自身免疫和自身免疫病專家講座

本身免疫與本身免疫病4/18/20241自身免疫和自身免疫病專家講座第1頁一、本身免疫早期研究1.二十世紀(jì)初，概念提出PaulEhrlichNobelPrize1908“Horrorautotoxicus”Ehrlich,whowasstudyingtheabilityofantibodiesandcomplementtodestroyxenogeneicredbloodcells,recognizedthatifantibodiestoselferythrocyteswereproduced,theresultswouldbedevastating.4/18/20242自身免疫和自身免疫病專家講座第2頁2.二十世紀(jì)五十年代前后，一系列檢測方法出現(xiàn)(1)ExperimentalAutoimmuneEncephalomyelitis,EAE(2)1948，LE細(xì)胞發(fā)覺，Hargraves4/18/20243自身免疫和自身免疫病專家講座第3頁CCC淋巴細(xì)胞補體中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞LE細(xì)胞裂解LE因子LE細(xì)胞形成4/18/20244自身免疫和自身免疫病專家講座第4頁RobinCoombs1921--（3）autoimmumnehemolyticanaemia,Coombs’Test4/18/20245自身免疫和自身免疫病專家講座第5頁4/18/20246自身免疫和自身免疫病專家講座第6頁

（4）1940,RF（RheumatoidFactor）因子發(fā)覺,Waaler類風(fēng)濕概念須與風(fēng)濕相區(qū)分。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這一病名是1858年由英國醫(yī)生加羅德首先使用。1940年瓦勒發(fā)覺類風(fēng)濕因子。1945年卡維爾蒂、1961年斯勒芬分別提出類風(fēng)濕發(fā)病機理本身變態(tài)反應(yīng)理論，并得到確定4/18/20247自身免疫和自身免疫病專家講座第7頁（5）甲狀腺本身免疫病Hashimoto’sdiseaseGrave’sdisease4/18/20248自身免疫和自身免疫病專家講座第8頁（6）NZ小鼠出現(xiàn)NZBXNZWF1micespontaneouslydevelopautoimmunediseasesthatcloselyresemblesystemiclupuserythematosus.NZBmicespontaneouslydevelopautoimmunehemolyticanemiabetween2and4monthsofage,atwhichtimevariousauto-antibodiescanbedetected.4/18/20249自身免疫和自身免疫病專家講座第9頁二、本身免疫病動物模型4/18/202410自身免疫和自身免疫病專家講座第10頁MRL/lprBXSBSNF1:F1theNZBXSWRmodeloflupusnephritis

4/18/202411自身免疫和自身免疫病專家講座第11頁AutoimmunityCanBeInduced

ExperimentallyinAnimals

4/18/202412自身免疫和自身免疫病專家講座第12頁三、本身免疫與本身免疫病概念

生理性本身免疫維持機體生理自穩(wěn)，去除體內(nèi)衰老、凋亡或畸變本身細(xì)胞成份，并調(diào)整免疫應(yīng)答平衡。比如本身反應(yīng)性T細(xì)胞能識別被生物或理化因子作用而改變本身細(xì)胞以及衰老蛻變本身細(xì)胞，并產(chǎn)生殺傷和去除作用。正常人血清中存在各種天然本身抗體，如抗肌動蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、膠原蛋白、白蛋白、球蛋白、細(xì)胞因子、DNA、細(xì)胞色素c、激素等抗體。

4/18/202413自身免疫和自身免疫病專家講座第13頁生理性本身免疫現(xiàn)象S-DNAANAnDNASmRNPActinAChRMBPInsulinHgbKLHBSAHEL外來抗原本身抗原1206050403020100血清抗體滴度4/18/202414自身免疫和自身免疫病專家講座第14頁本身免疫病——是免疫系統(tǒng)對宿主本身抗原發(fā)生正性應(yīng)答、造成其組織或器官病理性損傷、影響其生理功效、并最終造成各種臨床癥狀結(jié)果。4/18/202415自身免疫和自身免疫病專家講座第15頁本身免疫病特征1.可測到高效價本身抗體和（或）本身應(yīng)答性T細(xì)胞，本身抗體或應(yīng)答T細(xì)胞→作用于本身組織細(xì)胞→造成損傷或功效障礙2.可找到本身抗原3.可復(fù)制出相同動物模型,用患者血清或致敏淋巴細(xì)胞可使疾病被動轉(zhuǎn)移等4.病情轉(zhuǎn)歸與本身免疫應(yīng)答強度親密相關(guān)5.重復(fù)發(fā)作和慢性遷延6.有遺傳傾向7.部分本身免疫性疾病易發(fā)生于女性4/18/202416自身免疫和自身免疫病專家講座第16頁病理性本身抗體特點：受抗原刺激而產(chǎn)生多為IgG類特異性強與本身抗原親和力高本身攻擊性T細(xì)胞特點：可在器官特異性AID組織中被分離將其傳輸給健康受者，可引發(fā)對應(yīng)AID從受者病變器官可分離出一樣本身反應(yīng)性T細(xì)胞4/18/202417自身免疫和自身免疫病專家講座第17頁4/18/202418自身免疫和自身免疫病專家講座第18頁四、本身免疫耐受

免疫系統(tǒng)無時無刻不與許許多多本身抗原發(fā)生直接接觸，免疫系統(tǒng)淋巴細(xì)胞并不所以而被激活并對本身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)。這種現(xiàn)象被稱作本身免疫耐受。本身免疫耐受是經(jīng)過中央和外周免疫耐受來實現(xiàn)和維持。

4/18/202419自身免疫和自身免疫病專家講座第19頁胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受Owen觀察:胚胎期接觸同種異型抗原致免疫耐受RayOwen1915-異卵雙生共用胎盤胎牛（1945年）4/18/202420自身免疫和自身免疫病專家講座第20頁抗原免疫路徑

口服抗原，經(jīng)胃腸道誘導(dǎo)派氏集合淋巴結(jié)及小腸固有層B細(xì)胞，產(chǎn)生分泌型IgA，形成局部黏膜免疫，但卻致全身免疫耐受，為“耐受分離”（splittolerance)。4/18/202421自身免疫和自身免疫病專家講座第21頁(一）中樞免疫耐受（Centraltolerance)：在胚胎期及T、B細(xì)胞發(fā)育過程中，遇抗原所形成耐受。Tcell，TCR-CD3：MHC+selfpeptide;Bcell，mIgM-Igα/Igβ:selfantigen.高親協(xié)力結(jié)合，開啟細(xì)胞凋亡，造成克隆消除(陰性選擇)。免疫耐受機制4/18/202422自身免疫和自身免疫病專家講座第22頁T細(xì)胞及B細(xì)胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，進(jìn)行陰性選擇本身免疫耐受表示本身抗原特異性受體T以及B細(xì)胞凋亡克隆去除胚胎期進(jìn)入機體外來抗原能夠在宿主體內(nèi)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞中樞免疫耐受4/18/202423自身免疫和自身免疫病專家講座第23頁PositiveselectionandnegativeselectionofTcellsinthymus4/18/202424自身免疫和自身免疫病專家講座第24頁NegativeselectionofBcellsin

bonemarrow4/18/202425自身免疫和自身免疫病專家講座第25頁（二）外周免疫耐受（Peripheraltolerance):T、B免疫功效細(xì)胞，遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生免疫應(yīng)答。1、克隆去除及免疫忽略2、克隆無能及不活化3、免疫調(diào)整免疫調(diào)整細(xì)胞，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制性細(xì)胞因子，活化誘導(dǎo)細(xì)胞死亡等4、免疫隔離部位抗原在生理條件下不致免疫應(yīng)答腦、眼前房、睪丸、胎盤等免疫隔離部位。4/18/202426自身免疫和自身免疫病專家講座第26頁克隆去除和免疫忽略克隆去除是指T細(xì)胞克隆TCR對組織特異本身抗原有高親和力，且組織特異本身抗原濃度高時，經(jīng)APC提呈，可致這類T細(xì)胞克隆去除（clonaldeletion)。若T細(xì)胞克隆TCR對組織特異本身抗原親和力低，且組織特異本身抗原濃度很低時，經(jīng)APC提呈，不足以活化對應(yīng)T細(xì)胞，這種本身應(yīng)答T細(xì)胞克隆與對應(yīng)組織抗原并存，在正常情況下，不引發(fā)本身免疫病發(fā)生，稱為免疫忽略（immunologicalignorance)。4/18/202427自身免疫和自身免疫病專家講座第27頁無應(yīng)答

應(yīng)答免疫忽略低劑量Ag高劑量Ag4/18/202428自身免疫和自身免疫病專家講座第28頁APC活性封閉IL-2RAPCTh信號1信號2LPS細(xì)菌TNF-aIL-1IL-2Th信號1活化、增殖Th細(xì)胞活化“雙信號模型”Two-SignalModelforThCellActivationB7CD28CD28T細(xì)胞無能(anergy)缺乏共刺激信號2.克隆無能或不活化4/18/202429自身免疫和自身免疫病專家講座第29頁ThBCD40分泌細(xì)胞因子BCR抗原ThBCD40LCD40分泌細(xì)胞因子BBBBCR抗原不能增殖分化B細(xì)胞活化“雙信號模型”4/18/202430自身免疫和自身免疫病專家講座第30頁調(diào)整性T細(xì)胞(Treg)是主動維持本身免疫耐受關(guān)鍵細(xì)胞Th1/Th2/Th17細(xì)胞之間相互調(diào)整細(xì)胞因子免疫調(diào)整作用(IL-2,IL-10,TGF-β)淋巴細(xì)胞(活化)狀態(tài)本身調(diào)整機制(ITIM,AICD)免疫調(diào)整4/18/202431自身免疫和自身免疫病專家講座第31頁NaturallyoccurringTregs:CD4+CD25+Foxp3+表示基因：IL-10,IL-17,MIP-1,ETA-1COS,SOCS,SLAP,Foxp3CD2,CD4,OX40,CD25,CD122,GITR,Ly6,GIR,Thy-q1,Galectin,Neuropilin-1,CTLA-4CD4CD25FOXP3+GITRCTLA-44/18/202432自身免疫和自身免疫病專家講座第32頁NormalmouseCD4+T-cellsuspensionseliminatedofCD25+cells

Tcell-deficientmouseAutoimmunediseases

thyroidstomachsalivaryglandLangerhansisletsadrenalglandsovariestestes4/18/202433自身免疫和自身免疫病專家講座第33頁NormalmouseCD4+CD25+T-cellsuspensions

出生后3-5d胸腺切除Autoimmunediseases

4/18/202434自身免疫和自身免疫病專家講座第34頁

CD4+CD25+Tregs:

AnaturallyoccurringuniquelineageofregulatoryTcellsComprise5-10%ofperipheralCD4TcellsinhumanandmiceCapableofmaintainingselftoleranceinvivoCharacterizedbyexpressionof

CD4

andCD25

onsurface,

FOXP3

inthenucleusRequireactivationandcellcontacttorepressproliferationofCD4+CD25-TcellsinvitroCD4EffectorsRegulators4/18/202435自身免疫和自身免疫病專家講座第35頁CD4+Foxp3+TregFoxp3-Foxp3-TETr1Foxp3+TregFoxp3+Treg胸腺外周TGF-βIL-10不一樣Treg細(xì)胞亞群之間關(guān)系4/18/202436自身免疫和自身免疫病專家講座第36頁TcellsexpressingdullTGF-bRescapecontrolbyTregcellsTGF-b-/-CD4+CD25+TregcellsfailtosuppresscolitisinTcelltransfermodelAbsagainstTGF-babrogateTreg-mediatedsuppressioninvivoTcellsexpressdominant-negativeTGF-bRIIescapecontrolbyTreginvivoIL-10:IL-10-/-CD4+CD25+Tcellsfailtoinhibitbacteria-inducedintestinalinflammation.IL-10productionbyTregcellsisrequiredtoinhibittheaccumulationofinnateimmunecells.IL10-secreting“Bregs”RoleofTGF-bandIL-10invivo4/18/202437自身免疫和自身免疫病專家講座第37頁Th1、Th2和Th174/18/202438自身免疫和自身免疫病專家講座第38頁Th17細(xì)胞分泌IL-17，刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子。1.分泌IL-8、MCP-1等趨化因子，趨化和招募中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞2.分泌G-CSF和GM-CSF，活化中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，并可刺激骨髓造血干細(xì)胞產(chǎn)生更多髓樣細(xì)胞3.分泌IL-1β、IL-6、TNF-α和PGE2等誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)白細(xì)胞介素家17族（Interleukin17family，IL-17家族），是與白細(xì)胞介素17（Interleukin17，IL-17）含有較高同源性、在脊椎動物進(jìn)化中高度保守一組蛋白質(zhì)，當(dāng)前共有六個組員，IL-17A（原IL-17）、B、C、D、E和F[1]。其中，IL-17B、C、D、E、F編碼基因，是在人類基因組大規(guī)模測序過程中，經(jīng)過同源性分析、EST序列拼接得到。4/18/202439自身免疫和自身免疫病專家講座第39頁4/18/202440自身免疫和自身免疫病專家講座第40頁T,B細(xì)胞高IL-7BAFF存活低IL-7BAFF本身應(yīng)答(SLE,RA)4/18/202441自身免疫和自身免疫病專家講座第41頁RegulatoryMoleculesofLymphocytesFAS,FASL與AICDCTLA-4PD-1ITIM–containingmolecules4/18/202442自身免疫和自身免疫病專家講座第42頁

已活化和擴增T細(xì)胞克隆，在免疫應(yīng)答晚期經(jīng)過活化誘導(dǎo)細(xì)胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD)和被動細(xì)胞死亡（passivecelldeath,PCD）方式凋亡，從而控制免疫應(yīng)答強度，及時終止免疫應(yīng)答和維持免疫耐受。AICD:活化T細(xì)胞高表示FasL，經(jīng)過FasL-Fas相互作用可誘導(dǎo)本身和旁鄰表示FasT、B細(xì)胞凋亡?；罨T導(dǎo)細(xì)胞死亡4/18/202443自身免疫和自身免疫病專家講座第43頁MechanismofFasLigand-induceddeath4/18/202444自身免疫和自身免疫病專家講座第44頁4/18/202445自身免疫和自身免疫病專家講座第45頁信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）基本結(jié)構(gòu)：YxxL或YxxV免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）基本結(jié)構(gòu)：I/VxYxxL蛋白磷酸化和脫磷酸化：

激活性受體帶有ITAM招募蛋白酪氨酸激酶（PTK），開啟激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制性受體帶有ITIM招募蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），開啟抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)4/18/202446自身免疫和自身免疫病專家講座第46頁T細(xì)胞表面激活性和抑制性受體PD-1胞內(nèi)段也有ITIM，配體是PD-1L（B7-H1）4/18/202447自身免疫和自身免疫病專家講座第47頁Appropriateactivationofna?veTcellsrequiresinadditiontoaligandfortheTcellreceptorasecondinteractionwithCD28.Thissecondsignaliscalled"costimulation."Undermanyconditions,dendriticcellsprovidethissignalduringaprimaryresponse.NormalcostimulationbysignalingthroughCD284/18/202448自身免疫和自身免疫病專家講座第48頁Tcellactivationeventuallygetsdown-modulatedbyexpressiononactivatedTcellsofCTLA4,whichcompetesforbindingtoB7andwhichcarriesaninhibitorysignal.NormalfunctionofCTLA4:limitingTcellcostimulation4/18/202449自身免疫和自身免疫病專家講座第49頁B細(xì)胞表面激活性和抑制性受體4/18/202450自身免疫和自身免疫病專家講座第50頁免疫隔離部位生理屏障抑制性CKs腦，眼前房，胎盤，睪丸4/18/202451自身免疫和自身免疫病專家講座第51頁FasLexpressionmayplayarolein"immuneprivilege"FasLexpressioninbrain,eye,placenta,andreproductiveorgansisbelievedtocontributetoimmunologicalprivilege.AberrantFasLexpressionmayalsobeanadaptationoftumorstoevadeimmunesurveillance.4/18/202452自身免疫和自身免疫病專家講座第52頁五、本身免疫病發(fā)病機制4/18/202453自身免疫和自身免疫病專家講座第53頁本身免疫應(yīng)答主要特點1靶分子多樣性

同一器官中多個分子成為本身免疫性體液和細(xì)胞本身免疫反應(yīng)靶分子。2反應(yīng)細(xì)胞多樣性

針對同一抗原本身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞并非單克隆或者寡克隆。3本身免疫應(yīng)答同時包含初級與次級免疫反應(yīng)4.針對外來抗原免疫應(yīng)答在抗原被去除后即行停頓、恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)。而本身免疫應(yīng)答一旦被開啟，本身抗原成為免疫應(yīng)答連續(xù)進(jìn)行驅(qū)動力4/18/202454自身免疫和自身免疫病專家講座第54頁（一）抗原方面原因：1.免疫隔離部位抗原釋放

因輸精管結(jié)扎術(shù)，精子可釋放血眼外傷造成傷側(cè)眼球晶狀體釋放2.本身抗原改變

物理原因化學(xué)原因生物學(xué)原因造成：暴露新抗原決定簇抗原發(fā)生構(gòu)象改變抗原修飾或降解，成為含有免疫原性肽段外來半抗原與本身蛋白結(jié)合變成了完全抗原4/18/202455自身免疫和自身免疫病專家講座第55頁Figure11-313.分子模擬（molecularmimicry)有些微生物與人細(xì)胞或細(xì)胞外成份有相同或類似抗原表位，感染人后激發(fā)針對微生物抗原免疫應(yīng)答，也能攻擊含有相同或類似表位人體細(xì)胞或細(xì)胞外成份。4/18/202456自身免疫和自身免疫病專家講座第56頁麻疹病毒P331EISDNLGQE61EISFKLGQE麻疹病毒P313LECIRALK髓鞘堿性蛋白18LECIRACKHIVP24160GVETTTPS人IgG恒定區(qū)466GVETTTPS促腎上腺皮質(zhì)激素肺炎桿菌定氮酶186SRQTDREDEHLA－B27KAQTDREDE70微生物和人體蛋白交叉抗原舉例4/18/202457自身免疫和自身免疫病專家講座第57頁（二）免疫系統(tǒng)方面原因：1.免疫耐受缺點，AIRE2.MHC-II類分子異常表示3.免疫忽略打破4.免疫調(diào)整異常調(diào)整性T細(xì)胞功效異常共刺激分子或活化誘導(dǎo)細(xì)胞死亡發(fā)生障礙6.淋巴細(xì)胞多克隆激活7.表位擴展(epitopespreading)4/18/202458自身免疫和自身免疫病專家講座第58頁DefectsinimmunetoleranceAIRE:autoimmuneregulatorAPECED(autoimmunepolyendocrinopathy-candidiasis-ectodermaldystrophy

（本身免疫性多內(nèi)分泌病-念珠菌病-外胚層營養(yǎng)不良癥）AIREdeficiency:failuretodeleteautoreactiveTcellsinthethymus.TheproteinisatranscriptionfactorthatisbelievedtoturnonmanytissuespecificgenesINTHYMICMEDULLARYEPITHELIALCELLSandplaysaroleinnegativeselection.中樞免疫耐受異常4/18/202459自身免疫和自身免疫病專家講座第59頁Figure11-32MHC-II類分子異常表示4/18/202460自身免疫和自身免疫病專家講座第60頁調(diào)整性T細(xì)胞缺點IPEX：Immunodysregulation,Polyendocrinopathy,Enteropathy,X-linkedsyndrome（human)（各種內(nèi)分泌病，腸道病及X-性聯(lián)綜合癥）Scurfymutantmouse基因突變：FoxP3，編碼蛋白：scurfin表型：infantboyswithvariouscombinationsofsevereenteropathy,typeIdiabetesmellitus,eczema,hypothyroidism,andotherimmune-mediateddisorders4/18/202461自身免疫和自身免疫病專家講座第61頁Defectsintheregulationorself-limitsofimmunereactionsTheseproteinsareassociatedwithlimitingTcellresponsesProtein

Expressedby

PhenotypeofknockoutFas ActivatedTcells Lymphoproliferationand autoimmunityCTLA4 ActivatedTcells Lymphoproliferation, RegulatoryTcells autoimmunity,deathTGF-b Various,including Massiveinflammation RegulatoryTcells deathIL-10 Th2cells Inflammatorybowel RegulatoryTcells disease4/18/202462自身免疫和自身免疫病專家講座第62頁FasandFasLdeficientmiceMRL/LPR,gldBothtypesofmicehaveanidenticalphenotypeLupuserythematosusAntinuclearantibodies(histone,dsDNA)ImmunecomplexdiseaseGlomerulonephritis(kidneyinflammation)SkindiseaseProteinuria(leakageofproteinintourine)MassiveTcellaccumulation4/18/202463自身免疫和自身免疫病專家講座第63頁Fasdeficiencyleadstoautoimmunelymphoproliferativesyndrome4/18/202464自身免疫和自身免疫病專家講座第64頁CTLA4-deficientmiceMicedieat3-4weeksofsystemicTcellactivationandinfiltrationofmultipleorgansElevatedantibodies,andautoantibodies4/18/202465自身免疫和自身免疫病專家講座第65頁4/18/202466自身免疫和自身免疫病專家講座第66頁（三）遺傳方面原因：1.HLA等位基因基因型和人類本身免疫性疾病易感性2.與本身免疫性疾病發(fā)生相關(guān)其它基因3.性別與一些本身免疫性疾病發(fā)生相關(guān)4/18/202467自身免疫和自身免疫病專家講座第67頁遺傳原因?qū)Ρ旧砻庖卟∮绊慔LA與本身免疫病相關(guān)性定義

與同種族健康人群相比，假如本身免疫病患者攜帶某種HLA復(fù)等位基因頻率顯著增高或者降低，就認(rèn)為該HLA基因與所研究本身免疫病有正（或負(fù)）相關(guān)。HLA-X陽性人數(shù) HLA-X陰性人數(shù) 患者組 a b 健康對照組c d

axd

RR

=

cxb4/18/202468自身免疫和自身免疫病專家講座第68頁HLA基因與本身免疫病相關(guān)性舉例

本身免疫病 HLA基因 相關(guān)系數(shù) 男/女百分比

強直性脊椎炎 B27 87.4 4

全身性紅斑狼瘡DR3 5.8 0.1

I型糖尿病 DR3/DR4 10 1

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 DR4 5 0.3

橋本氏病 DR5 3 14/18/202469自身免疫和自身免疫病專家講座第69頁HLA與本身免疫病相關(guān)原理假說1HLA基因與造成本身免疫病基因連鎖不平衡。2不一樣HLA分子對胸腺內(nèi)Ｔ細(xì)胞陽性及陰性選擇影響。致病TCR依賴HLA分子進(jìn)行陽性選擇。3一些HLA分子含有較強遞呈本身抗原能力，呈遞外源或本身致病抗原肽。4HLA分子作為致病微生物受體。4/18/202470自身免疫和自身免疫病專家講座第70頁非MHC基因與本身免疫病易感性

本身免疫病發(fā)生是多個基因與環(huán)境原因相互作用結(jié)果，IDDM、SLE、RA和MS等每種本身免疫病相關(guān)基因最少在15個以上?；蚺c本身免疫性疾病相關(guān)性普通規(guī)律以下：

4/18/202471自身免疫和自身免疫病專家講座第71頁非MHC基因與本身免疫病易感性任何一個本身免疫病易感性都受多個基因影響；有些基因與各種本身免疫病易感性相關(guān)；人類本身免疫病易感基因分布于不一樣染色體上最少18個基因群（geneclusters）內(nèi)；本身免疫病易感基因與非免疫系統(tǒng)疾病易感性基因之間在分布上沒有相關(guān)性；不一樣種屬哺乳動物本身免疫病易感基因之間有很多相同之處。4/18/202472自身免疫和自身免疫病專家講座第72頁

遺傳原因?qū)Ρ旧砻庖卟∮绊慚SCDPSASIDDMEAEIDDMIDDMHRSLEIAHISZNIDDMBPHTLP12345678910Cl-1pCl-3pCl-4qCl-7pCl-7pqCl-7q-aCl-7q-bCl-10q人本身免疫病動物模型人類其它疾病4/18/202473自身免疫和自身免疫病專家講座第73頁MSCDPSASIDDM人本身免疫病EAEIDDMIDDMHRSLEIAHI動物模型SZNIDDMBPHTLP人類其它疾病111213141516171819202122XYCl-11pCl-11qCl-12pCl-12pqCl-13qCl-17pCl-16qCl-19qCl-Xp遺傳原因?qū)Ρ旧砻庖卟∮绊?/18/202474自身免疫和自身免疫病專家講座第74頁

易感性個體

Sle1,Sap,C1q等

如抗核抗體(2-4%正常人群陽性)

Sle2,Sle3,Fas,SHP-1等

本身免疫性病理損傷

Sle6,FcgRIII等

腎炎 神經(jīng)系統(tǒng) 關(guān)節(jié)炎 脈管炎遺傳原因?qū)Ρ旧砻庖卟∮绊?/18/202475自身免疫和自身免疫病專家講座第75頁年輕雄激素?zé)o易感基因防止微生物感染清新環(huán)境少有組織損傷良好飲食習(xí)慣好運氣高齡雌激素易感基因組合誘病微生物感染環(huán)境原因（紫外線，化學(xué)污染等）不良飲食習(xí)慣組織損傷運氣不佳影響本身免疫病發(fā)病主要原因4/18/202476自身免疫和自身免疫病專家講座第76頁六、常見本身免疫病損傷機制和分類4/18/202477自身免疫和自身免疫病專家講座第77頁受侵犯器官和組織Organ-specificdiseasesDamageisconfinedtotheorganagainstwhichtheimmuneresponseismountedNon-organ-specificdiseasesImmuneresponseagainstantigenswhicharenotassociatedwiththeorganinvolved分類4/18/202478自身免疫和自身免疫病專家講座第78頁4/18/202479自身免疫和自身免疫病專家講座第79頁

本身免疫病組織損傷機制AID是由本身抗體和/或本身反應(yīng)性T細(xì)胞攻擊破壞本身細(xì)胞和組織所致。AID中本身組織損傷機制類似于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反應(yīng)1.本身抗體介導(dǎo)組織損傷Ⅱ型超敏2.本身抗原-抗體復(fù)合物介導(dǎo)組織損傷[Ⅲ型超敏反應(yīng)]3.本身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)組織炎性損傷[Ⅳ型超敏反應(yīng)]本身反應(yīng)性T細(xì)胞在各種AID（尤其是器官特異性AID）免疫損傷中起主要作用。4/18/202480自身免疫和自身免疫病專家講座第80頁II型超敏反應(yīng)細(xì)胞損傷機制4/18/202481自身免疫和自身免疫病專家講座第81頁III型超敏反應(yīng)發(fā)生機制4/18/202482自身免疫和自身免疫病專家講座第82頁Ⅳ型超敏反應(yīng)發(fā)生機制4/18/202483自身免疫和自身免疫病專家講座第83頁抗血細(xì)胞表面抗原抗體引發(fā)本身免疫病AutoimmunehemolyticanemiaAutoimmunethrombocytopenicpurpura抗細(xì)胞表面受體抗體引發(fā)本身免疫病Graves’diseaseMyastheniagravisMG細(xì)胞外抗原本身抗體引發(fā)本身免疫病Goodpasture’ssyndrome[抗基底膜Ⅳ型膠原]

II型超敏反應(yīng)所介導(dǎo)AID

Autoimmunediseasesmediatedbycytotoxicantibodies(TypeII)4/18/202484自身免疫和自身免疫病專家講座第84頁Someautoantibody-mediateddiseases4/18/202485自身免疫和自身免疫病專家講座第85頁

III型超敏反應(yīng)所介導(dǎo)AID

Autoimmunediseasesmediatedbyimmunecomplexes(TypeIII)本身抗體-免疫復(fù)合物沉積所造成，主要如SLE4/18/202486自身免疫和自身免疫病專家講座第86頁

IV型超敏反應(yīng)介導(dǎo)AID

AutoimmunediseasesmediatedbyT-cells(TypeIV)CD8+CTL和Th1細(xì)胞都可對本身細(xì)胞進(jìn)行攻擊，引發(fā)本身免疫病Th17細(xì)胞引發(fā)急性或慢性炎癥MBP-----EAE多發(fā)性硬化癥4/18/202487自身免疫和自身免疫病專家講座第87頁2-5%ofthepopulationsuffersfromautoimmunedisease4/18/202488自身免疫和自身免疫病專家講座第88頁六、常見本身免疫病舉例4/18/202489自身免疫和自身免疫病專家講座第89頁毒性彌漫性甲狀腺腫

Grave’sdisease4/18/202490自身免疫和自身免疫病專家講座第90頁Insomecases,itisclearthatantibodiesarepathogenic4/18/202491自身免疫和自身免疫病專家講座第91頁Figure11-7part2of24/18/202492自身免疫和自身免疫病專家講座第92頁惡性貧血機制

Perniciousanemia

themechanism4/18/202493自身免疫和自身免疫病專家講座第93頁重癥肌無力機制

Myastheniagravis

themechanism4/18/202494自身免疫和自身免疫病專家講座第94頁干燥綜合癥

Sjogren’ssyndromeImmunofluorescentdetectionofAnti-ductm