免疫遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)

關(guān)于免疫遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)免疫遺傳學(xué)(Immunogenetics)一、紅細胞抗原遺傳二、白細胞抗原遺傳三、抗體的遺傳本章內(nèi)容第2頁,共73頁，2024年2月25日，星期天1.掌握：發(fā)生免疫反應(yīng)的基本原理及應(yīng)用意義。2.熟悉：紅細胞抗原和白細胞抗原的遺傳基礎(chǔ)和形成機理。3.了解：紅細胞抗原和白細胞抗原的基因定位及抗體的結(jié)構(gòu)和功能。學(xué)習(xí)目標第3頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

免疫學(xué)起源于拉丁文“immune”，意為“安全”。是人體的一種生理防御功能。人體依靠這種功能識別“自己”和“非己”成分，從而破壞和排斥進入人體的抗原物質(zhì)，或人體本身產(chǎn)生的損傷細胞和腫瘤細胞等，以便維持人體內(nèi)部環(huán)境的平衡和穩(wěn)定。第4頁,共73頁，2024年2月25日，星期天免疫遺傳學(xué)免疫學(xué)和遺傳學(xué)交叉的邊緣學(xué)科,主要研究免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能如免疫應(yīng)答、抗體的多樣性等的遺傳基礎(chǔ)。第5頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)紅細胞抗原遺傳第6頁,共73頁，2024年2月25日，星期天1900年奧地利科學(xué)家Landesteiner經(jīng)過研究，將人的血液分為A型、B型、AB型、O型四種，也就是ABO血型。除ABO血型系統(tǒng)外，人類還有一些其它的血型系統(tǒng)，如Rh、MN血型系統(tǒng)等。第7頁,共73頁，2024年2月25日，星期天人的紅細胞抗原系統(tǒng)（血型系統(tǒng)）：23種多為常染色體遺傳，并多為共顯性第8頁,共73頁，2024年2月25日，星期天由三個復(fù)等位基因所編碼：

IA、IB和i

基因定位于9q34.1-9q34.2

IA基因控制A抗原合成,ⅠB基因控制B抗原生成。一、ABO血型系統(tǒng)

ABO基因型與血型的關(guān)系基因型血型抗體IAIAAAnti-BIAiAAnti-BIBIBBAnti-AIBiBAnti-AIAIBABNoneiiOAnti-A&Anti-B第9頁,共73頁，2024年2月25日，星期天ABO血型遺傳第10頁,共73頁，2024年2月25日，星期天ABO血型的抗原形成過程第11頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第12頁,共73頁，2024年2月25日，星期天A型標準血清（抗B）B型標準血清（抗A）模擬血型鑒定血型ABOAB第13頁,共73頁，2024年2月25日，星期天習(xí)題演練父親為A血型，母親為B血型，所生育一個女兒為A血型，另一個女兒為B血型，如果再生育，孩子的血型可能有：父親基因型：IAIA、IAi？有B型血女兒，因此，只能是IAi母親基因型：IBIB、IBi？有A型血女兒，因此，只能是IBi答案：A、B、AB和O第14頁,共73頁，2024年2月25日，星期天1940發(fā)現(xiàn):恒河猴(Rhesus)紅細胞免疫兔,產(chǎn)生兔抗恒河猴紅細胞抗體。人紅細胞Rh抗原：Rh+；Rh-

漢族人:Rh+>99%;Rh-<1%

白種人:Rh+,85%

少數(shù)民族，Rh-高。如：塔搭爾族15.8%，苗族12.3%，烏茲別克族8.7%。基因定位：1p36.2-p34

重要的基因-RHD,RHCE；RHD的缺失和突變，不產(chǎn)生D抗原，是Rh-的主要原因。二、Rh血型系統(tǒng)第15頁,共73頁，2024年2月25日，星期天中國漢族人群中血型分布比例圖第16頁,共73頁，2024年2月25日，星期天1.輸血反應(yīng)輸血原則：同型輸血，交叉配血。2.新生兒溶血癥(hemolyticdiseaseofthenewborn,HDN)機制:胎兒細胞進入母體引起免疫應(yīng)答,母體產(chǎn)生的IgG進入胎兒血循環(huán),引起免疫性溶血。臨床癥狀:

輕：輕度貧血、黃疸；重：死胎、流產(chǎn)；或貧血、水腫，易夭折。三、血型不相容第17頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

ABO新生兒溶血癥在臨床上比較多見，但癥狀一般較輕，往往無需治療，偶有出現(xiàn)水腫，嚴重者可致死。大約有一半左右的ABO溶血癥發(fā)生在第一胎。（1）ABO新生兒溶血癥

臨床上有時可見到胎-母ABO血型的不合所出現(xiàn)的新生兒溶血癥。從理論上講，母-子血型為O/A、O/B、A/B、B/A等組合時都有可能導(dǎo)致新生兒溶血癥。但實際上90%以上的新生兒溶血癥患兒母親為O型，胎兒為A或B型。由于分娩過程中胎母屏障的損傷，使本來不能通過胎母屏障的抗A或抗B天然抗體進入胎兒血液中，并與胎兒紅細胞膜上的A抗原或B抗原發(fā)生反應(yīng)而引起溶血。第18頁,共73頁，2024年2月25日，星期天（2）Rh新生兒溶血癥

Rh新生兒溶血癥多發(fā)生于母親為Rh-，父為Rh+，當Rh-的孕婦妊娠一個Rh+胎兒時，由于胎盤滲漏(在妊娠7～9月時，約10%～20%胎兒血液進入母體循環(huán),其數(shù)量約0.1～30ml)或分娩時嬰兒紅細胞進入母體,使D抗原剌激母體產(chǎn)生抗D抗體。第19頁,共73頁，2024年2月25日，星期天類型父母子血型時間癥狀種族ABO父非O型母多為O型子A型或B型第一胎即可出現(xiàn)癥狀較輕，多出現(xiàn)輕微貧血和黃疸漢族Rh父Rh（+）母Rh（-）子Rh（+）第一胎正常第二胎出現(xiàn)癥狀較重，隨分娩次數(shù)增加癥狀加重，常致殘或致死白種人兩種新生兒溶血癥比較第20頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)白細胞抗原遺傳第21頁,共73頁，2024年2月25日，星期天此區(qū)域結(jié)構(gòu)具有以下特點：1.是免疫功能相關(guān)基因最集中、最多的一個區(qū)域，128個基因中39.8%基因產(chǎn)物均具有免疫功能；2.是基因密度最高的一個區(qū)域，平均每16kb就有一個基因；3.是多態(tài)性最豐富的一個區(qū)域，己正式命名的等位基因數(shù)目達1340個；4.是與疾病關(guān)聯(lián)最為密切的一個區(qū)域。一、HLA的遺傳

HLA定位于6p21.31，長3600kb。由一系列緊密連鎖的基因座位所組成最具有多態(tài)性的復(fù)合遺傳系統(tǒng)，確認了224個基因位點，128個為功能性基因。第22頁,共73頁，2024年2月25日，星期天基因定位：6p21.31分類：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類II類基因區(qū)III類基因區(qū)I類基因區(qū)編碼編碼HLA-II類分子HLA-I類分子補體成分等第23頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

HLA配型能改善移植物的存活。骨髓移植只有在HLA相同的同胞中進行。在腎或其它器官移植中，根據(jù)HLA單倍型遺傳的特點，應(yīng)首選HLA完全相同的同胞，次選HLA半相同的同胞或親代。對于移植尸體器官應(yīng)選擇有盡可能多的相同抗原的供者和受者。二、HLA的實踐意義1.HLA與器官移植第24頁,共73頁，2024年2月25日，星期天2.HLA與疾病的關(guān)聯(lián)很多自身免疫性疾病的發(fā)生都與遺傳有關(guān)。迄今已發(fā)現(xiàn)70多種疾病與HLA基因多態(tài)性相關(guān)聯(lián)，其中大多數(shù)的自身免疫性疾病與HLAII類基因關(guān)聯(lián)。

（1）攜帶HLA-DR4的人罹患類風濕關(guān)節(jié)炎的風險比正常人高6倍。（2）

I型糖尿病（胰島素依賴性糖尿?。y帶HLA-DR3和-DR4基因的白人發(fā)病率是正常人的20倍。第25頁,共73頁，2024年2月25日，星期天HLA與疾病的相關(guān)性第26頁,共73頁，2024年2月25日，星期天類風濕性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形系統(tǒng)性紅斑狼瘡約40％面頰部蝴蝶形紅斑或盤狀紅斑第27頁,共73頁，2024年2月25日，星期天由于HLA的多態(tài)性，它不僅可排除親子關(guān)系，而且可以用于肯定親子關(guān)系。目前HLA已成為鑒定親子關(guān)系的法律依據(jù)之一，已在法醫(yī)上廣泛應(yīng)用。3.HLA與親子鑒定和個體識別如HLA-A1在白種人中為33%，中國人中未發(fā)現(xiàn)。如有人利用HLA檢測證明在河南開封仍保留部分猶太人后裔，證實了史料的記載。4.HLA與人類學(xué)第28頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

抗體(antibody)即免疫球蛋白(Ig)分子由4條多肽鏈構(gòu)成，兩條相同的輕鏈(L)和兩條相同的重鏈(H)。根據(jù)抗原決定簇的差異，L鏈分κ鏈和λ鏈兩種，H鏈分為μ、δ、γ、ε和α五類。第三節(jié)抗體的遺傳根據(jù)Ig重鏈抗原性的差異分五類：

γ-IgGμ-IgMα-IgAδ-IgDε-IgE一、抗體的基本結(jié)構(gòu)第29頁,共73頁，2024年2月25日，星期天利根川進獲1987年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎人體中的2萬～3萬個基因怎么能產(chǎn)生至少多達數(shù)百萬種的不同的抗體呢？

1976年，利根川進(日)提出了一項創(chuàng)造性的研究報告，即抗體多樣性的產(chǎn)生主要是基于細胞分裂時編碼免疫球蛋白的基因的體細胞突變和體細胞基因重排。由于他發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生多樣性抗體的遺傳原理，而獲得1987年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。第30頁,共73頁，2024年2月25日，星期天二、Ig基因的結(jié)構(gòu)及其多樣性的發(fā)生Ig基因主要包括:L、V、D、J、C五類基因片段L（leader）：信號肽V（variable）：可變區(qū)D（diversity）：多變區(qū)J（joining）：連接區(qū)C（constent）：恒定區(qū)第31頁,共73頁，2024年2月25日，星期天編碼的肽鏈基因符號基因定位和基因庫染色體基因結(jié)構(gòu)輕鏈κ鏈IGK2p11L-V-J-C四個基因節(jié)段組成λ鏈IGL22q11L-V-J-C四個基因節(jié)段組成重鏈：H鏈IGH14q32L-V-D-J-C五個基因節(jié)段組成免疫球蛋白基因定位第32頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

抗體多樣性的發(fā)生原因現(xiàn)以κ鏈基因為例，它約有150個V基因節(jié)段，V區(qū)(variableregion,V)。每個V段上游都有一個L基因節(jié)段，可為輕鏈N端的引導(dǎo)肽段(leaderpeptide)編碼。在各個L和V節(jié)段之間都有間隔順序隔開。在V區(qū)的下游有5個不同的J基因節(jié)段，J的含意是連接(joining)。在J基因的下游有一個C基因節(jié)段。（一）輕鏈基因的重排第33頁,共73頁，2024年2月25日，星期天150個V基因節(jié)段5個不同的J基因節(jié)段V/J重排接頭約有10種可能可產(chǎn)生7500種(150×5×10)κ輕鏈活性基因第34頁,共73頁，2024年2月25日，星期天（二）重鏈基因的重排在B細胞分化為漿細胞的過程中要發(fā)生V/D/J重排，這樣V、D、J的不同組合，加上V/D、D/J接頭處各估計有10種靈活性，可產(chǎn)生2.4×106種(80×50×6×10×10)重鏈活性基因。這樣，輕鏈和重鏈結(jié)合起來，可產(chǎn)生180億(1.8×1010)種不同的免疫球蛋白分子。再加上體細胞突變，抗體的多樣性還可以增加。這樣解釋了為什么基因組中的3～4萬個基因可以產(chǎn)生種類繁多的抗體的問題。

Ig重鏈基因定位于14q32，在胚胎細胞中分隔為L、V、D、J、C五類基因節(jié)段。估計約有80種V基因節(jié)段，50種D基因節(jié)段(diversity,D的含義是多樣性)，6種J基因節(jié)段，10種C基因節(jié)段。第35頁,共73頁，2024年2月25日，星期天體細胞水平V-D-J重組，可產(chǎn)生2.4×106種(80×50×6×10×10)重鏈活性基因240萬種重鏈80種V基因節(jié)段；50種D基因節(jié)段；6種J基因節(jié)段；10種C基因節(jié)段；V/D、D/J接頭處各估計有10種靈活性。這樣，輕鏈和重鏈結(jié)合起來，可產(chǎn)生180億(1.8×1010)種不同的免疫球蛋白分子。第36頁,共73頁，2024年2月25日，星期天三、抗體多樣性及其產(chǎn)生機制

1.多個胚系基因片段的隨機組合

2.VDJ連接的多樣性

3.體細胞突變

4.N區(qū)的插入5.輕鏈重鏈隨機配對又增加了Ig的多樣性。綜合起來可產(chǎn)生：幾百億種免疫球蛋白分子第37頁,共73頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)1.ABO血型系統(tǒng)和Rh血型系統(tǒng)的組成，新生兒溶血癥發(fā)病的機理；2.HLA的結(jié)構(gòu)和組成；HLA的遺傳特點；3.免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)，免疫球蛋白基因多樣性的發(fā)生機制；第38頁,共73頁，2024年2月25日，星期天腫瘤遺傳學(xué)（cancergenetics）一、腫瘤的遺傳基礎(chǔ)二、癌基因與抑癌基因三、腫瘤發(fā)生的遺傳機制本章內(nèi)容第39頁,共73頁，2024年2月25日，星期天1.掌握：腫瘤發(fā)生的遺傳機理。2.熟悉：腫瘤的遺傳基礎(chǔ)。3.了解：腫瘤發(fā)生的一般機制。學(xué)習(xí)目標第40頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

腫瘤泛指由一群生長失去正常調(diào)控的細胞形成的新生物(neoplasm)。分為良性腫瘤(benigntumor)和惡性腫瘤(malignanttumor)，上皮來源的惡性腫瘤又稱為癌癥（cancer），間葉組織來源的稱為肉瘤（sarcoma）。腫瘤細胞是一個累積了不同基因突變的體細胞，這些突變共同導(dǎo)致了細胞增殖的失控，結(jié)果形成大量細胞的集合體——腫瘤。第41頁,共73頁，2024年2月25日，星期天類型來源比例癌上皮細胞85%肉瘤結(jié)締組織、骨或肌肉組織的細胞2%淋巴瘤免疫系統(tǒng)特別是脾及淋巴結(jié)的白細胞5%白血病骨髓造血細胞3%目前已發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤幾乎涉及了所有類型的細胞、組織及器官系統(tǒng)。第42頁,共73頁，2024年2月25日，星期天一、單基因遺傳的腫瘤單基因遺傳的腫瘤往往發(fā)病較早，但符合孟德爾遺傳規(guī)律的單基因腫瘤或腫瘤綜合征在臨床上并不多見。

1.癌家族(cancerfamily)2.遺傳性腫瘤(hereditarytumors)3.遺傳性腫瘤綜合征

第一節(jié)腫瘤的遺傳基礎(chǔ)第43頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

癌家族(cancerfamily)是指一個家族有較多成員發(fā)生一種或幾種解剖部位相同的腫瘤，發(fā)病年齡較早，腫瘤按常染色體顯性方式遺傳，惡性腫瘤(如腺癌)發(fā)病率高(約20%)。

Lynch等，經(jīng)過從1895年到1976年先后長達70多年的調(diào)查隨訪，在842名后代中有95人患腺癌。(一)癌家族第44頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

遺傳性腫瘤(hereditarytumors)是指符合孟德爾遺傳方式的一類腫瘤，腫瘤是基因突變的唯一表現(xiàn)，一般按AD方式遺傳。與同一腫瘤的散發(fā)型相比，發(fā)病年齡較早，并常為雙側(cè)性或多發(fā)性。如：視網(wǎng)膜母細胞瘤(retinoblastoma,Rb)是兒童期最常見的惡性腫瘤之一?；純鹤畛跬壮庶S白色(黑朦貓眼)，視力消失，發(fā)展可引起青光眼、眼球突出；腫瘤可蔓延至腦或隨血液轉(zhuǎn)移而致死。遺傳型者占40%，雙側(cè)性者均為AD遺傳；單側(cè)性者多為非遺傳性。(二)遺傳性腫瘤第45頁,共73頁，2024年2月25日，星期天視網(wǎng)膜母細胞瘤的基因定位于13q14，它屬于一種腫瘤抑制基因或抗癌基因。除視網(wǎng)膜母細胞瘤外，較為常見的遺傳性腫瘤還有腎母細胞瘤(基因定位于11p13)、神經(jīng)母細胞瘤和嗜鉻細胞瘤等。第46頁,共73頁，2024年2月25日，星期天有一些癌前疾病也以顯性方式遺傳，有轉(zhuǎn)為惡性腫瘤的傾向，并往往伴有其它一些病變和癥狀，稱為遺傳性腫瘤綜合征(geneticcancersyndrome)。它不同于遺傳性腫瘤之處在于腫瘤只是綜合征的一部分，如家族性結(jié)腸息肉(familialpolyposiscoli,FPC)。(三)遺傳性腫瘤綜合征

家族性結(jié)腸息肉(familialpolyposiscoli,FPC)是一種AD遺傳病。息肉出現(xiàn)于兒童或青少年時期并引起腹瀉和直腸出血。50%病例30歲以后就發(fā)展為癌，如不治療，幾乎最終100%發(fā)生癌變，死亡年齡平均為40歲。第47頁,共73頁，2024年2月25日，星期天二、多基因遺傳的腫瘤

屬多基因遺傳的腫瘤大多是一些常見的惡性腫瘤，如乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、食管癌、肝癌和鼻咽癌等患者一級親屬發(fā)生同一種癌者比一般人群高3倍以上，出現(xiàn)明顯的家族聚集現(xiàn)象，說明這些都是由多基因控制的腫瘤。（王立東等，易感基因，GWAS）許多腫瘤有明顯的家族聚集現(xiàn)象。如家族性癌(familialcarcinoma)是指在一個家族內(nèi)多個成員患同一類型的癌。如結(jié)腸癌病人12%～15%有家族史。第48頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第49頁,共73頁，2024年2月25日，星期天三、染色體畸變與腫瘤

1941年，Boveri提出了腫瘤的染色體理論，證明腫瘤細胞來源于正常細胞，染色體畸變是引起細胞惡性轉(zhuǎn)化的主要原因。

大多數(shù)腫瘤細胞染色體數(shù)目異常的同時，還有結(jié)構(gòu)異常。異常類型表現(xiàn)出“無規(guī)律性”。

標記染色體—腫瘤細胞中形成的特殊結(jié)構(gòu)染色體。如能穩(wěn)定遺傳，則形成了特異性標記染色體。第50頁,共73頁，2024年2月25日，星期天Ph染色體

95%慢性粒細胞性白血病(CML)細胞中存在Ph染色體(費城染色體)。為9號染色體與22號染色體易位后重組的22號染色體。Ph染色體第51頁,共73頁，2024年2月25日，星期天t(9;22)(9qter9q34::22q1122pter)Ph

Ph染色體首次證明了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤的恒定關(guān)系。Ph染色體是慢性粒細胞性白血病典型的特異性標記染色體。易位形式：第52頁,共73頁，2024年2月25日，星期天其他特異性標記染色體:Burkett淋巴瘤—t(8;14)(q24;q32)腦膜瘤—22q-;-22視網(wǎng)膜母細胞瘤—13q14-Wilms瘤—del(11p1314)甲狀腺瘤—inv(10)(q11q21)※大多數(shù)染色體異常不屬于某種腫瘤所特有；某種染色體異?？沙霈F(xiàn)在不同腫瘤中?！蠖鄶?shù)實體瘤中很少有恒定的標記染色體。第53頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)癌基因與抑癌基因在機體中存在著與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的兩類基因，一類為原癌基因，另一類稱為腫瘤抑制基因。原癌基因(oncogene)如異?？稍鰪娂毎纳L，腫瘤抑制基因如異常則會解除對正常細胞的生長抑制。原癌基因的激活和腫瘤抑制基因的失活在腫瘤形成中都具有普遍的作用。原癌基因大多是編碼調(diào)控細胞生長的蛋白質(zhì)，其通過異常激活轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗虿⒊霈F(xiàn)功能改變，誘導(dǎo)易感細胞形成腫瘤。第54頁,共73頁，2024年2月25日，星期天原癌基因大多是編碼調(diào)控細胞生長的蛋白質(zhì)（生長因子，生長因子受體，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，轉(zhuǎn)錄因子，細胞凋亡調(diào)節(jié)因子）。1.原癌基因及其功能分類原癌基因染色體腫瘤類型蛋白功能生長因子PDGFB22q12.3-q13.1膠質(zhì)瘤/纖維肉瘤血小板衍生生長因子B鏈FGF311q13乳腺癌成纖維細胞生長因子家族成員KS311q13.3Kaposi癌成纖維細胞生長因子家族成員FGF411q13胃癌成纖維細胞生長因子家族成員一、癌基因第55頁,共73頁，2024年2月25日，星期天癌基因腫瘤密碼子氨基酸HRAS1膀胱癌12(GGC→GTC)Gly→Val乳腺癌12(GGC→GAC)Gly→Asp肺癌61(CAG→CTG)Gln→LeuKRAS2肺癌12(GGT→TGT)Gly→Cys結(jié)腸癌12(GGT→GTT)Gly→ValNRAS急性髓細胞性白血病12(GGC→GAC)Gly→Asp神經(jīng)母細胞瘤61(CAG→AAG)Gln→Lys（1）突變2.癌基因的激活機制第56頁,共73頁，2024年2月25日，星期天腫瘤原癌基因擴增倍數(shù)小細胞肺癌MYC30MYCN50MYCL20成神經(jīng)細胞瘤MYCN250成膠質(zhì)細胞瘤EGFR（ERBB1）50乳腺癌ERBB230肝癌HRAS30～60腎上腺皮質(zhì)細胞癌KRAS30～60（2）基因擴增(geneamplification)大多數(shù)正常細胞中的原癌基因只有1～2個拷貝，基因擴增將原癌基因擴增幾十倍甚至幾百倍，基因的擴增無疑會產(chǎn)生一種量變結(jié)果。第57頁,共73頁，2024年2月25日，星期天（3）染色體重排白血病和淋巴瘤的基因重排75%：t(8;14)(q24;q32)染色體重排8q24.1：C-MYCBurkitt淋巴瘤(BL)第58頁,共73頁，2024年2月25日，星期天基因融合：Phchromosome染色體重排ABL(9q)BCR(22q)6kbmRNA,Mr145×103BCR-ABL8.5kbmRNA,Mr210×1039q34.12:C-ABL22q11.23:BCR第59頁,共73頁，2024年2月25日，星期天腫瘤抑制基因為抑制腫瘤發(fā)生的一類基因。1.TP53基因P53蛋白主要執(zhí)行DNA損傷“檢查點”功能，若DNA受損，使細胞停滯于G1期，執(zhí)行DNA修復(fù)。若修復(fù)失敗，TP53則通過激活BAX基因通路誘導(dǎo)凋亡。TP53基因突變，導(dǎo)致P53蛋白喪失與DNA結(jié)合的能力。二、腫瘤抑制基因第60頁,共73頁，2024年2月25日，星期天2.RB1基因rb基因名稱來自Retinoblastoma,視網(wǎng)膜母細胞瘤。

rb基因位于13q14.1，27個外顯子，編碼928個氨基酸的110kD蛋白質(zhì)。

30%的視網(wǎng)膜母細胞瘤中可見包括rb基因在內(nèi)的DNA缺失，甚至染色體片段的缺失。

Rb蛋白是核蛋白，其功能是通過與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合而抑制細胞周期。多種病毒的產(chǎn)物能夠與Rb蛋白結(jié)合而釋放E2F因子。E2F也是轉(zhuǎn)錄因子，它具有促進其他細胞分裂相關(guān)基因表達的作用。第61頁,共73頁，2024年2月25日，星期天由于近年來分子遺傳學(xué)研究的重大突破，越來越多的研究者都認為，雖然不同的腫瘤的發(fā)生機理可能有所不同，但機體內(nèi)在的遺傳物質(zhì)(DNA)的變化則是一切腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)，此基礎(chǔ)既可能是環(huán)境因素作用的結(jié)果，也可能是由遺傳而來，或者兼而有之。腫瘤的發(fā)病機理目前尚未解決，下面介紹近年來較被重視的幾種學(xué)說，將有助于認識腫瘤發(fā)生的遺傳機理。第三節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳機制第62頁,共73頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細胞是由單個突變細胞增殖而成的，也就是說腫瘤是突變細胞的單克隆增殖細胞群。一、腫瘤發(fā)生的單克隆起源假說第63頁,共73頁，2024年2月25日，星期天二、腫瘤發(fā)生的染色體理論腫瘤細胞來源于正常細胞，具有某種異常染色體的細胞是一種有缺陷的細胞，染色體畸變是引起正常細胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因?！昂愣ɑ蛱禺惖摹睒擞浫旧w-實體瘤少有第64頁,共73頁，2024年2月25日，星期天三、腫瘤發(fā)生的癌基因理論人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展與體細胞中累積的各種遺傳學(xué)改變相關(guān)。這些遺傳變異涉及染色體重排和癌基因的激活。原癌基因是正常細胞中的一些基因，是細胞生長發(fā)育所必需的。一旦這些基因在表達時間、表達部位、表達數(shù)量及表達產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生了異常，就可以導(dǎo)致細胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。第65頁,共73頁，2024年2月25日，星期天四、腫瘤發(fā)生的二次突變假說遺傳性腫瘤非遺傳性腫瘤受精卵一次突變體細胞二次突變體細胞惡性增殖細胞受精卵體細胞一次突變體細胞二次突變體細胞惡性增殖細胞第66頁,共73頁，2024年2月25日，星期天細胞增殖異常干細胞化正常細胞細胞克隆性擴增良性腫瘤形成致癌因素啟動期促進期促癌因素惡性腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移惡性腫瘤形成進展期轉(zhuǎn)移期五、腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學(xué)說第67頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第68頁,共73頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)1.腫瘤的遺傳基礎(chǔ)：單基因遺傳的腫瘤；多基因