危重病多發(fā)性神經(jīng)病

關(guān)于危重病多發(fā)性神經(jīng)病前言

重癥監(jiān)護(hù)病房（intensivecareunit,ICU）中危重病患者普遍存在不同程度的呼吸肌無力、四肢無力、深反射減弱等癥狀，導(dǎo)致病人撤機困難，住院時間長，是造成ICU醫(yī)療資源浪費的主要原因之一。對此，國外學(xué)者提出了危重病多發(fā)神經(jīng)病（criticalillnesspolyneuropathy,CIP）和危重病肌?。╟riticalillnessmyopathy，CIM）的概念。第2頁,共28頁，2024年2月25日，星期天一、定義

危重病性多發(fā)性神經(jīng)病（CIP）膿毒癥和多器官功能障礙綜合征（multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS）的患者中有約70%~80%繼發(fā)呼吸肌無力、四肢無力、深反射減弱或消失等癥狀，經(jīng)過電生理學(xué)檢查，將此類具有相同特征的疾病定義為CIP。目前多數(shù)觀點認(rèn)為CIP是以原發(fā)性感覺運動神經(jīng)纖維軸索變性和伴隨骨骼肌去神經(jīng)支配為特征的急性軸索型多發(fā)神經(jīng)病，常累及周圍神經(jīng)，表現(xiàn)為四肢對稱性末梢型感覺障礙，下運動神經(jīng)元癱瘓的神經(jīng)肌肉綜合征。第3頁,共28頁，2024年2月25日，星期天一、定義

危重病肌?。–IM）CIM是危重病人肌無力和肌麻痹引起的急性原發(fā)性肌病，以骨骼肌本身或神經(jīng)-肌肉接頭間傳遞障礙為特征，主要表現(xiàn)為肌肉萎縮和壞死。過去曾使用過急性肌?。╝cutemyopathy，AM）、急性四肢癱瘓性?。╝cutequadriplegicmyopathy,AQM）、急性壞死型肌?。╝cutenecrotizimyopathy,ANM）等名稱。第4頁,共28頁，2024年2月25日，星期天新的名詞1、危重病多發(fā)神經(jīng)病和肌?。╟riticalillnesspolyneuropathyandmyopathy,CIPNM）2、危重病多發(fā)神經(jīng)病肌?。╟riticalillnesspolyneuromyopathy，CIPM）、3、危重病肌病和多發(fā)神經(jīng)?。╟riticalillnessmyopathyandneuropathy,CRIMYNE）、

4、危重病神經(jīng)異常癥（criticalillnessneuromuscularabnormalities,CINMAs）。第5頁,共28頁，2024年2月25日，星期天

二、流行病學(xué)2.1CIPCIP的發(fā)病率至今未統(tǒng)一，其決定于危重病人的原發(fā)病、診斷標(biāo)準(zhǔn)和是否適時的檢查，有報道超過50%的危重病人因為CIP而延長住ICU時間，70%-80%的膿毒癥、膿毒癥休克和MODS病人、100%的嚴(yán)重膿毒癥和昏迷病人發(fā)生CIP。但是許多病人因為診斷困難而被排除在統(tǒng)計在外，造成數(shù)據(jù)的偏倚。第6頁,共28頁，2024年2月25日，星期天二、流行病學(xué)2.2CIM、CIM發(fā)病率的統(tǒng)計同樣受危重病人的原發(fā)病、診斷標(biāo)準(zhǔn)和是否適時的檢查所限制，過去認(rèn)為CIM較CIP少，0.09%的所有ICU病人、7%的肝移植病人、近30%的機械通氣病人發(fā)生CIM。最新的文獻(xiàn)報道CIM和CIP一樣普遍存在。受制于原發(fā)病的干擾和缺乏大樣本的研究，一些小樣本關(guān)于CIP和CIM病死率的報道顯得沒有說服力。如有報道革蘭陰性菌感染所致膿毒癥和MODS是其發(fā)病的危險因素，年齡超過60歲和急性腎功能衰竭是影響預(yù)后的單獨危險因素。第7頁,共28頁，2024年2月25日，星期天三、危險因素

3.1多臟器功能衰竭

不少研究發(fā)現(xiàn)多臟器功能衰竭是CIP和CIM的危險因素,多臟器功能衰竭持續(xù)時間長者易發(fā)生CIP和CIM。第8頁,共28頁，2024年2月25日，星期天三、危險因素3.2藥物（1）皮質(zhì)類固醇激素劑量有關(guān)大劑量皮質(zhì)類固醇激素(總量至少1000mg的甲基強的松龍)時,是發(fā)生CIP和CIM的危險因素;

小劑量皮質(zhì)類固醇激素(如氫化可的松240mg/d,總量不詳)時,則不會增加CIP和CIM的發(fā)生率。（2）神經(jīng)肌肉阻滯劑及氨基糖苷類抗生素與CIP和CIM的關(guān)系,各家報道亦不相同?？傊?對危重患者應(yīng)用上述藥物時應(yīng)注意觀察是否發(fā)生CIP和CIM。第9頁,共28頁，2024年2月25日，星期天三、危險因素3.3年齡年齡大的發(fā)生多3.4血糖高血糖可能是發(fā)生CIP和CIM的危險因素。高血糖并非是發(fā)生CIP和CIM的獨立危險因素。高血糖可能僅是一個反映系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)存在及嚴(yán)重程度的指標(biāo),而并不是獨立危險因素第10頁,共28頁，2024年2月25日，星期天四、病因與發(fā)病機制目前病因與發(fā)病機制尚未闡明，但大多危重病人都可以發(fā)生CIP和CIM，認(rèn)為與膿毒癥和MODS、ARDS、機械通氣、使用非去極化肌松藥、使用激素、氨基酸代謝、血糖異常、腸外營養(yǎng)、低蛋白血癥、電解質(zhì)異常、移植、女性和遺傳等因素有關(guān)。第11頁,共28頁，2024年2月25日，星期天四、病因與發(fā)病機制4.1CIP

膿毒癥和MODS是導(dǎo)致CIP的最主要原因。

MODS病人發(fā)生CIP的機制，認(rèn)為微循環(huán)異常、內(nèi)皮細(xì)胞損害、E-選擇素、能量代謝等因素對CIP起重要作用。CIP與膿毒癥的關(guān)系密切，這可能與膿毒癥病人周圍微循環(huán)障礙、炎性因子作用、神經(jīng)水腫、電解質(zhì)異常、高代謝狀態(tài)等因素有關(guān)。微循環(huán)障礙認(rèn)為可引起外周神經(jīng)損害和器官功能障礙，E-選擇素的高效表達(dá)引起TNF-a和IL-1等炎性分子釋放，導(dǎo)致組織損傷。第12頁,共28頁，2024年2月25日，星期天四、病因與發(fā)病機制4.2CIM

近年來，許多研究致力于為什么骨骼肌擁有正常的結(jié)構(gòu)而興奮性降低的研究。Rich等做了一系列的去神經(jīng)支配的動物實驗表明這可能是多種原因共同作用的結(jié)果：去神經(jīng)支配引起靜息電位減少、氯離子、鈉離子電壓門控通道快速失活形成負(fù)電位。最近的研究也證明鈉離子電壓門控通道快速失活在CIM的發(fā)病中有重要作用。線粒體功能失?？赡苁且鸸趋兰」δ軠p退的另一原因。膿毒癥病人的嚴(yán)重程度和骨骼肌線粒體功能失常、ATP消耗、谷胱甘肽消耗、NO產(chǎn)生密切相關(guān)。NO、活性氧等可破壞Ⅰ型復(fù)合呼吸鏈的功能，細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑的易化擴散減少谷胱甘肽水平，而Ⅰ型復(fù)合呼吸鏈功能的抑制降低了線粒體產(chǎn)生ATP的功能。所以線粒體功能失?？梢越忉層赡摱景Y引起的肌功能或者說是外周神經(jīng)功能低下。但是能量衰竭與骨骼肌跨膜靜息電位和鈉離子通道是否相關(guān)至今未能闡明。第13頁,共28頁，2024年2月25日，星期天四、病因與發(fā)病機制CIP和CIM的發(fā)病機制尚不明確,大多認(rèn)為與SIRS有關(guān)[5]。當(dāng)發(fā)生SIRS時,機體會產(chǎn)生許多細(xì)胞因子,其中一些因子具有神經(jīng)毒性或肌肉毒性。Friedrich等[5]在CIM患者的血清中發(fā)現(xiàn)了一種內(nèi)源性、相對分子質(zhì)量小于10000的活性因子,這種因子能阻斷鈣離子向肌漿中擴散并降低肌細(xì)胞膜的興奮性。同樣,Druschky等[17]在CIP患者的血清中也發(fā)現(xiàn)了一種相對分子質(zhì)量小于5000的活性因子,這種因子對體外培養(yǎng)的神經(jīng)元具有毒性作用。除了細(xì)胞因子對神經(jīng)肌肉的直接損害外,SIRS時尚存在微循環(huán)障礙,包括血管自動調(diào)節(jié)機制失調(diào)和微血管通透性增加,從而影響周圍神經(jīng)及肌肉組織的血供而易致CIP和CIM。第14頁,共28頁，2024年2月25日，星期天五、臨床特點5.1CIPCIP的癥狀常非特異性地表現(xiàn)為肢體軟弱無力、肌肉消耗萎縮、肢體末端感覺缺失或異常、深部腱反射減弱或消失。如有膈神經(jīng)受損，則表現(xiàn)呼吸無力。但如果合并有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，則引起椎體束功能障礙，深部腱反射正常或亢進(jìn)。臨床上，許多ICU病人因為危重病癥狀緩解，肺功能正常而無發(fā)脫機才引起醫(yī)生注意。第15頁,共28頁，2024年2月25日，星期天五、臨床特點5.2CIMCIM同CIP一樣，往往因為危重病情掩蓋了CIM的臨床癥狀，加之許多危重病人常有意識障礙和原發(fā)中樞神經(jīng)損害，導(dǎo)致了臨床醫(yī)生忽略CIM的存在。直到1997年才報道了第一例CIM病人。CIM主要發(fā)生于嚴(yán)重肺部疾病、使用非去極化肌松藥和激素的危重患者。在典型病例，常表現(xiàn)為四肢肌肉松弛、輕癱，呼吸肌無力伴肌肉消耗，眼外肌麻痹。肢體感覺無障礙，但深部腱反射減弱或消失。第16頁,共28頁，2024年2月25日，星期天六、診斷6.1CIP①腱反射減弱②顱內(nèi)神經(jīng)相對無影響；③末梢感覺神經(jīng)異常；④針式EMG顯示運動-感覺動作電位振幅嚴(yán)重降低；⑤正常的傳導(dǎo)速度；⑥最大負(fù)荷刺激有充分的肌顫波；⑦排除格林-巴利綜合征（gullain-barresyndrome,GBS）、慢性炎癥脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)病（Chronicinflammatoryidiopathicdemyelinatingpolyneuropathy，CIDP）等其他脫髓鞘神經(jīng)病。第17頁,共28頁，2024年2月25日，星期天六、診斷6.2CIM①伴腱反射減弱或消失的四癱（主要是近側(cè)肢體）；②血清肌酸激酶（creatinekinase，CK）升高；③與感覺神經(jīng)動作電位比較，運動神經(jīng)動作電位可以出現(xiàn)低幅、寬波或缺?。虎苤貜?fù)刺激反應(yīng)減弱；⑤未使用長效肌肉松弛藥；⑥肌膜電刺激無反應(yīng)；⑦針式EMG有正尖波、纖震波，短暫的低幅運動動作電位。第18頁,共28頁，2024年2月25日，星期天七、鑒別診斷CIP與CIM相互鑒別較困難，還需要與其他肌無力現(xiàn)象鑒別，如GBS、CIDP、卟啉病、肌無力危象、肉毒桿菌中毒、有機磷中毒、電解質(zhì)異常引起的肌無力、長期使用肌松藥、糖尿病多發(fā)神經(jīng)病（diabeticperipheralpolyneuropathy，DPN）、尿毒癥引起的肌無力、多發(fā)性肌炎、甲狀腺功能低下等。第19頁,共28頁，2024年2月25日，星期天7.1CIP和CIM相互鑒別

血清生化及腦脊液檢查都不能區(qū)別CIP和CIM，EMG也不能提供有力的鑒別依據(jù)。CIP患者的膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型的mRNA水平增加而CIM無變化。目前認(rèn)為肌活檢才是鑒別CIP和CIM的金指標(biāo)。但是由于肌活檢是侵襲性操作，重復(fù)性差，且病人家屬多不理解肌活檢的重要性，臨床上大部分病人不能完成檢查。第20頁,共28頁，2024年2月25日，星期天7.2CIP、CIM與GBS鑒別GBS又稱吉蘭-巴雷綜合征或急性炎癥脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)病，是一種脫髓鞘病變，以雙下肢無力起病，累及四肢，常伴隨中樞神經(jīng)癥狀。腦脊液檢查可見蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，肌活檢和EMG可提供鑒別的診斷依據(jù)：肌活檢可發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞，EMG發(fā)現(xiàn)運動傳導(dǎo)阻滯而幅度不變，可與CIP鑒別。第21頁,共28頁，2024年2月25日，星期天7.3CIP、CIM與CIDP鑒別

CIDP是一組易復(fù)發(fā)的慢性進(jìn)行性自身免疫性疾病。膈神經(jīng)電生理和肺功能檢查有助鑒別。第22頁,共28頁，2024年2月25日，星期天7.4CIP、CIM與DPN鑒定DPN是糖尿病常見的并發(fā)癥，振動覺閾值測定和單絲檢測的特異變化已得到一致認(rèn)可，可用于鑒別。直接肌肉刺激（directmusclestimulation,DMS）有助于CIM與其他多發(fā)神經(jīng)病的鑒別：正常刺激和DMS均能降低動作電位波幅，而其他多發(fā)神經(jīng)病在常規(guī)刺激下波幅減低，DMS下不變。EMG中神經(jīng)肌肉接頭傳導(dǎo)障礙提示GBS、肌無力危象、肉毒桿菌中毒、有機磷中毒的可能；可引起肌無力的電解質(zhì)異常有低鉀、高鉀、低磷、高鈣、高鎂等血癥，容易發(fā)現(xiàn)，且肌力隨電解質(zhì)異常的糾正而恢復(fù)；維生素B1、B6，B12、血清甘油三脂和免疫檢查有助于與糖尿病多發(fā)神經(jīng)病的鑒別。第23頁,共28頁，2024年2月25日，星期天八、治療與預(yù)后

目前CIP和CIM主要是針對原發(fā)病和對癥支持治療.避免激素和肌松藥的使用?？刂蒲菬o疑對預(yù)后有幫助。臨床資料建議使用血漿置換可以加快病情恢復(fù)。早期靜脈注射免疫球蛋白治療膿毒癥與MODS引起的CIP效果仍然存有質(zhì)疑。經(jīng)常變換合適的體位和使用柔軟的充墊物等護(hù)理工作也非常必要。使用小劑量皮質(zhì)類固醇激素(氫化可的松240mg/d)不會增加CIP和CIM的發(fā)生率。這提示我們在搶救危重患者時應(yīng)盡可能使用最低劑量的皮質(zhì)類固醇激素。第24頁,共28頁，2024年2月25日，星期天八、治療及預(yù)后

影響患者預(yù)后的主要因素是原發(fā)疾病的嚴(yán)重程度，肌力恢復(fù)一般需數(shù)月至數(shù)年。只要原發(fā)危重病好轉(zhuǎn)，CIP和CIM是能完全恢復(fù)的危重病并發(fā)癥，但是在一個長達(dá)34個月的隨訪研究表明，可以存在EMG異常的后遺癥。危重病人并發(fā)CIP和CIM，延長機械通氣時間，增加病人經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，造成醫(yī)療資源浪費。僅小部分患者能完全恢復(fù),大部分患者都留有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,重者包括四肢癱瘓、雙下肢癱瘓、肌肉萎縮,輕者可有手套-襪子樣感覺缺失和感覺過敏等。第25頁,共28頁，2024年2月25日，星期天九、為什么脫呼吸機困難？呼吸機在ICU的應(yīng)用挽救了眾多呼吸衰竭的危重病患者，然而脫機困難不僅影響其預(yù)后，且加重了經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。研究證實在原發(fā)病得到有效控制后CIP患者機械通氣時間明顯延長。CIP為一種急性軸突性感覺運動多發(fā)性神經(jīng)病，最早由Bolton在1984年提出。Garnacho-Montero等研究表明CIP是脫機困難、機械通氣時間延長的一個獨立的危險因素