如何完成原料藥中元素雜質(zhì)的風(fēng)險評估報告

如何完成原料藥中元素雜質(zhì)的風(fēng)險評估報告一、元素雜質(zhì)控制的法規(guī)背景藥品中的元素雜質(zhì)不能給患者帶來任何治療益處，其需要被限制在一定限度，否則其進(jìn)入人體可能造成急性或慢性中毒。國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會ICH在2014年12月公布了元素雜質(zhì)指南Q3D,期待其執(zhí)行以保護(hù)所有患者的公共健康。接著各大藥監(jiān)機構(gòu)也陸續(xù)公布了具體指南和藥典附錄要求，如美國在2018年8月公布ElementalImpuritiesinDrugProductsGuidanceforIndustry指南并要求執(zhí)行美國藥典<232>ELEMENTALIMPURITIES—LIMITS和<2232>ELEMENTALCONTAMINANTSINDIETARYSUPPLEMENTS；歐盟在2018年12月頒布CERTIFICATIONPOLICYDOCUMENTContentofthedossierforchemicalpurityandmicrobiologicalquality并在EP5.20.Elementalimpurities和2.4.20Determinationofelementalimpurities項下注明具體要求；日本在JP上要求執(zhí)行ControlofElementalImpuritiesinDrugProducts和2.66ElementalImpuritiesProcedures；中國CDE2020年10月在網(wǎng)站上已經(jīng)公開征求ICH指導(dǎo)原則《Q3D（R2）：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》的征求意見稿，并在中國藥典第四部附錄2321中包含了砷、鉻、汞、鉛測定法。如今，原料藥企業(yè)按照ICHQ3D基于風(fēng)險進(jìn)行內(nèi)部的系統(tǒng)評估和控制是基本的要求，同時在向各大藥監(jiān)系統(tǒng)提交原料藥DMF中也需要提供必要的信息。如：EDQM在2019年1月執(zhí)行的前述CEP遞交要求申請文件包含的內(nèi)容中3.2impurities項下明確規(guī)定企業(yè)必須進(jìn)行元素雜質(zhì)的評估，自行決定是否提交評估報告，但至少提交在評估基礎(chǔ)上的元素雜質(zhì)的討論信息。筆者在2021年3月收至UEDQM的缺陷信中包含“ItisnecessarytoprovidemoredetailshowRMSforelementalimpuritieshasbeenevaluated”的缺陷。類似的，F(xiàn)DA在2017年10月頒布的完整性評估指南CompletenessAssessmentsforTypeIIAPIDMFsUnderGDUFAGuidanceforIndustry中沒有明確提到必須包含元素雜質(zhì)內(nèi)容，但筆者在也收到FDA有關(guān)以下的要求“WerecommendthatyourriskassessmentforelementalimpuritiesbesubmittedtoyourDMFandprovidetoeachANDAapplicantwhoreferencesyourDMF.Ifbatchdataisprovided,pleaseincludethetypeofanalyticalmethodusedandtheLODofeachelement”發(fā)補信。作為原料藥質(zhì)量和注冊要素之一，相信原料藥企業(yè)的銷售部或質(zhì)保部一定收到了來著世界各地客戶的元素雜質(zhì)問卷調(diào)查。雖然格式千差萬別，但核心內(nèi)容基本一致—元素雜質(zhì)評估和如何控制。二、原料藥中元素雜質(zhì)來源與評估如何評估原料藥中元素雜質(zhì)的來源呢？首先，原料藥企業(yè)要由質(zhì)量部牽頭建立一個元素雜質(zhì)的評估團(tuán)隊，至少應(yīng)包括QA、QC、研發(fā)部、生產(chǎn)部、物控部、工程設(shè)備部等人員。評估團(tuán)隊?wèi)?yīng)參考ICHQ9指南中的風(fēng)險管理原則，從原輔料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝、包裝容器、生產(chǎn)環(huán)境等方面對原料藥中可能存在的元素雜質(zhì)進(jìn)行識別和評估；然后根據(jù)評估情況，測定或者預(yù)測原料藥中的某個元素雜質(zhì)的水平，并與ICHQ3D中已建立的允許PDE值及允許濃度值比較和分析；進(jìn)一步總結(jié)評估和分析工作，建立原料藥元素雜質(zhì)控制策略；最后將上述所有信息形成書面的風(fēng)險評估報告，經(jīng)批準(zhǔn)后執(zhí)行。在評估過程中，評估團(tuán)隊梳理原料藥A生產(chǎn)過程中涉及到的所有要素，并逐一評估每個要素，以確定元素雜質(zhì)的潛在來源，以及潛在元素雜質(zhì)的種類。生產(chǎn)設(shè)備①見料藥中元素雜質(zhì)說明：包裝系統(tǒng)⑤工藝用水②環(huán)境④物料③生產(chǎn)設(shè)備①見料藥中元素雜質(zhì)說明：包裝系統(tǒng)⑤工藝用水②環(huán)境④物料③①生產(chǎn)設(shè)備引入已知的或可能存在的元素雜質(zhì)的風(fēng)險，可通過對生產(chǎn)過程的正確理解、對生產(chǎn)設(shè)備的適當(dāng)選擇、儀器設(shè)備的有效驗證及GMP的良好執(zhí)行來降低。應(yīng)根據(jù)與藥品成分接觸的生產(chǎn)設(shè)備的部件成分知識，對特別關(guān)注的元素雜質(zhì)進(jìn)行評估。②工藝用水為飲用水，應(yīng)回顧本公司每年委外測試的數(shù)據(jù)，特別是元素雜質(zhì)。③總結(jié)生產(chǎn)中所使用的所有物料，判斷它們是否本身含有這些元素雜質(zhì)，以及是否潛在含有這些元素雜質(zhì)。可以尋求物料供應(yīng)商/生產(chǎn)商的幫助，以識別潛在的元素雜質(zhì)。④梳理廠區(qū)特別是生產(chǎn)、倉儲等區(qū)域所處的環(huán)境情況，重點是物料暴露工序，識別可能的風(fēng)險。⑤調(diào)研并判斷包裝材料引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險水平。如判斷具有高風(fēng)險，則識別出具體元素雜質(zhì)并采取篩查等措施。簡單來說，在評估過程中應(yīng)當(dāng)利用工藝流程圖為線索評估工藝反應(yīng)和控制以及環(huán)境引入元素雜質(zhì)情況；評估生產(chǎn)過程所涉及的所有設(shè)備和工器具可能引入元素雜質(zhì)情況；評估所有原輔包裝材料包括飲用水可能直接引入元素雜質(zhì)情況，特別地，原輔包裝材料評估需要采用供應(yīng)商調(diào)查問卷的輔助完成。.從工藝流程方面進(jìn)行評估（原料藥A工藝流程圖）

冰醋酸醋酊，對甲茶磺酸■乙醇和鹽酸N,N-二甲基甲酰砥環(huán)己烷，耙炭三乙胺和四氫吠喃對甲某磺酸無水乙醇飲用水XX反應(yīng)起始物料水解反應(yīng)XX反應(yīng)XX反應(yīng)冰醋酸醋酊，對甲茶磺酸■乙醇和鹽酸N,N-二甲基甲酰砥環(huán)己烷，耙炭三乙胺和四氫吠喃對甲某磺酸無水乙醇飲用水XX反應(yīng)起始物料水解反應(yīng)XX反應(yīng)XX反應(yīng)中間體1XX反應(yīng)水析'離心\干燥離心洗滌和干燥中和、冷卻結(jié)晶中間體2評估團(tuán)隊中研發(fā)人員為主的意見如下：1、除催化劑鈀炭外，其余物料均不含刻意添加的元素雜質(zhì)。因此催化劑鈀炭中的鈀殘留應(yīng)重點考慮；2、化學(xué)反應(yīng)過程和后續(xù)處理過程均不涉及激烈的反應(yīng)和強腐蝕性或者極端環(huán)境（高溫高壓等），溶劑和試劑以及反應(yīng)液難以對設(shè)備和管道造成侵蝕，不會產(chǎn)生元素雜質(zhì)污染產(chǎn)品；3、本工藝中用到大量的飲用水可能還有一定的鐵，中和用碳酸氫鈉中的鈉，會在大量水清洗和溶劑溶解后離心清洗中去除，特別是粗品和精制品制備時不使用水，僅采用甲醇和二氯甲烷作為結(jié)晶溶劑，鐵、鈉等元素雜質(zhì)存在的幾率極低，同時鐵和鈉作為其他類元素，內(nèi)毒性相對較低不用進(jìn)一步考慮。4、生產(chǎn)工藝過程中與物料接觸的部件材質(zhì)主要為304型號不銹鋼，304型號不銹鋼所含成分為鐵、鎳、錳和鉻，它們在工藝過程中和GMP條件下，特別是常規(guī)反應(yīng)對直接接觸部分影響小，同時因兩步精制僅使用溶劑甲醇和二氯甲烷結(jié)晶。不銹鋼中的四種元素進(jìn)入產(chǎn)品可能性很低，而且鐵、錳屬于其他元素類，鉻屬于3類元素，因這三種元素的內(nèi)在毒性較低可以不做進(jìn)一步篩查，但鎳作為2A類元素豐度稍高需要進(jìn)一步測試評估。.生產(chǎn)設(shè)備的評估生產(chǎn)設(shè)備引入已知的或可能存在的元素雜質(zhì)的風(fēng)險，可通過對生產(chǎn)過程的正確理解、對生產(chǎn)設(shè)備的適當(dāng)選擇、儀器設(shè)備的有效驗證及GMP的良好執(zhí)行來降低。應(yīng)根據(jù)與產(chǎn)品成分接觸的生產(chǎn)設(shè)備的部件成分知識，對特別關(guān)注的元素雜質(zhì)進(jìn)行評估。評估團(tuán)隊梳理了原料藥A生產(chǎn)過程中使用到的設(shè)備和器具，并列出了這些材質(zhì)中可能存在的元素雜質(zhì)見表1。表1原料藥A生產(chǎn)設(shè)備中元素雜質(zhì)來源

序號設(shè)備名稱材質(zhì)涉及步驟可能存在的元素IXXAI反應(yīng)罐搪玻璃XXA11：序鐵/鋁/銅2單隔離心機304不銹鋼XXA1工序鐵理/鐳儲3離心濾布粗深綸XXAI1：序無4熱風(fēng)循環(huán)烘箱304不銹琳1XXA1工序鐵嵌/陶餡5XXA2反應(yīng)罐搪玻璃XXA2工序鐵/鋁/銅6XXA2水解罐搪玻璃XXA2工序鐵俾/銅7XXA2「心機304不銹鋼XXA2工序加鍥悔儲K離心流布粗深綸XXA2工序無g熱風(fēng)循環(huán)烘箱304不銹鋼XXA2工序鐵/鍥悔/恪10XXA3反應(yīng)釜據(jù)玻璃XXA3工序鐵/鋁/銅11XXA4反應(yīng)釜物玻璃XXA4工序鐵/鋁/銅12XXA4離心機304不鑄鋼XXA4工序鐵陽/缽儲13把堤過濾淵304不銹鋼XXA4工序削銀伴/珞14離心濾布粗深綸XXA4工序無15真空干燥箱304不銹鋼XXA4工序鐵/銀/拓儲16XXA5反應(yīng)釜掘玻璃XXA5工序鐵/期銅17XXA3離心機304不銹鋼XXA51：序鐵/熱/鎰儲IS離心濾布粗深綸XXA5工序無19XXA6反應(yīng)釜搪玻璃XXA611序L鐵/鋁/銅20XXA6離心機304不銹鋼XXA6工序鐵能/錢儲21離心德布粗滌綸XXA6工序無22真空干癡箱304不銹鋼XXA6工序鐵/敏鈾珞脫色反應(yīng)釜掘玻璃粗品工序鐵/鋁，銅24結(jié)品反應(yīng)釜3（M不鑄銅祖品工序鐵/銀/銃儲25粗品離心機304不銹鋼粗品工序鐵藻/陶格26離心濾布紡綢粗品工序無27真空雙鍵干燥箱304不銹鋼粗品工序鐵傲灘/格28脫色反應(yīng)釜304不銹鋼精制品工序帙/匐住儲29結(jié)晶反應(yīng)釜304不誘鋼精制品工序鐵謙/鎰償30活性炭過濾器304不銹鋼精制品工序鐵催/鎰儲31林棒過濾器304不銹鋼精制品工序鐵/鍥儺儲/鈦32轉(zhuǎn)位離心機304不銹相）精制品工序鐵隱/鎰儲33離心濾布紡綢精蒯品工序無34真空雙錐干燥箱304不鑄綱精制品工序鐵/銀/陶珞35機械粉碎機304不銹鋼機械粉碎工序徹鍥悔/銘36混合機304不銹鋼混合工序鐵隰/鐳償37周轉(zhuǎn)桶304不銹鋼潔凈區(qū)內(nèi)使用鐵闋圖/格3M不銹鋼勺子304不銹鋼沾掙區(qū)內(nèi)使用鐵/銀/鎬儲39連接管道碳制合成工序。主要料液轉(zhuǎn)移和飲用水管道）鐵質(zhì)/珪假/硫40連接管道304不銹剛部分合成和粗品*精制品匚序鐵隰/明路41鋼理軟管PVC合成工序離心水洗無評估團(tuán)隊中以工程設(shè)備部為主的意見認(rèn)為，從設(shè)備材質(zhì)和生產(chǎn)工藝以及GMP管理結(jié)合來考慮，設(shè)備設(shè)施和管道以及工具等與物料直接接觸的部分很難進(jìn)入物料并傳遞到成品中，即便有極微量的鐵、錳、鋁、鎳、鉻、銅、鈦進(jìn)入也會被后續(xù)工序去除。同時根據(jù)ICHQ3D指南，鐵、錳、鋁、鈦屬于其他元素類，鉻和銅屬于3類元素，因這四種元素的內(nèi)在毒性較低且沒有在生產(chǎn)過程中特地加入，可以不做進(jìn)一步篩查；因極微量的鉛、鎘、砷和汞廣泛存在有人體毒性，屬于1類元素雜質(zhì)，而鎳屬于2A類元素雜質(zhì)，故鉛、鎘、汞、砷和鎳需要進(jìn)一步進(jìn)行篩查。.生產(chǎn)物料的評估物控部對所有原輔料供應(yīng)商進(jìn)行了元素雜質(zhì)的問卷調(diào)查，調(diào)查結(jié)果結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和元素測試情況進(jìn)行了匯總，結(jié)果見下表2。表2原料藥A原輔料的元素雜質(zhì)可能來源序號物料生產(chǎn)商涉及生產(chǎn)用途可能存在的元素雜質(zhì)1起始原料雙XX股份有限公可XXXX藥業(yè)有限公可XXXX藥業(yè)有限公司起始物料鎂納鈍2冰醋酸南京XK有限城件公司XXXX化工有限公司反應(yīng)試劑碑鉛3醋酎XXKX科技股份有限公司反應(yīng)試劑鐵4二氯甲烷XXXX化工科技有限公司反應(yīng)溶劑無5甲醇X2O（石油化工有限公司XXXX化學(xué)公司SCC反應(yīng)溶劑無S原甲酸—：乙酷XXXX化工有限公司XX8有限首任公司反應(yīng)試劑無7甲醛XXXX化工羯料有限公司反應(yīng)試劑鐵3化合物BXXXX化工有限公司反隨試劑無9N,N?二甲基甲吼胺XXKX科技股份有限公司反應(yīng)溶劑鐵10微酸XXKN聚顯酯有限公司XXXX化工有限公司酸堿中和鐵肺11祀炭XXXX金屬催化劑有隈公司XXXK金屬有限公司反應(yīng)佛化劑鍬帙桐銅12飲用水XX市自來水公司水析利洗滌伸錨出鉛福鋁鐵鉆銅鋅硒13他酸乳鈉XXXX化工有限公司反應(yīng)中和嵌楣和14活性炭XXKX活性炭仃限公司XXKX炭業(yè)有限公司脫色鐵鉗15吐咤XXK）（特種化學(xué)品南通有限公司XXKX邦諾伊達(dá)反應(yīng)中和無16無水乙胛XXX）（科技有限公司反應(yīng)搟劑r 鉛17對甲笨磷酸XXKX特，種試劑有限公司反應(yīng)試劑無18環(huán)己烷XXKX火工有限公司反應(yīng)試劑無19四氫陜喃XXKX在限公司XXKX聚能有限公司反應(yīng)溶劑無說明：冰醋酸的供應(yīng)商在生產(chǎn)過程中沒有增加額外的元素去處理，符合國標(biāo)“GB1886.10-2015食品添加劑冰乙酸”的要求，其中砷和重金屬以鉛計的限度分別為1ppm和2ppm，實際測定值低于限度。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗醋酸約53kg。砷和鉛作為I類元素需要進(jìn)行考慮。醋酐的供應(yīng)商在生產(chǎn)過程中沒有增加額外的元素去處理，符合國標(biāo)“GB10668-2000工業(yè)醋酐”的要求，其中僅元素鐵的限度為2ppm，實際測定值低于限度。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗醋酐約76kg。鐵作為其他類元素內(nèi)在毒性較低因此不會造成風(fēng)險。乙醇的供應(yīng)商在生產(chǎn)過程中沒有增加額外的元素去處理，符合國標(biāo)“6830610-201食品添加劑乙醇”的要求，其中控制重金屬以鉛計的限度為0.8ppm，實際測定值低于限度。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗乙醇約80kg。鉛作為I類元素需要進(jìn)行考慮。四氫呋喃的供應(yīng)商在生產(chǎn)過程中沒有增加額外的元素去處理，符合國標(biāo)“GB/T24772-2009”的要求，國標(biāo)中沒有金屬元素的控制指標(biāo)。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗四氫呋喃約350kg。因此不會造成風(fēng)險。原甲酸三乙酯的供應(yīng)商在生產(chǎn)過程中沒有增加額外的元素去處理，符合供應(yīng)商企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，沒有控制金屬元素的指標(biāo)。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗原甲酸三乙酯約189kg。因此不會造成風(fēng)險。對甲苯磺酸的供應(yīng)商在生產(chǎn)過程中沒有增加額外的元素去處理，符合供應(yīng)商企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，沒有控制金屬元素的指標(biāo)。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗對甲苯磺酸約18kg。因此不會造成風(fēng)險。化合物B的供應(yīng)商在生產(chǎn)過程中沒有增加額外的元素去處理，符合供應(yīng)商企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，沒有控制金屬元素的任何指標(biāo)。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗化合物B約62kg。因此不會造成風(fēng)險。甲醛的供應(yīng)商在生產(chǎn)過程中沒有增加額外的元素去處理，符合國標(biāo)“工業(yè)用甲醛溶液GB9009-2011”的要求，其中控制鐵的限度為10Ppm，供應(yīng)商提供報告書實際測定值低于1ppm。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗甲醛約30kg。鐵作為其他類元素內(nèi)在毒性較低因此不會造成風(fēng)險。鹽酸的供應(yīng)商在生產(chǎn)過程中沒有增加額外的元素去處理，根據(jù)其的出廠檢驗報告，且符合GB320-93工業(yè)用合成鹽酸標(biāo)準(zhǔn)，鐵和砷有控制，限度分別為2%和1ppm。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗鹽酸300kg。鐵作為其他類元素內(nèi)在毒性較低，而砷作為I類元素需要考慮引入產(chǎn)品風(fēng)險。環(huán)己烷的供應(yīng)商在生產(chǎn)過程中沒有增加額外的元素去處理，符合供應(yīng)商企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和GB17602-2008標(biāo)準(zhǔn)，沒有控制金屬元素的指標(biāo)。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗環(huán)己烷約60kg。因此不會造成風(fēng)險。N,N-二甲基甲酰胺的供應(yīng)商在生產(chǎn)過程中沒有增加額外的元素去處理，符合供應(yīng)商企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和“GB17521-1998”的要求，其中僅元素鐵的限度為10ppm，實際測定值低于限度。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗N,N-二甲基甲酰胺約12500kg。鐵作為其他類元素內(nèi)在毒性較低因此不會造成風(fēng)險。鈀炭的供應(yīng)商在生產(chǎn)過程中沒有增加額外的元素去處理，但鈀原料中包含一定量的鐵、鉛、銅，其符合供應(yīng)商企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和GB23518-2009標(biāo)準(zhǔn)要求，元素雜質(zhì)主要是鐵/鉛/銅，每種雜質(zhì)要求不得過5%，供應(yīng)商進(jìn)行了主成分鈀的測試。因鐵銅為其他類元素內(nèi)在毒性較低，因此需要嚴(yán)格控制鈀殘留和鉛殘留問題。二氯甲烷的供應(yīng)商在生產(chǎn)過程中沒有增加額外的元素去處理，符合供應(yīng)商企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和“GB4117-2008工業(yè)用二氯甲烷”的要求，沒有控制金屬元素的指標(biāo)?？紤]是精制用溶劑，本公司制定了遠(yuǎn)嚴(yán)格于國標(biāo)的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)測試符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗二氯甲烷約670kg，僅作為溶劑，因此不會造成風(fēng)險。甲醇的供應(yīng)商在生產(chǎn)過程中沒有增加額外的元素去處理，符合供應(yīng)商企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和“GB338-2011工業(yè)用甲醇”的要求，沒有控制金屬元素的指標(biāo)?？紤]是精制用溶劑，本公司制定了遠(yuǎn)嚴(yán)格于國標(biāo)的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)測試符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗甲醇約1400kg，僅做為溶劑，因此不會造成風(fēng)險?；钚蕴康墓?yīng)商在生產(chǎn)過程中沒有增加額外的元素去處理，其放行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定重金屬限度不得過30ppm；供應(yīng)商提供的COA上顯示控制鐵不得過0.05%。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗活性炭1-2kg。鐵作為其他類元素內(nèi)在毒性較低，因此不會造成風(fēng)險。精制用的硅膠的供應(yīng)商在生產(chǎn)過程中沒有增加額外的元素去處理，符合供應(yīng)商內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，沒有控制金屬元素的指標(biāo)。經(jīng)檢索，硅膠在生產(chǎn)過程中控制鐵鉛砷元素。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗硅膠2kg，且僅用于助濾。鐵作為其他類元素內(nèi)在毒性較低，而鉛砷需要考慮進(jìn)入產(chǎn)品風(fēng)險。吡啶的供應(yīng)商在生產(chǎn)過程中沒有增加額外的元素去處理，符合供應(yīng)商企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和GB27267-2011標(biāo)準(zhǔn)，沒有控制金屬元素的指標(biāo)。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗吡啶約60kg。因此不會造成風(fēng)險。碳酸氫鈉的供應(yīng)商在生產(chǎn)過程中沒有增加額外的元素去處理，符合供應(yīng)商企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和“GB1606-2008”的要求,其中元素鐵的限度為50ppm，鈣不得過0.05%，砷不得過1ppm，實際測定值低于限度。每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg），需要消耗碳酸氫鈉約70kg。鐵和鈣作為其他類元素內(nèi)在毒性較低，而砷作為I類元素需要進(jìn)一步考慮。飲用水在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中作為水析介質(zhì)和無機雜質(zhì)清洗的溶劑。本公司飲用水是由XX市自來水公司統(tǒng)一提供的，本公司按照內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)每月測試合格，也每年一次委托外部有資質(zhì)的單位全檢,結(jié)果符合GB5749-2006,具體數(shù)據(jù)見下表3。表3飲用水中元素雜質(zhì)測試信息表元素名稱睡度測試結(jié)果理論總?KH允許注射波度備注鐳<0.(HMp口e<0.092ppm1103類鎘0005ppmV0.Qllfi[j：jjn0.21類銃4。.Irrnm<。，05ppm<1..loppni/其它元素幅〈口，01ppm<0,0025ppm<0,Q575pim0.51類銅W1.Oppro<0.2即m<4.6Ppm303類鋅Wi.Oppin<0.05pp(n<L1oppni/其它兀素汞WO.0011中hi<0.OOOOfippmV0,00]t.jppn0.31類研：WO,01ppmV。，00(15ppm<0,OJ15ppmL51類硒￡0*Olppm<t),0002ppm<0,004fmm8加美鋁W￡K2pp<n0.。5；樂pm1.22Ppln/其它兀素鐵WO,3ppfn<0,Lppm<2.3ppm/其它元素每生產(chǎn)1批原料藥A（約100kg）,需要消耗飲用水約2300kg，因飲用水使用量大，本公司根據(jù)測試結(jié)果計算各元素完全進(jìn)入成品中的理論含量見上表理論總量。由上述結(jié)果可知，即使全部進(jìn)入原料藥中也遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于ICHQ3D指南可接受標(biāo)準(zhǔn)，事實上經(jīng)過后續(xù)一系列的溶解、分離、精制其基本會得到去除。同時根據(jù)ICHQ3D指南鉻、錳、銅、鋅、硒和鋁作為3類或其它元素內(nèi)在毒性較低，且含量低不考慮。故飲用水引入需要考慮砷，鎘，汞，鉛等分布較廣元素的殘留問題。起始原料XXXX生產(chǎn)中使用了含鎂的格氏試劑做催化劑，但是格氏反應(yīng)后經(jīng)過后續(xù)多個步驟的處理，如水解反應(yīng)，洗滌，精制等等，因此殘留的鎂有限。生產(chǎn)過程中使用了碳酸氫鈉和碳酸鉀，此類無機物均溶于水，很容易在后續(xù)一系列的處理過程中去除。同時鎂、鈉、鉀作為其他元素內(nèi)在毒性較低，因此僅對起始原料中砷鉻汞鉛等1類元素需要考慮。綜上所述，根據(jù)客戶問卷調(diào)查中元素雜質(zhì)引入情況反饋和原輔料制備工藝分析以及當(dāng)前公司GMP管理現(xiàn)狀下的物料管理操作流程，如：液體物料專用槽車或?qū)Ｓ猛?、取樣時和使用前檢查外觀等等。評估團(tuán)隊認(rèn)為原輔料可能引入催化劑鈀的殘留以及砷、鎘、汞、鉛等分布廣泛的元素雜質(zhì)，需要考慮產(chǎn)品中這些元素的殘留情況。.環(huán)境的評估本公司生產(chǎn)場地位于XXXX工業(yè)園區(qū)內(nèi)，園區(qū)內(nèi)企業(yè)以制劑和原料藥以及醫(yī)藥中間體生產(chǎn)為主。本公司處于園區(qū)的上風(fēng)口，上風(fēng)口方向遠(yuǎn)處均為居民區(qū)，上風(fēng)口和平行方向附近沒有粉塵產(chǎn)生，特別是含有元素雜質(zhì)的粉塵。本產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域的門窗通常處于關(guān)閉狀態(tài)，特別是原料藥最終暴露在空氣中的工序均是在D級潔凈區(qū)進(jìn)行的，且時間相對很短，故從空氣中帶入元素雜質(zhì)的風(fēng)險極低。.包裝材料的評估原料藥A的內(nèi)包材為雙層低密度聚乙烯袋，用塑料扎帶密封，外包材為紙板桶或鋁聽。鑒于原料藥A是固體原料藥，元素雜質(zhì)從LDPE袋遷移到產(chǎn)品中的可能性非常小。因此不需要進(jìn)行更深入的評估。另外，LDPE袋生產(chǎn)廠家在生產(chǎn)過程中，未刻意添加元素雜質(zhì)。生產(chǎn)商提供的申明明確其確實未添加輔助材料，且符合USP/EP的食品/藥品級要求，因此包裝材料引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險也極低。綜上所述，本公司從生產(chǎn)工藝、原輔料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境和包裝材料五個方面一一評估后，確定了原料藥A中需要考察的元素及限度要求，詳見下表4。注：*本公司原料藥A最終的劑型為口服制劑，因此表中各元素允許PDE值和需要考慮的元素均根據(jù)ICHQ3D指南中口服制劑相關(guān)信息而來。若為最終劑型為注射劑或吸入制劑的，應(yīng)根據(jù)相應(yīng)表格進(jìn)行調(diào)整，且注射劑或吸入制劑需要考慮的元素更多，如：注射劑和吸入制劑還需評估鋰、銻、銅，吸入制劑更進(jìn)一步增加鋇、鉬、錫、鉻等的考察評估。**本公司原料藥A最大日攝入量為1g，根據(jù)ICHQ3D指南中的計算公式各元素的口服允許濃度即可計算得到。同樣的允許濃度與劑型有關(guān)，注射劑和吸入制劑允許的濃度可能不同，需要根據(jù)指南進(jìn)行核對計算，如：本公司生產(chǎn)過程中使用的鈀，口服制劑允許濃度為10ug/g,其注射劑和吸入制劑允許濃度分別為1口g/g和0.1口g/g。若產(chǎn)品中某元素雜質(zhì)的PDE值和濃度超過指南的允許值，應(yīng)根據(jù)ICHQ3D指南評估合理性，必要時采取措施降低元素雜質(zhì)的含量。本公司為進(jìn)一步考察原料藥A中上述元素的具體含量，化驗室進(jìn)行兩項測試。一是采用ICP-MS對原料藥A中的鈀殘留測試方法進(jìn)行了摸索，在確定了原料藥A中的鈀測試方法后隨即展開了方法學(xué)驗證。驗證結(jié)果分別為：系統(tǒng)適應(yīng)性試驗波動SD在0.1-1%范圍內(nèi)；專屬性良好;0-25ppm的線性相關(guān)系數(shù)r=0.9999;重復(fù)進(jìn)樣的精密度RSD為1%；中間精密度RSD為2%；定量限、100%和150%濃度下測得的準(zhǔn)確度回收率為95%-100%；LOQ為1ppm。方法驗證的結(jié)論是本方法能有效控制本公司生產(chǎn)的原料藥A中的鈀殘留?；炇覍に囼炞C連續(xù)5批原料藥A中的鈀殘留進(jìn)行了測試，結(jié)果均為＜1ppm。二是對原料藥A工藝驗證連續(xù)前3個批次的1類和2A元素雜質(zhì)進(jìn)行了測試，3批的測試數(shù)據(jù)基本一樣，具體結(jié)