選擇哪種抗菌藥物感染部位的常見病原學選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物-抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費用考慮藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)高齡/兒童/孕婦/哺乳腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全其它因素殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

-經驗性抗感染治療－合理選擇藥物

第65頁,共125頁，2024年2月25日，星期天PharmacologyofAntimicrobialTherapyDosingregimenConcentrationsinserumConcentrations

intissuesand

bodyfluidsConcentrations

atsiteofinfectionPharmacologic

andtoxicologic

effectAntimicrobial

effectAbsorption

Distribution

EliminationPharmacokinetics(PK)Pharmacodynamics(PD)MIC、MBC第66頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

抗菌藥物藥代/藥效動力學的臨床意義

Pharmacokinetics(PK)：在一定的給藥條件下，反映抗菌藥物在體內吸收、分布和消除過程的參數(shù)，可表示為隨時間而變化的組織和體液中的藥物濃度。

Pharmacodynamics(PD)：反映血藥濃度與藥理、毒理作用之間的關系，包括血藥濃度與抗菌作用的關系。

PK/Pd的結合：可以反映隨時間而變化的抗菌藥物的抗菌作用。第67頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第68頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第69頁,共125頁，2024年2月25日，星期天1.PK的基本參數(shù)第70頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第71頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第72頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第73頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第74頁,共125頁，2024年2月25日，星期天TimeMIC90LogConcentration24h-AUCT>MICCmax,Cmax/MIC24h-AUC/MIC(AUIC)DoseDoseCmaxT>MICParametersofinterestPK/PDPredictorsofEfficacy第75頁,共125頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)抗菌藥物抗菌作用與血藥濃度或作用時間的相關性，大致可將其分為三類：濃度依賴性：抗生素殺菌作用與臨床效果與藥物濃度相關。

時間依賴性：抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時間增加而增加。

與時間有關但半衰期或PAE較長：此種分類也為不同藥物依據(jù)PK/PD參數(shù)設計給藥方案提供重要依據(jù)?？股厮幋鷮W/藥效學關系分類第76頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第77頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

對藥代動力學參數(shù)的理解與應用藥動學/藥效學=PK/PD=Pharmacokinetic/

PharmacodynamicsT1/2:吸收半衰期Tmax：達峰時間Cmax：血藥峰濃度AUC24：24小時藥時曲線下面積（表觀面積200－400）MIC＝最小抑菌濃度MBC＝最小殺菌濃度AUC24/MIC≥75（表觀面積有效指數(shù)75-125）Cmax/MIC≥8（峰濃度有效指數(shù)8-10）

濃度依賴型抗菌藥(8×MIC=飽和）時間依賴型抗菌藥(4×MIC=飽和）抗生素后效應（PostAntibioticEffect）酶抑制劑后效應（Postβ-lactamaseinhibitoreffect,PLIE,92)抗菌藥持效時間交叉過敏反應

給藥安全性藥品不良反應(AdverseDrugReaction,ADR)

藥品不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)

不良反應的預防第78頁,共125頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)藥動學/藥效學的抗菌藥物分類

PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMIC40-50%＞Timeabove

MIC＋PAE

Cmax/MICAUC/MIC血藥峰濃度＞最小抑菌濃度=8時間依賴型β-內酰胺類大環(huán)內酯類克林霉素糖肽類惡唑烷酮氟胞嘧啶%T＞MIC濃度依賴型氨基糖苷類氟奎諾酮類酮內酯類兩性霉素B甲硝唑PKPDClinInfectDis2001Sep15;33Suppl3:S233-7曲線下面積＞最小抑菌濃度=75=400AUCBC血中濃度T1/2Sub-MIC時間依賴有濃度依賴性特性萬古霉素阿奇霉素四環(huán)素鏈陽霉素唑類抗真菌藥第79頁,共125頁，2024年2月25日，星期天時間依賴型抗菌藥，血藥濃度必須高于MPC，與細菌的接觸時間＞40～50％，這是殺菌藥的重要藥參數(shù)，也是最好的療效預測參數(shù)，也叫持效時間

濃度依賴型抗菌藥，血藥濃度必須高于MIC4－8倍，才有最好的抗菌活性，僅需一日一次123456789101112h*MPC（防耐藥變異濃度）)MICmg/L876543210第一次注射第二次注射MICMPC％T>MIC

值＝40％～50％時還剩下50％時間為什么可以不給抗生素？濃度依賴型抗生素為什么一日只給一次？第80頁,共125頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物要求的峰濃度和谷濃度(μg/ml)第81頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

時間（h）MIC0.3MIC0.1MIC246濃度（ug/ml）抗生素后效應（PostAntibioticEffect,PAE,75）酶抑制劑后效應（Postβ-lactamaseinhibitoreffect,PLIE,92)細菌＋抗生素>MIC（接觸）＝細菌被抑制細菌＋撤出抗生素（脫離接觸）＝細菌仍然被抑制一段時間（死亡——復蘇＝PAE）

它是評價新抗生素的重要參數(shù)和設計給藥方案的參考依據(jù)，>MIC值的時間＋PAE的持續(xù)時間＝延長的給藥間隔時間藥物濃度愈高PAE、PLIE愈長4×MIC3×MIC2×MIC1×MIC0.5×MIC抗生素與PBP共價結合,破壞細菌胞壁合成—膨脹—死亡

第82頁,共125頁，2024年2月25日，星期天青霉素類的PAE為1.4h頭孢唑林的PAE為1h～4h

頭孢哌酮的PAE為4.6h頭孢曲松的PAE為5h

頭孢孟多的PAE為3.9h卡那霉素的PAE為2.7h慶大霉素的PAE為3～4h妥布霉素的PAE為2～6h氟喹酮類的PAE為1～2h如果血藥濃度為6mg／ml時各藥的PAE可持續(xù)2～5h各種藥物對“大腸桿菌”的PAE比對“金葡菌”長①多種抗生素對相同的細菌具有不同的PAE②同一種抗生素對不同的細菌具有不同的PAE③PAE的長短與藥物濃度呈依賴關系第83頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第一大類：時間依賴殺菌作用持續(xù)后效應-無或輕、中度b-內酰胺類(青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯類)，克林和大環(huán)(紅、克)、四環(huán)、鏈、萬古在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽和殺菌范圍主要依賴于接觸時間血藥濃度超過MIC時間（T>MIC)是與臨床療效相關的主要參數(shù)PAE(post-antibioticeffect)：PAE也稱抗生素作用后效應：是指在體外經短時間接觸藥物后細菌延遲再生長的時間抗菌藥物按殺菌活性分類第84頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第二大類：濃度依賴殺菌作用藥物持續(xù)后效應氨基糖苷類和喹諾酮類，甲硝唑投藥目標達到最大藥物接觸，藥物濃度越高，殺菌率及殺菌范圍也越大24小時AUC（濃度時間曲線下面積)/MIC、峰濃度/MIC是療效相關的主要參數(shù)抗菌藥物按殺菌活性分類第85頁,共125頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物合理應用的藥效學考慮藥動學/藥效學參數(shù)與抗菌效力(動物模型)T>MIC:血漿濃度高于細菌MIC值的時間24hrAUC/MIC:24小時濃度時間曲線下面積與MIC比值峰值/MIC：血漿峰濃度與MIC比值第86頁,共125頁，2024年2月25日，星期天藥效學及藥代動力學重要參數(shù)

-時間依賴型的抗生素T>MIC：血藥濃度超過MIC的維持時間T>MIC%：血藥濃度超過MIC的維持時間與給藥間隔時間的比值，即T>MIC%=T>MIC給藥間隔T>MIC給藥間隔MIC90時間濃度第87頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

-內酰胺類：血藥濃度高于MIC時間最主要參數(shù)給藥間期并不需要都超過MIC T>MIC>30~40%－起效

T>MIC>40~50%—保證有效細菌清除藥效學及藥代動力學重要參數(shù)

-時間依賴型的抗生素第88頁,共125頁，2024年2月25日，星期天100806040200020406080100TimeaboveMIC(%)BacteriologicCure(%)藥效學及藥代動力學重要參數(shù)

-時間依賴型的抗生素肺炎鏈球菌感染動物的模型青霉素頭孢菌素有效的細菌清除：青霉素：T>MIC%>40%頭孢菌素：T>MIC%>50%第89頁,共125頁，2024年2月25日，星期天100806040200020406080100TimeaboveMIC(%)Mortalityafter4daysoftherapy(%)藥效學及藥代動力學重要參數(shù)

-時間依賴型的抗生素肺炎鏈球菌感染動物的模型青霉素頭孢菌素有效的細菌清除：青霉素：T>MIC%>40%頭孢菌素：T>MIC%>50%第90頁,共125頁，2024年2月25日，星期天給藥方案的制定與優(yōu)化指導經驗用藥新抗生素或新劑型研究抗生素PK/PD研究的應用體內抗生素后效應研究蛋白結合率對藥效的影響體內細菌耐藥性研究建立抗生素藥敏實驗

臨界濃度第91頁,共125頁，2024年2月25日，星期天1.濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內酯類、兩性霉素B等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關系不密切。可以通過提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應注意。用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等第92頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

AUIC指給藥24h內的AUC與MIC比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的AUIC應至少125SIT-1h，對G+球菌分為30SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre)SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-86第93頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

Cmax/MIC氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達到較高有效率。第94頁,共125頁，2024年2月25日，星期天2.時間依賴性藥物多數(shù)β-內酰胺類、部分大環(huán)內酯類、林可霉素類等?？咕饔门c同細菌接觸時間密切相關，而與峰濃度關系較小，主要評價參數(shù)為:

T>MICAUC>MIC第95頁,共125頁，2024年2月25日，星期天T>MIC指給藥后，血藥濃度大于MIC的持續(xù)時間。時間依賴性藥物T>MIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。如頭孢吡羅1g靜滴后，T>MIC>6h，給藥間隔可為12h。第96頁,共125頁，2024年2月25日，星期天3.時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物阿齊霉素、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。主要評價指標：AUC/MICT1/2?PAE如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可獲得較好療效。CraigWA.Beijinginternationalsymposiumonantibiotics(postcongressofthe7thWPPCCID,2000.)第97頁,共125頁，2024年2月25日，星期天PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導意義第98頁,共125頁，2024年2月25日，星期天氨基糖苷類日劑量單次給藥1、提高抗菌活性

氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關。在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。但應注意Cmax不得超過最低毒性劑量。MooreRD.etal.JInfectiousDiseases.1987,155(1)93-98第99頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

2、降低耐藥性發(fā)生

1GouldIM,MilneKandJasonC.Concentrationdependentbacterialkilling,adaptiveresistanceandpostantibioticeffectofciprofloxacinaloneandcombinedwithgentamicin.DrugExpClinRes.1990;16:621~8.王翔.細菌抗生素后效期的研究進展.國外醫(yī)藥抗生素分冊，1996；17（4）：2733、降低腎毒性

1VerpootenGA,GiulianoRA,VerbistL,etal.Once-dailydosingdecreasesrenalaccumulationofgentamicinandnetilmicin.ClinPharmacolTher1989;45:22-274、降低耳毒性1FishmanDN,KayeKM.InfectDisClinNirthAm,200014(2):475第100頁,共125頁，2024年2月25日，星期天氟喹諾酮類抗生素氟喹諾酮類抗生素與氨基糖苷類抗生素同屬于濃度依賴性抗菌藥物，且具有較長的抗生素后效應。評價氟喹諾酮類抗生素療效最主要的參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明對革蘭陰性菌的24小時AUC/MIC比值應在100以上，對肺炎鏈球菌的24小時AUC/MIC比值應達25~30。Cmax/MIC達8-10較為合適.給藥間隔時間可參考Cmax/MIC、AUC/MICT1/2β和PAE，多數(shù)為日劑量1-2次給藥。第101頁,共125頁，2024年2月25日，星期天影響喹諾酮臨床療效的主要因素濃度依賴性抗生素濃度越高，病原菌清除越快最好的藥效評估參數(shù)AUIC與Cmax/MIC良好的AUIC和較高的Cmax/MIC可以預測臨床療效、衡量藥物抗菌活性及防止耐藥性產生第102頁,共125頁，2024年2月25日，星期天PK/PD與喹諾酮耐藥不同的作用機制使喹諾酮與青霉素、頭孢菌素及大環(huán)內酯類藥物之間無交叉耐藥。以往的喹諾酮類耐藥可能與低AUIC值相關(CiproAUIC16,LevoAUIC45)（對肺炎鏈球菌）

為取得良好的細菌清除率及防止耐藥性產生，建議AUIC范圍：60—250新喹諾酮如莫西沙星AUIC值高達192第103頁,共125頁，2024年2月25日，星期天MPC-防細菌變異濃度MPC（MutantPreventionConcentration)藥物的臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小實驗表明MPC通常高于MIC4-8倍應用MPC值，能預測在達到根除感染目的同時，兼顧防止耐藥性的產生JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438第104頁,共125頁，2024年2月25日，星期天MPC與藥代動力學關系 MPC Dose Cmax t1/2 ug/ml mg ug/ml h莫西 2 400 4.5 12加替 4 400 4.2 8曲伐 4 200 3.1 12革帕 8 600 <2.7 14左氧 8 500 5.7 8莫西沙星的MPC值最低，防細菌變異能力最強莫西沙星的藥動學保證了在給藥期間，藥物濃度始終在MPC值之上，大大限制了耐藥菌株生長JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438第105頁,共125頁，2024年2月25日，星期天β-內酰胺類抗生素β-內酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南等，為時間依賴性抗菌藥物。T>MIC是評定該類藥物療效的重要參數(shù)。要達到最大抗菌作用，應使T>MIC為給藥間隔40%~50%以上。第106頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

T1/2大于2小時的β-內酰胺類抗生素1~2g，可使T>MIC達12小時（如頭孢替坦、頭孢尼西）到24小時（如頭孢曲松）；T1/2為1~2小時的β-內酰胺類抗生素如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日2~3次給藥，即可使大部分給藥間隔時間中藥物濃度高于MIC;T1/2為30~60min的其它頭孢菌素類和大部分青霉素類，需每日多次給藥；碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等對繁殖期和靜止期細菌均有強大殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床應用該類藥物時可適當延長藥物給藥間隔時間，采取每日1-2次的給藥方案。第107頁,共125頁，2024年2月25日，星期天大環(huán)內酯類抗生素大環(huán)內酯類抗生素屬于時間依賴性抗菌藥物，但有較長的抗生素后效應。T>MIC、T1/2?和PAE是評定該類藥物療效的重要參數(shù)。某些大環(huán)內酯類藥物T1/2?較長，可考慮特殊的給藥方案。如阿齊霉素血漿T1/2?

為24h，組織T1/2?可達72h,連續(xù)三日給藥，停藥七天，仍可使組織中保持有效濃度。第108頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

抗真菌藥物兩性霉素B屬于濃度依賴性；5-氟胞嘧啶屬于時間依賴性藥物；而唑類屬于時間依賴性且PAE較長的藥物。第109頁,共125頁，2024年2月25日，星期天2024/4/15110PK/PD參數(shù)及抗菌藥物優(yōu)化給藥方案時間依賴性抗生素

關鍵：優(yōu)化細菌暴露于藥物的時間

臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長時間濃度依賴性抗生素

關鍵：增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC

臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時參考半衰期可能減少第110頁,共125頁，2024年2月25日，星期天

臨床使用中應密切關注：①抗生素由小壺加入，峰值高，但曲線下面積小，其血藥濃度峰值雖可能高于細菌的MIC，但持續(xù)時間短，難于完全殺滅細菌②抗生素加在100ml溶液內靜滴30-60分鐘，峰值較①稍低，但曲線下面積較①大，其血藥濃度峰值高于細菌的MIC的時間延長，有足夠時間殺滅細菌③抗生素加在500ml溶液內靜滴（5小時才能滴完），其血藥濃度低，所用抗生素的量與①與②相同，由于藥物進入體內的速度慢，其血藥濃度峰值常低于細菌的MIC★β-內酰胺類的合理用法：將1-2g藥物加在100ml溶液內靜滴30-60分鐘，由于其半衰期短（1-2小時），應一日多次給藥。一日一次給藥不能充分發(fā)揮其藥效，反會導致細菌耐藥1.溶媒用量及用藥方式：第111頁,共125頁，2024年2月25日，星期天第112頁,共125頁，2024年2月25日，星期天為保證藥物療效,一般要求在患者耐受的前提下輸液速度要適度.對于特殊的藥品和特殊患者如:心血管疾病和老年患者,輸液速度必須放慢,過快則體內的內毒素有可能超過閾值(15EU/Kg)一般含k、ca、Mg等離子的藥物，輸注速度過快可引起患者不適或病情惡化。氟喹諾酮類藥物均要求滴注速度緩慢，嚴禁快速輸注，可引起嚴重低血壓依替米星、奈替米星100ml滴注時間為1小時2.輸液速度的選擇第113頁,共125頁，2024年2月25日，星期天靜脈滴注時應緩慢滴速的藥物氨基糖苷奈替米星每次滴注時間1.5-2h大環(huán)內酯阿奇霉素滴注時間不少于60min糖肽類萬古霉素給藥速度不高于10mg/min去甲萬古霉素每0.4-0.8g藥物滴注時間不少于1h林可霉素林可霉素每0.6-1g藥物滴注時間不少于1h喹諾酮類左氧氟沙星滴注時間不少于60min氟羅沙星滴注時間至少在45-60min莫西沙星滴注時間90min加替沙星嚴禁快速滴注,滴注時間不少于60min環(huán)丙沙星滴注時間至少在30min以上第114頁,共125頁，2024年2月25日，星期天靜脈滴注時應緩慢滴速的藥物

硝基咪唑類甲硝唑滴注速度宜慢,一般應超過1h替硝唑濃度為2mg/ml時,每次滴注時間不少于1h,滴注濃度>2mg/ml時,滴注速度宜再降低1-2倍奧硝唑濃度為2.5-5mg/ml,滴注時間不小于30min抗真菌藥伏立康唑