2017年歐洲肝臟病研究學(xué)會(huì)乙型肝炎管理指南更新要點(diǎn)

2017年歐洲肝臟病研究學(xué)會(huì)

乙型肝炎管理指南更新要點(diǎn)山東省千佛山醫(yī)院肝病科THEINTERNATIONALLIVERCONGRESSHBV（乙肝病毒）感染仍然是全球一個(gè)發(fā)病率和病死率均較高的重要公共衛(wèi)生問題。歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）新近發(fā)布了《2017EASL臨床實(shí)踐指南：乙型肝炎病毒感染的管理》，參考“推薦意見分級的評估、制定和評價(jià)（GRADE）”系統(tǒng)對證據(jù)的質(zhì)量和推薦意見的強(qiáng)度進(jìn)行評估，更新了關(guān)于HBV感染優(yōu)化管理的推薦意見，共78條（下文前邊有箭頭標(biāo)識(shí)的藍(lán)色條目部分）。指南中循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和推薦等級證據(jù)等級含義I級自至少一個(gè)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中獲得的證據(jù)；II-1級自設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)對照試驗(yàn)中獲得的證據(jù)II-2級來自設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列研究或病例對照研究(最好是多中心研究)的證據(jù)；II-3級自多個(gè)帶有或不帶有干預(yù)的時(shí)間序列研究得出的證據(jù)。非對照試驗(yàn)中得出的差異極為明顯的結(jié)果有時(shí)也可作為這一等級的證據(jù)；III級來自臨床經(jīng)驗(yàn)、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會(huì)報(bào)告的權(quán)威意見推薦等級含義1充分考慮到了證據(jù)的質(zhì)量、患者可能的預(yù)后情況及及治療成本而最終得出的推薦意見2證據(jù)價(jià)值存在差異性，推薦意見存在不確定性，或推薦的治療意見可能會(huì)有較高的成本等，從而更傾向于較低等級的推薦治療目標(biāo)肝移植后再感染的預(yù)防特殊人群的治療聯(lián)合治療應(yīng)用NA初治CHB病人治療終點(diǎn)肝硬化失代償治療PegIFNα單藥治療治療適應(yīng)癥治療策略一治療目標(biāo)慢性HBV感染的主要治療目標(biāo)是：通過預(yù)防疾病進(jìn)展及后續(xù)HCC的發(fā)生（預(yù)防病情進(jìn)展至肝硬化、失代償性肝硬化、ESLD、HCC和死亡），提高生存率及生活質(zhì)量?？共《局委煹钠渌繕?biāo)是：預(yù)防母嬰垂直傳播，乙肝再激活，預(yù)防及治療HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)。對于HBV相關(guān)的HCC患者，核苷（酸）類似物治療的目標(biāo)：首先是抑制HBV復(fù)制，使HBV相關(guān)肝病穩(wěn)定，防止肝病進(jìn)展；其次是對具有潛在治愈可能的HCC治療后，盡可能減少HCC復(fù)發(fā)。二治療終點(diǎn)

誘導(dǎo)HBVDNA水平的長期抑制，是目前所有治療策略的主要治療終點(diǎn)（1/Ⅰ）。

對于HBeAg陽性慢性乙型肝炎（CHB）病人，誘導(dǎo)HBeAg清除，伴或不伴抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，是有價(jià)值的治療終點(diǎn)，因?yàn)檫@通常表示獲得了對慢性HBV感染的部分免疫控制（1/Ⅱ-1）。

生化學(xué)應(yīng)答（定義為血清ALT水平恢復(fù)正常）應(yīng)考慮為附加的治療終點(diǎn)，大多數(shù)HBV復(fù)制被長期抑制的病人均可達(dá)到該終點(diǎn)（1/Ⅱ-1）。HBsAg清除，伴或不伴抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換，是最理想的治療終點(diǎn)，因?yàn)檫@表示對HBV復(fù)制和病毒蛋白表達(dá)的深度抑制（1/Ⅱ-1）。

三治療適應(yīng)癥

HBeAg陽性或陰性CHB患者，HBVDNA＞2000IU/ml，ALT＞正常值上限（ULN）和/或肝臟至少存在中度壞死性炎癥或纖維化，應(yīng)接受治療（1/Ⅰ）。代償期或失代償期肝硬化病人，只要檢測出任何水平的HBVDNA，不論ALT水平如何，均需給予治療（1/Ⅰ）。HBVDNA＞20000IU/ml且ALT＞2×ULN的病人，不論纖維化程度如何，均應(yīng)開始治療（1/Ⅱ-2）。三治療適應(yīng)癥HBeAg陽性慢性HBV感染，ALT水平持續(xù)正常，HBVDNA高水平。這類病人如果年齡超過30歲，則不論肝組織學(xué)損害嚴(yán)重度如何，建議給予治療（2/Ⅲ）。HBeAg陽性或陰性慢性HBV感染，有肝細(xì)胞癌（HCC）或肝硬化家族史，且有肝外表現(xiàn)的病人，即使不滿足典型的治療適應(yīng)證，建議積極治療（2/Ⅲ）。vs

2015中國指南：ALT持續(xù)處于1×ULN至2×ULN之間，特別是年齡大于40歲者，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療(B2)；ALT持續(xù)正常（每3個(gè)月檢查一次，持續(xù)12個(gè)月），年齡大于30歲，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療（B2）三治療適應(yīng)癥慢性HBV感染處置流程可疑HBV感染者HBsAg（+）慢性HBV感染（無慢性炎癥證據(jù)）慢性乙型肝炎±肝硬化監(jiān)測包括HBsAgHBeAgHBV-DNAALT纖維化評估開始抗病毒治療評估發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)

肝外表現(xiàn)HBV傳播風(fēng)險(xiǎn)HBsAg（-）抗HBc（+）無特定隨訪計(jì)劃但應(yīng)告知患者和全科醫(yī)師HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)如進(jìn)行免疫抑制，應(yīng)提前口服抗病毒藥預(yù)防，或監(jiān)測（-）no（+）yes四治療策略對CHB病人抗病毒治療有兩種手段，第一種是NAs。歐洲批準(zhǔn)的NAs包括LAM、ADV、ETV、LdT、TDF和TAF，這些藥物又可分為低耐藥屏障（LAM、ADV、LdT）和高耐藥屏障（ETV、TDF、TAF）兩類。ETV、TDF和TAF的主要優(yōu)勢是具有可預(yù)測的高效長期抗病毒效果，在絕大多數(shù)依從性良好的病人HBVDNA可降至檢測不出。NAs也是預(yù)防免疫抑制病人HBV再激活的唯一選擇。對于達(dá)不到典型治療標(biāo)準(zhǔn)的高病毒血癥但需要預(yù)防HBV傳播時(shí)，NAs也是唯一可被選用的手段。四治療策略第二種是IFNα（當(dāng)前主要是PegIFNα）。PegIFNα有可能在有限療程內(nèi)誘導(dǎo)對HBV的長期免疫控制。主要缺點(diǎn)是個(gè)體應(yīng)答差異較大，安全性堪憂。聯(lián)用NA和PegIFNα的理論優(yōu)勢在于兼得NA的強(qiáng)效抗病毒作用和IFNα的免疫調(diào)節(jié)作用，但在臨床實(shí)踐中這種優(yōu)勢尚缺乏證據(jù)，并且也存在如何選擇病例、把握治療時(shí)機(jī)和確定療程等問題。四治療策略特征PegIFNaETV,TDF,TAF給藥途徑皮下注射口服治療時(shí)程48周長期治療，直至HBsAg消失(對于特定的患者，可以考慮治療一些年后停藥)耐受性低高長期治療的安全性治療期間極為罕見的不良反應(yīng)事件（精神，神經(jīng)，內(nèi)分泌）很安全（對于一些核苷類似物不確定性：腎功能，骨?。┙砂Y眾多(如：失代償期肝硬化，合并基礎(chǔ)疾病等)無（根據(jù)eGFR進(jìn)行劑量調(diào)整）策略固定療程，誘導(dǎo)長期免疫控制通過病毒抑制，終止肝炎及疾病進(jìn)展抑制病毒水平中等(不同的應(yīng)答模式)通常較高HBeAg消失的作用中等，依賴于基線特征第一年較低，長期治療期間會(huì)增加至中等HBsAg水平的作用變異性較大，依賴于基線特征（與核苷類似物相比，總體較高）低：HBeAg陽性患者，隨著治療時(shí)間延長，會(huì)逐漸增加；HBeAg陰性患者，通常極低。終止治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)停止治療后6~12個(gè)月持續(xù)應(yīng)答者復(fù)發(fā)低中等:HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，鞏固治療；HBeAg陰性患者，則較高早期停藥規(guī)則存在無病毒耐藥風(fēng)險(xiǎn)無較小~無五應(yīng)用NA初治CHB病人1.NAs的療效不論肝病嚴(yán)重程度如何，均可將長期應(yīng)用一種高耐藥屏障的強(qiáng)效NA作為治療選擇（1/Ⅰ）。首選方案為恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（TAF）單藥治療（1/Ⅰ）。不推薦拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）和替比夫定（LdT）用于治療CHB（1/Ⅰ）。鑒于NA的療效和長期安全性特點(diǎn)，其應(yīng)用于非肝硬化病人和代償期肝硬化病人的治療策略是一致的。2.應(yīng)用ETV、TDF或TAF治療者的監(jiān)測所有應(yīng)用NA治療的病人，均應(yīng)定期隨訪評估血清ALT和HBVDNA水平（1/Ⅰ）。有腎病風(fēng)險(xiǎn)的病人應(yīng)用任何一種NA治療時(shí)，以及不論有無腎病風(fēng)險(xiǎn)但應(yīng)用TDF治療的所有病人，應(yīng)定期監(jiān)測腎功，至少監(jiān)測腎小球?yàn)V過率（eGFR）和血磷水平（1/Ⅱ-2）。應(yīng)用TDF治療的病人，若有發(fā)生腎臟或骨疾病的風(fēng)險(xiǎn)，和/或有潛在的腎臟或骨疾病，應(yīng)該根據(jù)以往LAM暴露史，考慮轉(zhuǎn)換為ETV或TAF治療（1/Ⅱ-2或Ⅰ）。五應(yīng)用NA初治CHB病人核苷類似物治療的累積耐藥率五應(yīng)用NA初治CHB病人3.NA治療期間的遠(yuǎn)期結(jié)果

接受長期NA有效治療的病人，仍應(yīng)監(jiān)測HCC的發(fā)生（1/Ⅱ-2）。

所有肝硬化病人，以及在開始應(yīng)用NA治療時(shí)存在HCC中或高風(fēng)險(xiǎn)評分的病人，必須強(qiáng)制接受HCC監(jiān)測（1/Ⅱ-2）。肝硬化患者中，伴隨明顯門脈高壓者和開始抗病毒治療時(shí)間晚者，與HCC發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。ScandJGastroenterol.2017;52(9):1029-1036.長期跟蹤研究表明，乙肝病毒得到有效抑制后，肝纖維化甚至肝硬化可以得到一定程度的逆轉(zhuǎn)。Lancet.2013;381:468–75

//ClinLiverDis.2016;20(4):667-679.抗病毒治療可以降低門脈壓力，顯著改善已經(jīng)存在的食管胃底靜脈曲張，促進(jìn)門脈高壓癥患者術(shù)后肝功能恢復(fù),改善預(yù)后。

Hepatogastroenterology.2009;56(89):231-5.//JHepatol.2015;63(5):1118-25.//ClinMolHepatol.2016;22(1):183-7.//實(shí)用肝臟病雜志,2015,18(05):472-475.治療前治療前治療前抗病毒2年抗病毒4年抗病毒4年五應(yīng)用NA初治CHB病人4.NA的停藥

在確認(rèn)HBsAg清除，伴或不伴抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，可停用NAs（1/Ⅱ-2）。

無肝硬化的HBsAg陽性CHB病人，若獲得穩(wěn)定的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBVDNA檢測不出，且完成至少12個(gè)月的鞏固治療后，可停用NAs。停用NAs后應(yīng)保證密切監(jiān)測（2/Ⅱ-2）。

對部分無肝硬化HBeAg陰性CHB病人，若應(yīng)用NAs持續(xù)治療已獲得長期（≥3年）病毒學(xué)抑制，則如能保證停藥后密切監(jiān)測，或可考慮停用NAs（2/Ⅱ-2）。vs

2015中國指南：HBeAg陽性CHB，建議總療程至少4年，在達(dá)到HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)（B1）vs

2015中國指南：HBeAg陰性CHB，建議治療達(dá)到HBsAg消失且HBVDNA檢測不到，再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變時(shí)，可考慮停藥（B1）五應(yīng)用NA初治CHB病人5.NA治療失敗的管理預(yù)防耐藥應(yīng)當(dāng)依賴于應(yīng)用具有高耐藥屏障的NAs進(jìn)行一線治療（1/Ⅰ）。對于所有治療失敗的病人，均應(yīng)檢查其對NA治療的依從性（1/Ⅱ1）。對于治療失敗者，應(yīng)當(dāng)基于NAs交叉耐藥數(shù)據(jù)進(jìn)行管理（1/Ⅱ-2）。應(yīng)用NA治療，一旦證實(shí)發(fā)生病毒學(xué)突破，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行治療調(diào)整（1/Ⅱ-1）六PegIFNα單藥治療CHB病人1.PegIFNα的療效和療程PegIFNα可考慮作為輕至中度HBeAg陽性或陰性CHB病人的初始治療選擇（2/Ⅰ）。PegIFNα的標(biāo)準(zhǔn)療程為48周（1/Ⅰ）。對特定的HBeAg陰性CHB，PegIFNα療程延至48周以上可能有益（2/Ⅱ-1）。2.PegIFNα治療病人的監(jiān)測所有應(yīng)用PegIFNα治療的CHB病人，均應(yīng)接受定期隨訪評估，至少包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、促甲狀腺激素（TSH）、血清ALT、血清HBVDNA和HBsAg水平（1/Ⅰ或Ⅱ-2）。HBeAg陽性CHB病人應(yīng)用PegIFNα治療，還應(yīng)定期隨訪評估HBeAg和抗-HBe（1/Ⅰ）。應(yīng)用PegIFNα治療后獲得病毒學(xué)應(yīng)答的CHB病人，仍應(yīng)堅(jiān)持長期隨訪，因?yàn)榇嬖趶?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（推薦級別1/Ⅱ-2）。六PegIFNα單藥治療CHB病人3.PegIFNα的安全性PegIFNα治療時(shí)常見的副反應(yīng)有類流感綜合征、肌痛、頭痛、體重減輕、情緒低落、脫發(fā)、注射部位局部反應(yīng)等，還可引起輕度骨髓抑制，通過減少劑量?？珊芎玫毓芾碇行粤＜?xì)胞減少癥和血小板減少癥?？赡艹霈F(xiàn)肝炎發(fā)作甚至失代償性肝病，禁用于失代償期肝硬化病人。禁止聯(lián)用PegIFNα和LdT，因其有引起神經(jīng)病變的高風(fēng)險(xiǎn)。4.PegIFNα治療后的遠(yuǎn)期結(jié)果PegIFNα治療后獲得持久應(yīng)答的病人，若基線HCC高風(fēng)險(xiǎn)，則即使獲得HBsAg清除，也應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測HCC（1/Ⅲ）。七聯(lián)合治療1.NA和NA的聯(lián)合不推薦初始聯(lián)合應(yīng)用兩種高耐藥屏障NAs（ETV、TDF、TAF）進(jìn)行治療（1/Ⅰ）。治療依從性良好但HBV復(fù)制抑制不完全的病人，在長期應(yīng)用ETV或TDF/TAF治療期間HBVDNA水平不再下降，可考慮轉(zhuǎn)換為另一種藥物或聯(lián)合兩種藥物治療（2/Ⅲ）。2.NA和PegIFNα的聯(lián)合不推薦初始聯(lián)合應(yīng)用NA和PegIFNα進(jìn)行治療（1/Ⅰ）。對于初治的HBeAg陽性病人，不推薦在應(yīng)用PegIFNα之前先短期應(yīng)用NA（1/Ⅱ）。對于長期應(yīng)用NA抑制了HBV復(fù)制的CHB病人，不推薦加用PegIFNα或轉(zhuǎn)換為PegIFNα治療（1/Ⅱ）。八失代償期肝硬化病人的治療

對失代償期肝硬化病人，不論HBV復(fù)制水平如何，均應(yīng)立即使用一種高耐藥屏障的NA進(jìn)行治療，并應(yīng)進(jìn)行肝移植評估（1/Ⅱ-1）。

對失代償期肝硬化病人禁用PegIFNα治療（1/Ⅱ-1）。

對失代償期肝硬化病人，應(yīng)密切監(jiān)測其對藥物的耐受性，以及乳酸性酸中毒或腎功能異常等少見不良反應(yīng)（1/Ⅱ-1）。首選強(qiáng)效的ETV或TDF，不推薦使用抗病毒能力較弱的NAs禁用PegIFNα推薦ETV劑量為1mg/d關(guān)注乳酸性酸中毒的問題TAF可能也是一個(gè)很好的選擇，尤其是對伴有腎功能異常的病人抗病毒治療可顯著校正失代償期肝硬化的自然史，改善肝功能，提高生存率病毒得到有效抑制后，發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)下降推薦NA終生治療發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)仍較高，需強(qiáng)制性長期監(jiān)測HCC的發(fā)生九肝移植后HBV再感染的預(yù)防所有因HBV相關(guān)肝病而等待肝移植的病人，均應(yīng)接受NA治療（1/Ⅱ）。推薦聯(lián)合應(yīng)用乙肝免疫球蛋白（HBIG）和一種強(qiáng)效NA，預(yù)防肝移植后HBV再感染（1/Ⅱ-1）。HBV再感染風(fēng)險(xiǎn)較低的病人可以停用HBIG，但需要繼續(xù)單用一種強(qiáng)效NA進(jìn)行預(yù)防（2/Ⅱ-1）。HBsAg陰性的病人接受有既往HBV感染證據(jù)（抗-HBc陽性）的供者的肝臟時(shí)，存在HBV感染的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)接受NA預(yù)防性抗病毒治療（1/Ⅱ-2）。NA聯(lián)合HBIG，可使肝移植后HBV再感染的風(fēng)險(xiǎn)降至＜5%。對于肝移植時(shí)HBVDNA陰性的病人，可以考慮短程或不含HBIG的方案。對于有HBV再感染高風(fēng)險(xiǎn)的病人（亦即肝移植時(shí)HBVDNA陽性、HBeAg陽性、HCC、有HDV或HIV共感染者），應(yīng)當(dāng)終生聯(lián)用NA和HBIG。HBsAg陰性的病人如果接受了有證據(jù)表明原先感染過HBV的供肝（抗-HBc陽性），則存在HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)，可接受終生LAM預(yù)防。十特殊人群的治療1.HIV共感染的病人

所有HBV共感染的HIV陽性病人，不論CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)如何，均應(yīng)開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）（1/Ⅱ-2）。HIV-HBV共感染的病人應(yīng)接受基于TDF或TAF的治療方案（TDF：1/Ⅰ；TAF：1/Ⅱ-1）。2.HCV共感染的病人

應(yīng)用直接作用的抗病毒藥物（DAAs）治療HCV感染可能會(huì)導(dǎo)致HBV再激活，滿足HBV治療標(biāo)準(zhǔn)的病人應(yīng)接受NA治療（1/Ⅱ）。HBsAg陽性的病人接受DAAs治療時(shí)，應(yīng)考慮同時(shí)預(yù)防性應(yīng)用NA直至DAAs停藥后12周，且需密切監(jiān)測（2/Ⅱ-2）。HBsAg陰性、抗-HBc陽性的病人接受DAAs治療時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測，一旦發(fā)生ALT升高應(yīng)進(jìn)行HBV再激活的檢測（1/Ⅱ）。十特殊人群的治療3.急性乙型肝炎病人95%以上的成人急性乙型肝炎病人并不需要特殊治療，因其可自發(fā)性完全恢復(fù)（1/Ⅱ-2）。

只有出現(xiàn)凝血障礙或病程遷延的重癥急性乙型肝炎病人，應(yīng)當(dāng)接受NA治療并考慮肝移植（1/Ⅱ-2）。4.醫(yī)療保健工作者單獨(dú)HBV感染不應(yīng)當(dāng)使感染者失去從事外科、牙科、內(nèi)科或相關(guān)健康領(lǐng)域?qū)嵺`或研究的資格（1/Ⅲ）。血清HBVDNA＞200IU/ml的醫(yī)療保健工作者從事易于發(fā)生暴露的操作時(shí)，可以應(yīng)用NA治療以