醫(yī)藥生物行業(yè)市場(chǎng)前景及投資研究報(bào)告：ADC藥物創(chuàng)新前行、出海揚(yáng)帆

證券研究報(bào)告醫(yī)藥生物/醫(yī)藥行業(yè)深度報(bào)告領(lǐng)先大市-A（維持）ADC藥物：創(chuàng)新前行、出海揚(yáng)帆核心觀點(diǎn)u

ADC創(chuàng)新發(fā)展加速，行業(yè)進(jìn)入高速發(fā)展期。ADC作為新興大分子靶向藥物，具有相較于單藥抗體、化療等療法的臨床優(yōu)勢(shì)；尤其DS-8201在乳腺癌領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破后更是激發(fā)全球ADC研發(fā)熱情，且ADC聯(lián)合療法前景廣闊。目前全球已有15款A(yù)DC藥物獲批上市，在研管線高達(dá)900余項(xiàng)，全球ADC市場(chǎng)有望以30.0%的高復(fù)合增速由2022年79億美元增至2030年647億美元；國(guó)內(nèi)ADC處于剛起步階段，相信未來(lái)3-5年會(huì)有一批優(yōu)異的差異化產(chǎn)品上市，中國(guó)ADC市場(chǎng)有望由2022年8億元增至2030年662億元，CAGR高達(dá)72.8%。u

非內(nèi)吞ADC及XDC打開(kāi)研究新領(lǐng)域。ADC由抗體、連接子及有效載荷三部分組成，其復(fù)雜且多樣化的設(shè)計(jì)是一把雙刃劍，一方面可以提供更好的治療機(jī)會(huì)，但同時(shí)也增加了治療失敗的混雜因素。因此ADC技術(shù)不斷迭代，旨在提供療效更好、治療窗口更寬、更安全的ADC藥物。目前技術(shù)優(yōu)化除了沿用傳統(tǒng)的ADC內(nèi)吞作用機(jī)制外，非內(nèi)吞作用機(jī)制以及更廣泛的XDC藥物提供了更多研究方向，適應(yīng)癥也將從腫瘤拓展到心血管、糖尿病、自免等領(lǐng)域，未來(lái)有望提供更多樣化的治療選擇，進(jìn)入“萬(wàn)物偶聯(lián)”時(shí)代。u

國(guó)內(nèi)ADC藥物靶點(diǎn)差異化布局，競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)明顯。目前ADC藥物靶點(diǎn)布局多集中于腫瘤領(lǐng)域，其中HER2、TROP2、Nectin-4等均為經(jīng)臨床驗(yàn)證的成熟靶點(diǎn)，在多種癌癥中均出現(xiàn)高表達(dá)。Claudin18.2因在多種癌癥類(lèi)型中表達(dá)而在正常組織中表達(dá)高度受限，逐漸成為熱門(mén)靶點(diǎn)。從國(guó)內(nèi)各ADC藥物靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)格局看，HER2、TROP2靶點(diǎn)臨床后期管線布局豐富，臨床療效優(yōu)異，逐步進(jìn)入收獲期，其余靶點(diǎn)布局多處于臨床早期階段；從國(guó)內(nèi)各藥企靶點(diǎn)布局看，除了跟隨熱門(mén)靶點(diǎn)外，已有全球進(jìn)度第二的Nectin-4ADC、全球首款獨(dú)家靶向EGFR/HER3雙抗ADC進(jìn)入臨床Ⅱ期，差異化優(yōu)勢(shì)明顯。u

投資建議：由于ADC結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)復(fù)雜，技術(shù)平臺(tái)是創(chuàng)新藥企的首要競(jìng)爭(zhēng)壁壘；同時(shí)管線布局是否差異化且形成梯隊(duì)、在研進(jìn)度是否靠前決定企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)壁壘能否持續(xù)；此外新上市產(chǎn)品能否迅速打開(kāi)市場(chǎng)關(guān)乎企業(yè)回血速度。建議關(guān)注布局新一代ADC技術(shù)平臺(tái)、ADC在研進(jìn)度/商業(yè)化靠前的創(chuàng)新藥企，如榮昌生物、科倫博泰、邁威生物等；以及ADCCDMO創(chuàng)新藥企，如東曜藥業(yè)等。u

風(fēng)險(xiǎn)提示：行業(yè)政策風(fēng)險(xiǎn)、行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)加劇風(fēng)險(xiǎn)、新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、在研產(chǎn)品上市不確定性風(fēng)險(xiǎn)、銷(xiāo)售不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)等。2目錄ADC創(chuàng)新發(fā)展加速，研發(fā)熱情高漲ADC設(shè)計(jì)不斷優(yōu)化，非內(nèi)吞ADC及XDC打開(kāi)研究新領(lǐng)域國(guó)內(nèi)ADC藥物靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)格局如何優(yōu)選ADC創(chuàng)新藥企國(guó)內(nèi)ADC及其CDMO代表藥企梳理盈利預(yù)測(cè)與投資建議風(fēng)險(xiǎn)提示3ADC—新興大分子靶向藥物ADC內(nèi)吞作用機(jī)理連接子：負(fù)責(zé)在靶細(xì)胞內(nèi)或表面釋放毒素小分子抗體：負(fù)責(zé)將ADC藥物分子精準(zhǔn)運(yùn)送到靶細(xì)胞表面細(xì)胞毒素小分子：高效殺傷腫瘤細(xì)胞資料

：劉文超,等:抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.2023;50(5)，NicolaAshman,JonathanD.Bargh，DavidR.Spring.Non-internalisingantibody–drugconjugates.ChemicalSocietyReviews.,2022,51,9182.，J.Martin.etal.ControversialconversationsinGynecologiccancer–TheABCsofADCs(AntibodydrugConjugates).GynecologicOncologyReports45(2023)101141，華金證券研究所4ADC優(yōu)勢(shì)顯著特異性治療窗口及療效增強(qiáng)與化療相比，ADC的抗體部分可以直接精準(zhǔn)與化療相比，ADC可以將細(xì)胞毒性更高的有效載荷靶向遞送至腫瘤部位，同時(shí)降低對(duì)健康細(xì)胞的毒性。靶向癌細(xì)胞，且更具選擇性，可以提供更高療效。耐藥性降低協(xié)同效應(yīng)ADC主要通過(guò)其攜帶的細(xì)胞毒性有效載荷來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用，差異化機(jī)制使得ADC可以更好地克服腫瘤低表達(dá)或異質(zhì)性抗原表達(dá)。ADC得益于小分子藥物強(qiáng)大的細(xì)胞毒性及單克隆抗體的高靶向能力的協(xié)同作用。資料：樂(lè)普生物招股說(shuō)明書(shū)，科倫博泰生物招股說(shuō)明書(shū)，華金證券研究所5ADC創(chuàng)新發(fā)展加速，行業(yè)進(jìn)入快速成長(zhǎng)期201920211980s20112017Polivy、Padcev、Enhertu獲FDA批準(zhǔn)上市?Zynlonta、Tivdak獲FDA批準(zhǔn)上市首款A(yù)DC藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究階段Adcetris獲FDA批準(zhǔn)上市Besponsa獲FDA批準(zhǔn)上市?

國(guó)內(nèi)首款A(yù)DC創(chuàng)新藥愛(ài)地希獲批上市1970s20132018202020222000ADC藥物首次開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)Kadcyla獲FDA批準(zhǔn)上市Lumoxiti獲FDA批準(zhǔn)上市??Trodelvy、Blenrep（2022年撤市）、獲FDA批準(zhǔn)上市Elahere獲FDA批準(zhǔn)上市?

全球首款A(yù)DC藥物Mylotarg獲FDA批準(zhǔn)上市??2010年被撤市2017年重新獲批上市Akalux于日本獲批資料

：CindyHChau,PatriciaSSteeg,WilliamDFigg.Antibody–drugconjugatesforcancer.TheLancet.2019,394:793–804.，劉文超,等:抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.2023;50(5)，米內(nèi)網(wǎng)、新藥情報(bào)庫(kù)，美迪西生物醫(yī)藥官網(wǎng)，華金證券研究所6全球已上市ADC藥物達(dá)15款全球上市產(chǎn)品上市時(shí)間公司靶點(diǎn)適應(yīng)癥抗體連接子腙有效載荷卡奇霉素平均DAR32000FDA2010撤市2017重新獲批CD33陽(yáng)性急性髓系白

吉妥珠單抗（人Mylotarg惠氏（輝瑞）CD33血病源化IgG4）經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤2011FDA2020CDESeattleGeneticsAdcetrisKadcyla/赫賽萊BesponsaCD30HER2人鼠嵌合IgG1纈氨酸-瓜氨酸硫醚，不可裂解腙MMAEDM143.52-3-2013FDA2020CDEHER2陽(yáng)性、轉(zhuǎn)移性乳

曲妥珠單抗（人基因泰克（羅氏）惠氏（輝瑞）阿斯利康腺癌源化IgG1）2017FDA2021CDEB細(xì)胞體前急性淋巴細(xì)胞白血病CD22人源化IgG4卡奇霉素假單胞菌外毒素AMMAE鼠源免疫球蛋白可變區(qū)Lumoxiti2018FDACD22毛細(xì)胞白血病彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤尿路上皮癌纈氨酸-瓜氨酸纈氨酸-瓜氨酸纈氨酸-瓜氨酸四肽2019FDA2023CDEPolivy基因泰克（羅氏）安斯泰來(lái)CD79bNectin-4HER2人源化IgG1人源化IgG14Padcev2019FDAMMAE42019FDA2023CDE阿斯利康/第一三共曲妥珠單抗（人源化IgG1）Enhertu/DS-8201HER2陽(yáng)性乳腺癌Dxd8資料：樂(lè)普生物招股書(shū)，StephenJ.Walshetal.Site-selectivemodificationstrategiesinantibody–drugconjugates.Chem.Soc.Rev.,2021,50,1305，ZhijiaWangetal.Antibody-drugconjugates:Recentadvancesinpayloads.ActaPharmaceutica

SinicaB./10.1016/j.apsb.2023.06.015，ZhiwenFuetal.，華金證券研究所7全球已上市ADC藥物達(dá)15款全球上市產(chǎn)品上市時(shí)間公司靶點(diǎn)適應(yīng)癥抗體連接子碳酸酯有效載荷SN-38平均DAR7.62020FDA2022CDE轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌賽妥珠單抗（人源化IgG1）TrodelvyImmuno-medicsTrop2葛蘭素史克、Seattle2020FDA2022撤市馬來(lái)酰亞氨基己酰，不可裂解BlenrepAkaluxBCMAEGFRCD19TF多發(fā)性骨髓瘤人源化IgG1人源化IgG1人源化IgG1人源化IgG1MMAFIRDye700DXPBD二聚體MMAE41.3-3.82.34GeneticsRakutenMedicalInc.不能切除的局部復(fù)發(fā)性頭頸癌2020PMDA2021FDA2021FDA2021CDE2022FDA-ADCTherapeuticsZynlontaTivdak大B細(xì)胞淋巴瘤宮頸癌纈氨酸-丙氨酸纈氨酸-瓜氨酸纈氨酸-瓜氨酸sulfo-SPDBSeagenInc./Genmab胃癌、尿路上皮癌維迪西妥單抗（人源化IgG1）愛(ài)地希榮昌生物HER2FRαMMAE4鉑治療失敗的卵巢癌ElahereImmunoGen人源化IgG1DM43.5資料：樂(lè)普生物招股書(shū)，StephenJ.Walshetal.Site-selectivemodificationstrategiesinantibody–drugconjugates.Chem.Soc.Rev.,2021,50,1305，ZhijiaWangetal.Antibody-drugconjugates:Recentadvancesinpayloads.ActaPharmaceutica

SinicaB./10.1016/j.apsb.2023.06.015，ZhiwenFuetal.，華金證券研究所8DS-8201有望成為ADC市場(chǎng)超級(jí)重磅炸彈uDS-8201開(kāi)辟了乳腺癌HER2低表達(dá)亞型適應(yīng)癥，已在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等治療領(lǐng)域展現(xiàn)出優(yōu)異的療效，重新定義了多種HER2靶向治療方法。目前市場(chǎng)方面在日本、美國(guó)、歐盟、亞太等地銷(xiāo)售強(qiáng)勁。FY2022全球銷(xiāo)售額達(dá)到2584億日元（+219.7%，約合19.46億美元），F(xiàn)Y2023H1全球銷(xiāo)售額達(dá)到2696億日元uu（+93.5%，約合18.05億美元）。DS-8201各地區(qū)首次獲批時(shí)間軸2021年發(fā)表在Nature上一篇文章曾對(duì)全球ADC市場(chǎng)進(jìn)行預(yù)測(cè)，文章提到DS-8201將于2026年達(dá)到62億美元，成為銷(xiāo)量最高的ADC藥物。全球部分已上市ADC藥物銷(xiāo)售情況預(yù)測(cè)DS-8201全球銷(xiāo)售額資料：第一三共官網(wǎng)，Wind，新藥情報(bào)庫(kù)，CarolinadoPazoetal.Theoncologymarketforantibody–drugconjugates.NatureReviewsDrugDiscovery20,583-584(2021)，華金證券研究所9ADC研發(fā)熱情高漲，藥物靶點(diǎn)布局豐富全球及國(guó)內(nèi)ADC藥物研發(fā)數(shù)量（個(gè)）全球及國(guó)內(nèi)ADC藥物主要靶點(diǎn)布局（個(gè)）807060504030201007246650045040035030040250

20220015030231371261914181210050066574510

10379888824161515769

121216145512

12

47443322全球

中國(guó)全球中國(guó)資料：新藥情報(bào)庫(kù)，科倫博泰招股說(shuō)明書(shū)，華金證券研究所10ADC聯(lián)合療法前景廣闊靶向藥物抗血管生成藥物u

ADC與靶向藥物聯(lián)用可同時(shí)抑制多種致癌途徑，或?qū)е乱环N特定途徑的雙重阻斷，從而更有效地抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)。u

抗血管生成藥物可使得腫瘤血管系統(tǒng)正?；?，ADC與其聯(lián)用可促進(jìn)ADC腫瘤內(nèi)傳遞?；熂鞍邢蛑委熋庖咧委焨

化療及靶向治療可能與ADC藥物表現(xiàn)u

ADC可以通過(guò)不同機(jī)制，促進(jìn)免疫監(jiān)測(cè)而非免疫耐受,故ADC與免疫治療聯(lián)用（如PD-1）可能會(huì)提高免疫動(dòng)力學(xué)療效。出協(xié)同作用；u

化療及靶向治療也可能導(dǎo)致ADC靶向的表面抗原上調(diào)。資料：藥明合聯(lián)招股說(shuō)明書(shū)（申請(qǐng)版本），邁威生物公告，JesúsFuentes-Antrásetal.Antibody-drugconjugates:insearchofpartnersofchoice.TrendsinCancer,April2023,Vol.9,No.4，華金證券研究所11全球ADC市場(chǎng)有望延續(xù)高增長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)ADC市場(chǎng)有望快速放量全球ADC市場(chǎng)規(guī)模（億美元）中國(guó)ADC市場(chǎng)規(guī)模（億元）30.0%6627006005004003002001000700600500400300200100072.8%64753152841239337.3%3152642381871591421148579435521414822816202020202120222023E

2024E

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2030E資料：弗若斯特沙利文報(bào)告，科倫博泰招股說(shuō)明書(shū)，華金證券研究所12目錄ADC創(chuàng)新發(fā)展加速，研發(fā)熱情高漲ADC設(shè)計(jì)不斷優(yōu)化，非內(nèi)吞ADC及XDC打開(kāi)研究新領(lǐng)域國(guó)內(nèi)ADC藥物靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)格局如何優(yōu)選ADC創(chuàng)新藥企國(guó)內(nèi)ADC及其CDMO代表藥企梳理盈利預(yù)測(cè)與投資建議風(fēng)險(xiǎn)提示13ADC基于五大關(guān)鍵要素不斷改進(jìn)及優(yōu)化u

ADC藥物設(shè)計(jì)需考慮的五大關(guān)鍵要素分別為：靶抗原、抗體、連接子、有效載荷、偶聯(lián)技術(shù)。偶聯(lián)技術(shù)靶抗原抗體連接子有效載荷pppp僅在腫瘤細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞表面抗原非分泌型抗原介導(dǎo)內(nèi)吞作用pppppp低免疫原性ppp高親水性ppp高活性、高細(xì)胞毒性高穩(wěn)定性ppp抗體與小分子結(jié)合的化學(xué)鍵活基團(tuán)足夠穩(wěn)定特異性靶點(diǎn)結(jié)合高親和力血液循環(huán)中高度穩(wěn)定偶聯(lián)位點(diǎn)不會(huì)干擾抗體功能腫瘤組織及細(xì)胞中特異性釋放有效載荷分子質(zhì)量足夠小，免疫原性低較長(zhǎng)半衰期偶聯(lián)過(guò)程有足夠高的選擇性和反應(yīng)效率，易于控制載藥量及載藥分布p具備方便與連接子進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的位點(diǎn)良好血液系統(tǒng)穩(wěn)定性高效內(nèi)吞作用資料

：MattH.Hutchinsonetal.ProcessDevelopmentandManufacturing

ofAntibody-DrugConjugates.BiopharmaceuticalProcessing./10.1016/B978-0-08-100623-8.00041-4，劉文超,等:抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.2023;50(5)，華金證券研究所14ADC的三代技術(shù)更迭第一代第二代第三代抗體鼠源抗體或嵌合人源抗體不穩(wěn)定人源化抗體全人源化抗體或FAB連接子改進(jìn)穩(wěn)定性：可裂解和不可裂解連接中等效力。如：奧瑞他汀類(lèi)衍生物血液循環(huán)內(nèi)穩(wěn)定；精確控制藥物在腫瘤部位的釋放高效力。如：PBDs、Tubulysin及免疫調(diào)節(jié)劑等新型有效載荷有效載荷低效力。如：卡奇霉素、阿霉素偶聯(lián)方法DAR隨機(jī)偶聯(lián)隨機(jī)偶聯(lián)定點(diǎn)偶聯(lián)無(wú)法控制（0-8）Mylotarg4-82-4代表藥物Adcetris、KadcylaPolicy、Padcev、Enhertu????對(duì)低抗原癌細(xì)胞的療效更高；改進(jìn)DAR，同時(shí)提高穩(wěn)定性和PK/PD；有效載荷更強(qiáng)；???更強(qiáng)的瞄準(zhǔn)能力更強(qiáng)的有效載荷免疫原性更低??特定靶向在一定程度上增加治療窗口優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)脫靶毒性更低?????異質(zhì)性；缺乏療效；治療指數(shù)狹窄；脫靶毒性，即藥物過(guò)早流失；免疫原性高????異質(zhì)性；???高效力有效載荷可能產(chǎn)生毒性；不同物種的分解代謝可能不同耐藥性高DARs的快速清除；脫靶毒性，即藥物過(guò)早流失；耐藥性資料：ZhiwenFuetal.Antibodydrugconjugate:the“biologicalmissile”fortargetedcancertherapy.SignalTransductionandTargetedTherapy(2022)7:93，華金證券研究所15非內(nèi)吞ADC及XDC打開(kāi)研究新領(lǐng)域非內(nèi)吞ADCXDC生物偶聯(lián)藥物正在擴(kuò)展至ADC形式以外，首先將化學(xué)藥物以外的各種有效載荷與抗體偶聯(lián)，然后進(jìn)一步將抗體以外的各種載體與各種有效載荷偶聯(lián)，從而形成更廣泛的XDC藥物；適應(yīng)癥也將從腫瘤拓展至心血管、糖尿病、自身免疫等領(lǐng)域，有望提供多樣化的治療選擇。傳統(tǒng)ADC到XDC有效載荷載體小蛋白TLR雙抗放射性同位素類(lèi)固醇PROTAC生物素聚乙二醇scFV/Fab融合蛋白多肽多肽酶偶聯(lián)連接子核苷酸……合成聚合物…………生物制劑小分子生物制劑ADC載體/有效載荷創(chuàng)新載體/有效載荷資料：NicolaAshman,JonathanD.Bargh，DavidR.Spring.Non-internalisingantibody–drugconjugates.ChemicalSocietyReviews.,2022,51,9182.，弗若斯特沙利文分析，藥明合聯(lián)招股書(shū)（申請(qǐng)版本），華金證券研究所16ADC靶點(diǎn)：目前集中于血液瘤及實(shí)體瘤表面uu理想的靶點(diǎn)在腫瘤細(xì)胞中均勻表達(dá)，且能介導(dǎo)ADC內(nèi)吞作用；另外需考慮靶抗原的生理功能以降低ADC的脫靶毒性，以及考慮抗原的脫落效率以更好發(fā)揮ADC療效。血液瘤：免疫譜系特異性生物標(biāo)志物如CD19、CD22、CD30、CD33、BCMA、CD79等在惡性血液細(xì)胞上廣泛、均勻地高水平表達(dá)，但在造血干細(xì)胞上不表達(dá)，且具有內(nèi)在化特性，因此已被廣泛探索作為ADC研發(fā)的候選靶點(diǎn)。?注：CD20靶點(diǎn)在與抗體結(jié)合時(shí)并不內(nèi)化，故已被探索用于開(kāi)發(fā)放射免疫偶聯(lián)物，沒(méi)有用于ADC。u實(shí)體瘤：治療藥物需要外滲、穿透組織及導(dǎo)航腫瘤微環(huán)境，才能發(fā)揮抗腫瘤作用。因此，ADC靶點(diǎn)選擇主要針對(duì)一系列抗原，通常包括腫瘤相關(guān)的膜糖蛋白或受體，如HER2、TROP2、Nectin-4等。其中HER2是全球ADC研發(fā)火熱靶點(diǎn)，已有3款產(chǎn)品獲批上市。實(shí)體瘤血液瘤pppppCD33：急性髓系白血病（AML）pppppppHER2：膽道癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌CD22：B細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血病（B-ALL）、B細(xì)胞非霍奇金氏淋巴瘤（B-NHL）TROP2：乳腺癌、尿路上皮癌、胰腺癌、卵巢鱗狀細(xì)胞癌Nectin-4：膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、頭頸部癌、食管癌TF：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、肺癌、宮頸癌FRα：卵巢癌、乳腺癌、肺癌CD19：B-NHLCD79b：B-NHLBCMA：多發(fā)性骨髓瘤（MM）、霍奇金淋巴瘤（HL）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、B-ALL、B-NHLHER3：頭頸部癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌LIV-1、CEACAM5、B7-H3、B7-H4、cMet、ROR1、ROR2…pCD30：皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）、外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL-NOS）、HL資料

：BenjaminaEsapaetal.TargetAntigenAttributesandTheirContributionstoClinicallyApprovedAntibody-DrugConjugates(ADCs)inHaematopoieticandSolidCancers.Cancers.2023,15,1845./10.3390/cancers15061845，ChiaraCortietal.Futurepotentialtargetsofantibody-drugconjugatesinbreastcancer.TheBreast69(2023)312–322，華金證券研究所17ADC靶點(diǎn)優(yōu)化：拓展至腫瘤微環(huán)境、其他適應(yīng)癥領(lǐng)域腫瘤微環(huán)境靶點(diǎn)u

除腫瘤細(xì)胞表面靶點(diǎn)外，腫瘤微環(huán)境的靶點(diǎn)是研究新熱點(diǎn)之一。通常包括腫瘤微環(huán)境（TME）中的表皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞抗原。u

此類(lèi)靶點(diǎn)更易從血液循環(huán)接觸到ADC分子，耐藥性可能性降低，可能產(chǎn)生抗血管生成等協(xié)同抑制腫瘤增殖作用，最重要的是TME抗原很少或幾乎不在正常組織表達(dá)。?

如：艾伯維基于LRRC15靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的新型ADC，在含有LRRC15陽(yáng)性基質(zhì)的腫瘤中展現(xiàn)出了良好的活性及安全性。?

如：基于靶向腫瘤組織中的不溶性纖維蛋白（IF）開(kāi)發(fā)的ADC，采用非內(nèi)吞作用機(jī)制，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示其僅在與IF結(jié)合后釋放MMAE，且釋放的MMAE除了殺傷腫瘤細(xì)胞外還能破壞腫瘤中的血管，起到協(xié)同殺傷作用。XDC推動(dòng)對(duì)創(chuàng)新靶點(diǎn)探索XDC藥物研究靶點(diǎn)適應(yīng)癥靶向型核素藥物（RDC）CAIX（碳酸酐酶IX）、PSMA（前列腺特異性膜抗原）、SSTR（生長(zhǎng)抑素受體）等神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、前列腺癌及腎細(xì)胞癌等多肽-藥物偶聯(lián)物（PDC）抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）……整合素（a5b1、a8b1和aIIbb3）、GnRHR（促性腺素釋放激素受體）、SSTR、LRP-1等腫瘤等TfR1（轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1）、SIRPα（信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α）等遺傳性肌肉疾?。―M1、DMD、FSHD等）、癌癥等…………資料

：BethanyM.Cooperetal.Peptidesasaplatformfortargetedtherapeuticsforcancer:peptide–drugconjugates(PDCs).Chem.Soc.Rev.,2021,50,1480，劉文超,等.抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.2023;50(5)，AsherMullard.Antibody–oligonucleotideconjugatesentertheclinic.NatureReviewsDrugDiscovery21,6-8(2022)，維亞生物官網(wǎng)，華金證券研究所18ADC抗體：目前IgG1在ADC開(kāi)發(fā)中應(yīng)用最多抗體類(lèi)型IgG1IgG2IgG3IgG4結(jié)構(gòu)相對(duì)天然豐度60%432%4%134%鏈間二硫鍵的數(shù)量64~21天-血清半衰期~21天++~21天~7天+++++++通過(guò)C1q結(jié)合免疫激活++通過(guò)FcγR結(jié)合免疫激活+++++Kadcyla、Enhertu、Trodelvy、Polivy、Padcev等臨床批準(zhǔn)的ADCMylotarg、Besponsa--資料：StephenJ.Walshetal.Site-selectivemodificationstrategiesinantibody–drugconjugates.Chem.Soc.Rev.,2021,50,1305，華金證券研究所19ADC抗體優(yōu)化：XDC—采用雙抗、抗體片段、納米抗體等雙抗ADCu

如百利天恒在研雙抗ADC藥物BL-B01D1（EGFR/HER3）可實(shí)現(xiàn)針對(duì)EGFR依賴(lài)腫瘤的靶向殺傷并防止HER3引起的耐藥，臨床前研究顯示BL-B01D1在人非小細(xì)胞肺癌、人胰腺癌模型中，抑瘤活性?xún)?yōu)于第一三共HER3ADC藥物U3-1402?？贵w片段、納米抗體Seagen曾采用Diabody制備ADC，雖藥效僅為常規(guī)ADC的1/3，但是在其血液暴露量?jī)H為常規(guī)ADC的1/30情況下產(chǎn)生的。如果通過(guò)諸如聚乙二醇化等方法降低其系統(tǒng)清除率，DiabodyADC有可能會(huì)比常規(guī)ADC有更好的效果。Elasmogen采用以Fab為基礎(chǔ)的ADC分子，有的體外活性低于常規(guī)ADC，有的體內(nèi)活性低于常規(guī)ADC，故很少有此類(lèi)ADC進(jìn)入臨床研究。于鯊魚(yú)抗體可變區(qū)的納米抗體開(kāi)發(fā)ADC納米抗體ScFv類(lèi)ADC已在多個(gè)臨床前研究中顯示出良好的可開(kāi)發(fā)潛力，在采用特殊的重輕鏈連接方式后，可以通過(guò)表面賴(lài)氨酸偶聯(lián)高達(dá)10個(gè)毒素小分子，在偶聯(lián)奧瑞他汀和美登素后展現(xiàn)出與常規(guī)ADC類(lèi)似的體外腫瘤細(xì)胞殺傷活性，同時(shí)其腫瘤穿透力也遠(yuǎn)高于常規(guī)ADC。Fcab為基礎(chǔ)的ADC展示出了與常規(guī)ADC相當(dāng)?shù)捏w外腫瘤殺傷活性，且由于其分子質(zhì)量?jī)H為常規(guī)ADC的1/3，使其具備更好的腫瘤穿透力。此外，其還具備完整的Fc功能，使其半衰期較一般抗體片段長(zhǎng)，故具備一定開(kāi)發(fā)潛力。CrescendoBiologics設(shè)計(jì)的PSMAADC采用納米抗體，展現(xiàn)出了良好的體內(nèi)療效及腫瘤穿透性，同時(shí)其還包含有抗白蛋白的結(jié)合域，通過(guò)與血清白蛋白的結(jié)合來(lái)延長(zhǎng)其半衰期，同時(shí)還保留其高腫瘤穿透性。資料：劉文超,等.抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.2023;50(5)，百利天恒招股說(shuō)明書(shū)，華金證券研究所20ADC載體優(yōu)化：XDC—采用多肽、融合蛋白、合成聚合物等PDC—成為繼ADC之后的下一靶向療法u

除抗體外，多肽、融合蛋白、合成聚合物等替代分子正被研究作為潛在的載體。?

其中多肽-藥物偶聯(lián)物（PDC）已成為繼ADC之后的下一代靶向療法，可增強(qiáng)細(xì)胞滲透性，提高療效及降低脫靶毒性。如：諾華開(kāi)發(fā)的放射性同位素偶聯(lián)多肽Lutathera于2018年獲得FDA批準(zhǔn)，于2022年實(shí)現(xiàn)4.71億美元銷(xiāo)售額。PDC由歸巢肽、連接子、細(xì)胞毒性有效載荷三部分組成PDC中的歸巢肽類(lèi)型相應(yīng)靶點(diǎn)RGD（三肽-精氨酸、甘氨酸、天冬氨酸）

整合素（a5b1、a8b1和aIIbb3）GnRH（促性腺素釋放激素）SST（生長(zhǎng)激素抑制素）EFG（表皮生長(zhǎng)因子）Angiopep-2GnRH-R（相應(yīng)激素受體）SSTR1-5（相應(yīng)激素受體）EGFR：HER1、HER2、HER3、HER4LRP-1（低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1）Lutathera(177Lu-dotatate)

分子結(jié)構(gòu)資料：BethanyM.Cooperetal.Peptidesasaplatformfortargetedtherapeuticsforcancer:peptide–drugconjugates(PDCs).Chem.Soc.Rev.,2021,50,1480，藥明合聯(lián)招股說(shuō)明書(shū)（申請(qǐng)版本），華金證券研究所21ADC連接子：分為可裂解、不可裂解連接子調(diào)節(jié)連接子-藥物穩(wěn)定性、水溶性，增加毒素小分子連接數(shù)量。連接子分類(lèi)連接酶裂解片段和毒素小分子，在酶裂解片段被特異性剪如：正己酰基、環(huán)己?；?、聚乙二醇、磺酰胺、支鏈結(jié)構(gòu)等。切后，通過(guò)分子內(nèi)電子轉(zhuǎn)移或親核反應(yīng)，釋放毒素小分子。如：對(duì)氨基芐醇、間氨基芐醇、N,N‘-二甲基乙二胺等?？贵w連接片段調(diào)節(jié)片段氨基酸片段自裂解片段將毒素小分子連接到抗體上。被特異性酶識(shí)別并裂解，促使毒素小分子從ADC中釋放。如：活性羧酸酯基團(tuán)、馬來(lái)酰亞胺基團(tuán)、環(huán)辛炔基團(tuán)等。如：纈氨酸-瓜氨酸、纈氨酸-丙氨酸、賴(lài)氨酸、甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸等。可裂解不可裂解資料

：ZhengSuetal.Antibody-drugconjugates:Recentadvancesinlinkerchemistry.ActaPharmaceuticaSinicaB.2021,11(12):3889-3907，NicolaAshman,etal.Non-internalisingantibody–drugconjugates.

Chem.Soc.Rev.,2022,51,918，劉文超,等.抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.2023;50(5)，科倫博泰招股說(shuō)明書(shū)，華金證券研究所22ADC連接子：分為可裂解、不可裂解連接子是否可裂解連接子類(lèi)型代表名稱(chēng)作用機(jī)理化學(xué)結(jié)構(gòu)酸不穩(wěn)定MHH被腫瘤酸性微環(huán)境或溶酶體的低pH值裂解化學(xué)可裂解可還原二硫化物外源性刺激組織蛋白酶糖苷酶DSDMPhoto-responsivecleavableMC-VC-PABC被細(xì)胞質(zhì)中高水平的GSH裂解被近紅外（NIR）光（lZ365納米）照射或與附近的胺發(fā)生分子內(nèi)加成反應(yīng)裂解被溶酶體中的凝血酶裂解被溶酶體中的β-半乳糖苷酶裂解被溶酶體中硫酸酯酶裂解酶可裂解GlycosidasecleavableSulfatasecleavableSMCC硫酸酯酶硫醚不可裂解不可被降解，需要抗體降解至氨基酸才能釋放有效載荷馬來(lái)酰亞胺MD資料：ZhengSuetal.Antibody-drugconjugates:Recentadvancesinlinkerchemistry.ActaPharmaceuticaSinicaB.2021,11(12):3889-3907，華金證券研究所23ADC連接子優(yōu)化：修改連接子結(jié)構(gòu)、非內(nèi)化連接子等修改連接子結(jié)構(gòu)u

調(diào)節(jié)片段及氨基酸片段的結(jié)構(gòu)的選擇尤其是氨基酸片段的氨基酸種類(lèi)和序列，對(duì)連接子的穩(wěn)定性有重要影響。?

如：不同連接子與MMAE構(gòu)建的ADC藥物中，1）氨基酸片段選擇纈氨酸-瓜氨酸，調(diào)節(jié)片段為環(huán)己基組成的連接子比正己基或苯基組成的連接子更穩(wěn)定；2）調(diào)節(jié)片段選擇環(huán)己基，氨基酸片段為甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸組成的連接子穩(wěn)定性要遠(yuǎn)低于其他氨基酸片段組成的連接子。u

調(diào)節(jié)片段中引入磺酸或聚乙二醇等極性基團(tuán)，既能夠增強(qiáng)連接子-藥物的水溶性，降低制備ADC分子時(shí)產(chǎn)生聚集體的幾率；又能夠增強(qiáng)毒素分子克服P糖蛋白外排效應(yīng)的能力。u

調(diào)節(jié)片段中調(diào)整有效載荷的數(shù)量，改善療效及穩(wěn)定性。若單個(gè)連接子有效載荷過(guò)少可能導(dǎo)致療效不足；過(guò)多則令A(yù)DC不穩(wěn)定而改變PK特征，引起血漿清除及增加全身毒性。u

設(shè)計(jì)含不同載荷連接位點(diǎn)的連接子，構(gòu)建雙載荷ADC藥物，以應(yīng)對(duì)腫瘤組織中癌細(xì)胞的高度異質(zhì)性及耐藥性。非內(nèi)化連接子非內(nèi)化連接子結(jié)構(gòu)釋放機(jī)制二硫鍵（R1-S-S-R2）利用腫瘤細(xì)胞時(shí)釋放出的大量高濃度還原劑u

與常規(guī)ADC相比，非內(nèi)吞ADC對(duì)連接子要求其需要能夠在腫瘤微環(huán)境中通過(guò)不同的方式釋放有效載荷，而不是在細(xì)胞內(nèi)的溶酶體中。需為可裂解連接子。酯鍵或碳酸酯腫瘤微環(huán)境中酸性條件下水解腫瘤微環(huán)境中酸性條件下水解腫瘤微環(huán)境血纖維蛋白溶酶水解腙氨基酸片段（Val-Leu-Lys）資料：劉文超,等.抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.2023;50(5)，科倫博泰招股說(shuō)明書(shū)，華金證券研究所24ADC有效載荷：在決定ADC療效方面具有關(guān)鍵作用具有可以被修飾而不顯著影響其效力的功能基團(tuán)具有較高細(xì)胞毒性O(shè)6O1具有與單抗結(jié)合的位點(diǎn)。且對(duì)于不可裂解連接子，即使抗體被裂解，有效載荷也應(yīng)保持其效力實(shí)體瘤中腫瘤特異性抗原非常有限，可通過(guò)抗原抗體結(jié)合內(nèi)吞至腫瘤細(xì)胞的ADC有效載荷數(shù)量非常少理想payload應(yīng)具有特征具有旁觀者效應(yīng)O5具有足夠低免疫原性O(shè)2對(duì)于采用可裂解連接子的ADC，其有效載荷應(yīng)該具有旁觀者效應(yīng)，適用于靶抗原低表達(dá)或異質(zhì)表達(dá)的癌癥蛋白質(zhì)藥物有誘導(dǎo)免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)對(duì)ADC療法產(chǎn)生負(fù)向影響具有適當(dāng)?shù)乃苄跃哂休^高穩(wěn)定性O(shè)3O4以促使與抗體的偶聯(lián)，并確保偶聯(lián)物在生理?xiàng)l件下有足夠溶解度抗體半衰期很長(zhǎng)，有效載荷應(yīng)該在細(xì)胞質(zhì)及溶酶體中保持穩(wěn)定，避免在血液循環(huán)中提前釋放或降解資料

：ZhijiaWangetal.Antibody-drugconjugates:Recentadvancesinpayloads.ActaPharmaceuticaSinicaB./10.1016/j.apsb.2023.06.015.，劉文超,等.抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.2023;50(5)，華金證券研究所25ADC有效載荷：目前微管蛋白及DNA抑制劑應(yīng)用較多u傳統(tǒng)化療藥物如甲氨蝶呤、長(zhǎng)春花堿、卡奇霉素等存在細(xì)胞毒性不足、缺乏腫瘤選擇性等缺陷。u常見(jiàn)的高效細(xì)胞毒性藥物主要包括微管蛋白抑制劑（奧瑞他汀類(lèi)衍生物MMAE/MMAF、美登素類(lèi)化合物DM1/DM4等）及DNA抑制劑（烯二炔、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑Dxd、吡咯并苯二氮雜卓PBD等）。其中微管蛋白抑制劑占臨床開(kāi)發(fā)ADC藥物的一半以上，但其對(duì)靜態(tài)癌細(xì)胞效果較差。u新型有效載荷包括RNA抑制劑、Bcl-xL抑制劑、NAMPT抑制劑、卡馬霉素、PROTAC等細(xì)胞毒性相對(duì)較低的小分子。有效載荷分子結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理PROTAC作用機(jī)理Bcl-xL作用機(jī)理分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)NAMPT作用機(jī)理分子結(jié)構(gòu)作用機(jī)理分子結(jié)構(gòu)NIR-PIT作用機(jī)理作用機(jī)理資料：ZhijiaWangetal.Antibody-drugconjugates:Recentadvancesinpayloads.ActaPharmaceuticaSinicaB./10.1016/j.apsb.2023.06.015.，華金證券研究所26ADC有效載荷優(yōu)化：非內(nèi)化載荷、雙載荷ADC、XDC等非內(nèi)化有效載荷非內(nèi)化有效載荷作用機(jī)制研發(fā)機(jī)構(gòu)u與常規(guī)ADC相比，非內(nèi)吞ADC對(duì)有效載荷要求其作用于細(xì)胞膜表面靶標(biāo)或者腫瘤組織基質(zhì)靶標(biāo)。如鈉鉀離子泵ATP酶（NKA）抑制劑、基質(zhì)金屬依賴(lài)性蛋白酶（MMP）抑制劑及免疫激動(dòng)劑等。抑制細(xì)胞膜表面鈉鉀離子泵功能NKA抑制劑Centrose，LLCMMP抑制劑抑制腫瘤基質(zhì)中金屬依賴(lài)性蛋白酶Lifearc免疫激動(dòng)劑激活腫瘤組織浸潤(rùn)免疫細(xì)胞以殺傷腫瘤細(xì)胞SilverbackTherapeutics雙載荷ADCu通過(guò)在抗體上偶聯(lián)兩種不同的細(xì)胞毒素小分子，以及調(diào)整兩種不同細(xì)胞毒素小分子的比例得到不同的抗腫瘤活性，為將來(lái)克服腫瘤的異質(zhì)性及耐藥性提供新的思路。?如：構(gòu)建AAME+MMAF分別為2+2、4+2、2+4等組合的HER2靶向ADC分子，動(dòng)物試驗(yàn)顯示雙載荷ADC比單載荷ADC或者聯(lián)合使用兩種單載荷ADC，針對(duì)HER2陽(yáng)性的雜合型加復(fù)發(fā)性乳腺癌腫瘤組織有更好的療效。XDCu除傳統(tǒng)的細(xì)胞毒素外，目前有超七種新型機(jī)制的不同類(lèi)型有效載荷被納入ADC設(shè)計(jì)中，形成新型XDC藥物，包括放射性核素藥物偶聯(lián)物（RDC）、抗體-螯合物偶聯(lián)物（ACC）、抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）等。?其中RDC是放射性藥物領(lǐng)域的一種新型療法，已在各種適應(yīng)癥的靶向特異性方面顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)，且許多RDC已實(shí)現(xiàn)強(qiáng)大的商業(yè)化表現(xiàn)。如：諾華RDC藥物Pluvict于2022年獲批后，上市首年實(shí)現(xiàn)2.71億美元銷(xiāo)售額。資料：劉文超,等.抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.2023;50(5)，藥明合聯(lián)招股說(shuō)明書(shū)（申請(qǐng)版本），華金證券研究所27ADC偶聯(lián)技術(shù)：定點(diǎn)偶聯(lián)改善DAR均一性及PK特性偶聯(lián)方式技術(shù)名稱(chēng)特點(diǎn)示意圖平均DAR值受控；難于控制偶聯(lián)位點(diǎn)；載藥量分布不均一賴(lài)氨酸殘基隨機(jī)偶聯(lián)親核性強(qiáng)，異質(zhì)性低；平均DAR值受控；載藥量分布為非均一的；反應(yīng)條件溫和且反應(yīng)速度快半胱氨酸殘基穩(wěn)定性較好；存在異構(gòu)體問(wèn)題；有望提高安全性和有效性二硫鍵橋接工程化半胱氨酸—安全性更好；血清清除率低；優(yōu)化后平均THIOMABTM技術(shù)DAR為2；毒副作用低，半衰期較長(zhǎng)定點(diǎn)偶聯(lián)高均一性的載藥量和載藥分布；優(yōu)秀的活性和穩(wěn)定性，安全性好；抗體表達(dá)量偏低，成本較高；引入可能會(huì)產(chǎn)生免疫原性增高的風(fēng)險(xiǎn)非天然氨基酸良好的療效和安全性；腫瘤抑制活性更好且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)酶介導(dǎo)糖鏈介導(dǎo)優(yōu)秀的藥效和循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定性資料：劉文超,等.抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望。生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展。2023，50(5):1167~1189，華金證券研究所28目錄ADC創(chuàng)新發(fā)展加速，研發(fā)熱情高漲ADC設(shè)計(jì)不斷優(yōu)化，非內(nèi)吞ADC及XDC打開(kāi)研究新領(lǐng)域國(guó)內(nèi)ADC藥物靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)格局如何優(yōu)選ADC創(chuàng)新藥企國(guó)內(nèi)ADC及其CDMO代表藥企梳理盈利預(yù)測(cè)與投資建議風(fēng)險(xiǎn)提示29ADC藥物靶點(diǎn)陽(yáng)性表達(dá)情況p目前ADC靶點(diǎn)布局多集中于實(shí)體瘤領(lǐng)域，HER2、Trop2靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)尤為激烈。Trop2、HER2及Nectin-4等皆為經(jīng)臨床驗(yàn)證的靶點(diǎn)，在多種癌癥中均出現(xiàn)高表達(dá)。Claudin18.2因在多種癌癥類(lèi)型中表達(dá)，而在正常組織中表達(dá)高度受限，逐漸成為熱門(mén)靶點(diǎn)。HER2Claudin18.2TROP2EGFRNectin-4資料：Challita-EidPM,SatpayevD,YangP,etal.EnfortumabVedotinAntibody-DrugConjugateTargetingNectin-4IsaHighlyPotentTherapeuticAgentinMultiplePreclinicalCancerModels.CancerRes.2016May15;76(10):3003-13.，樂(lè)普生物招股說(shuō)明書(shū)，弗若斯特沙利文，科倫博泰招股說(shuō)明書(shū)，華金證券研究所30HER2靶點(diǎn)國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局藥物公司全球最高研發(fā)狀態(tài)全球最高狀態(tài)適應(yīng)癥中國(guó)最高研發(fā)狀態(tài)中國(guó)最高狀態(tài)適應(yīng)癥Kadcyla/T-DM1基因泰克上市上市乳腺癌上市上市乳腺癌乳腺癌Enhertu/DS-8201

第一三共/阿斯利康非小細(xì)胞肺癌;乳腺癌;胃癌;食道癌尿路上皮癌;胃癌RC48/愛(ài)地希A166榮昌生物上市上市尿路上皮癌;胃癌科倫博泰申請(qǐng)上市Ⅲ期乳腺癌申請(qǐng)上市Ⅲ期乳腺癌SHR-A1811FS-1502恒瑞醫(yī)藥乳腺癌;轉(zhuǎn)移性乳腺癌;HR陽(yáng)性乳腺癌乳腺癌;轉(zhuǎn)移性乳腺癌乳腺癌乳腺癌;轉(zhuǎn)移性乳腺癌;HR陽(yáng)性乳腺癌乳腺癌;轉(zhuǎn)移性乳腺癌乳腺癌Legochembio/復(fù)星醫(yī)藥康寧杰瑞Ⅲ期Ⅲ期JSKN-003MRG-002ARX-788DB-1303DP-303cⅢ期Ⅲ期樂(lè)普生物Ⅲ期尿路上皮癌;轉(zhuǎn)移性乳腺癌;乳腺癌食道癌;胃癌;乳腺癌乳腺癌Ⅲ期尿路上皮癌;轉(zhuǎn)移性乳腺癌;乳腺癌食道癌;胃癌;乳腺癌轉(zhuǎn)移癌;實(shí)體瘤AmbrxInc/浙江醫(yī)藥映恩生物Ⅲ期Ⅲ期Ⅲ期Ⅱ期石藥集團(tuán)Ⅲ期乳腺癌Ⅱ期乳腺癌;轉(zhuǎn)移性乳腺癌;卵巢癌實(shí)體瘤IBI-354信達(dá)生物Ⅱ期實(shí)體瘤Ⅱ期PF-06804103BLM07D1輝瑞Ⅱ期乳腺癌;三陰性乳腺癌實(shí)體瘤;泌尿生殖道腫瘤;胃腸道癌癥Ⅱ期乳腺癌;三陰性乳腺癌實(shí)體瘤;泌尿生殖道腫瘤;胃腸道癌癥百利天恒Ⅱ期Ⅱ期尿路上皮癌;非小細(xì)胞肺癌;胃癌;乳腺癌;轉(zhuǎn)移性乳腺癌尿路上皮癌;非小細(xì)胞肺癌;胃癌;乳腺癌;轉(zhuǎn)移性乳腺癌DAC-001多禧生物Ⅱ期Ⅱ期GQ-1001BB-1701啟德醫(yī)藥百力司康Ⅱ期Ⅱ期轉(zhuǎn)移性乳腺癌Ⅱ期Ⅱ期轉(zhuǎn)移性乳腺癌非小細(xì)胞肺癌;尿路上皮癌非小細(xì)胞肺癌;尿路上皮癌資料：藥渡數(shù)據(jù)，華金證券研究所31DS-8201：明星ADC—重新定義多種HER2靶向治療方法HER2+BCHER2低表達(dá)BC資料

：StephenJ.Walshetal.Site-selectivemodificationstrategiesinantibody–drugconjugates.Chem.Soc.Rev.,2021,50,1305，XuZ,GuoDetal.NovelHER2-targetingantibody?drugconjugatesoftrastuzumabbeyondT-DM1inbreastcancer:trastuzumabderuxtecan(DS-8201a)and(Vic-)trastuzumabduocarmazine(SYD985).EurJMedChem2019;183:111682.，第一三共（中國(guó)）官網(wǎng)，華金證券研究所32DS-8201：明星ADC—重新定義多種HER2靶向治療方法HER2突變NSCLCHER2表達(dá)晚期實(shí)體瘤療效指標(biāo)確認(rèn)ORR所有患者宮頸癌子宮內(nèi)膜癌卵巢癌膽道癌胰腺癌膀胱癌其他癌癥37.1%50.0%57.5%45.0%22.0%4.0%39.0%30.0%DCR（月）68.2%11.867.5%9.880.0%NR70.0%11.365.9%8.636.0%NR70.7%8.775.0%NR中位DoR（月）HER2+CRC資料：第一三共（中國(guó)）官網(wǎng)，華金證券研究所33RC48：國(guó)內(nèi)首款原創(chuàng)ADC，海外已授權(quán)Seagen維迪西妥單抗（RC48）--國(guó)內(nèi)首個(gè)原創(chuàng)ADC藥物，目前唯一一款獲FDA突破療法認(rèn)定的中國(guó)ADC產(chǎn)品p已獲批適應(yīng)癥：由榮昌生物研發(fā)，國(guó)內(nèi)2021年6月獲批用于治療HER2表達(dá)胃癌，同年12月納入醫(yī)保；2021年12月獲批用于治療HER2表達(dá)尿路上皮癌，2023年1月納入醫(yī)保。pp適應(yīng)癥拓展：國(guó)內(nèi)聯(lián)合PD-1治療一線尿路上皮癌、HER2低表達(dá)乳腺癌、HER2陽(yáng)性乳腺癌伴肝轉(zhuǎn)移均已進(jìn)入關(guān)鍵/Ⅲ期階段，另有8項(xiàng)適應(yīng)癥處于臨床Ⅱ期。海外權(quán)益：2021年8月已授權(quán)給Seagen，首付款及里程碑付款最高可達(dá)26億美元，梯度銷(xiāo)售提成從高個(gè)位數(shù)到百分之十五以上，交易額一度刷新中國(guó)制藥企業(yè)單品種海外授權(quán)的最高紀(jì)錄。目前HER2表達(dá)尿路上皮癌、聯(lián)合PD-1治療一線尿路上皮癌正于全球開(kāi)展關(guān)鍵/Ⅲ期試驗(yàn)，HER2表達(dá)胃癌在美國(guó)開(kāi)展臨床Ⅱ期試驗(yàn)。RC48結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)RC48作用機(jī)理采用優(yōu)化后可酶切的連接子，可帶來(lái)更好旁觀者效應(yīng)；同時(shí)可以克服T-DM1耐藥性。自研新型HER2單抗，顯示出對(duì)HER2靶點(diǎn)的更高親和力。資料：榮昌生物招股說(shuō)明書(shū)，榮昌生物2023年半年報(bào)，華金證券研究所34RC48：臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，聯(lián)用彰顯潛力單藥治療GC/GEJ—附條件上市uRC48治療胃癌（GC/GEJ）的Ⅱ期注冊(cè)臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于127名曾接受過(guò)二線化療治療的HER2中高表達(dá)的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，其客觀緩解率(ORR)達(dá)到24.4%，中位總生存時(shí)間（OS）達(dá)到7.9個(gè)月。單藥治療UC—已上市uuuRC48治療HER2陽(yáng)性（IHC2+/3+）尿路上皮癌（UC）的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，確證客觀緩解率（cORR）為51.2%，總體中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.9個(gè)月。OS為13.9個(gè)月。RC48治療HER2過(guò)表達(dá)（IHC2+/3+）UC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，cORR為46.9%，中位療效持續(xù)時(shí)間（DOR）為8.3個(gè)月，PFS為4.3個(gè)月，OS為14.8個(gè)月。RC48治療HER2陰性（IHC0or1+）UC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，在入組的19例患者中，整體ORR高達(dá)26.3%；而在進(jìn)行亞組分析時(shí)顯示，HER2（IHC）1＋UC患者中，ORR可達(dá)38%。

全球首個(gè)在HER2（IHC）1+UC患者中探索抗HER2ADC治療的研究與PD-1聯(lián)用治療la/mUC—Ⅲ期臨床uRC48與PD-1聯(lián)合治療尿路上皮癌（la/mUC）Ib/II期研究數(shù)據(jù)顯示，截至2022年11月18日，cORR為73.2%，完全緩解（CR）為9.8%，初治患者ORR為76.0%，DOR為8.2個(gè)月；在HER2IHC3+/2+、IHC1+亞組中，ORR分別為83.3%、64.3%。結(jié)果顯示疾病控制率（DCR）為90.2%，PFS為9.2個(gè)月，OS為63.2%，展現(xiàn)出良好的療效和安全性。聯(lián)用治療晚期實(shí)體瘤—Ⅱ期臨床uRC48治療HER2表達(dá)晚期實(shí)體瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，入選32名患者（婦科癌癥6例，癌癥5例，其他癌癥21例），其中26人完成了至少1次腫瘤評(píng)估。ORR為38.5%，DCR為69.2%，婦科癌癥ORR為66.7%，癌癥ORR為25.0%，其他癌癥ORR為31.3%。HER2IHC1+患者的反應(yīng)與IHC2+~3+患者相似，ORR分別為43.8%和30.0%。PFS為7.2個(gè)月。資料：榮昌生物招股說(shuō)明書(shū)，榮昌生物官網(wǎng)，藥渡數(shù)據(jù)，華金證券研究所35A166：差異化優(yōu)勢(shì)，有望成為國(guó)內(nèi)首款HER2+

BC國(guó)產(chǎn)ADCp結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)：A166（HER2ADC）由科倫博泰研發(fā)，采用高有效載荷低毒性DAR設(shè)計(jì)，通過(guò)穩(wěn)定酶可裂解連接子將新型高細(xì)胞毒性微管蛋白抑制劑duostatin-5在低DAR的條件下與具有與曲妥珠單抗相同的氨基酸序列的HER2單抗偶聯(lián)，確保HER2靶點(diǎn)的有效識(shí)別及結(jié)合。該設(shè)計(jì)有潛力通過(guò)提高ADC穩(wěn)定性及降低血液循環(huán)中過(guò)早釋放有效載荷，確保A166安全性，同時(shí)保持強(qiáng)大抗腫瘤效力。p臨床進(jìn)展：針對(duì)3L+晚期HER2+BC關(guān)鍵Ⅱ期臨床已達(dá)主要終點(diǎn)，并已于2023年5月提交NDA；針對(duì)2L+晚期HER2+BC確證性Ⅲ期試驗(yàn)及針對(duì)HER2+其他實(shí)體瘤（包括GC及CRC）的Ⅰb臨床試驗(yàn)正在推進(jìn)中。pp臨床療效：A166在既往接受過(guò)多重治療的晚期HER2+BC患者（RP2D的ORR為73.9%）及晚期HER2+GC患者（ORR為31.3%）中展現(xiàn)出良好的療效。差異化安全性：與已獲批的T-DM1、DS-8201及RC48在非頭對(duì)頭交叉試驗(yàn)比較中，A166血液、胃腸道及肺毒性發(fā)生率較低。表明A166有可能擴(kuò)大對(duì)藥物不良反應(yīng)具有不同易感性的晚期HER2+實(shí)體瘤患者的治療選擇。A166結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)抗體：具有與T-DM1相同的氨基酸序列，以確保HER2靶點(diǎn)的有效識(shí)別及結(jié)合。有效載荷：Duo-5，MMAE衍生物，微管蛋白抑制劑，生物活性高于體外DM1，DAR=2。與Duo-5相關(guān)的ILD毒性風(fēng)險(xiǎn)極小。與T-DM1、DS-8201及RC48非頭對(duì)頭比較體現(xiàn)A166差異化優(yōu)勢(shì)A166ORRT-DM1ORRRC48ORR腫瘤類(lèi)型DS-8201

ORRVal-Cit連接子：可裂解的組織蛋白酶b。在循環(huán)系統(tǒng)中穩(wěn)定，引入對(duì)位點(diǎn)特異性偶聯(lián)具有特異性識(shí)別的生物活性連接子，血漿穩(wěn)定性得到改善。晚期HER2+BC73.9%31.3%43.6%-60.9%34.4%24.4%晚期HER2+GC40.5%資料：科倫博泰招股說(shuō)明書(shū)，科倫博泰2023年半年報(bào)，華金證券研究所36SHR-A1811：多次納入突破性治療品種，臨床數(shù)據(jù)極具競(jìng)爭(zhēng)力p在研適應(yīng)癥布局豐富，多次納入突破性治療品種。SHR-A1811目前已開(kāi)展多項(xiàng)Ⅰ-Ⅲ期臨床研究，涵蓋HER2表達(dá)或突變的晚期實(shí)體瘤、晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌、結(jié)直腸癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌等。其已四次被CDE擬納入突破性治療品種名單，適應(yīng)癥分別為HER2低表達(dá)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、HER2陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、既往含鉑化療失敗的HER2突變的晚期非小細(xì)胞肺癌及HER2陽(yáng)性晚期結(jié)直腸癌。資料：恒瑞醫(yī)藥2023半年報(bào)，2023ACCR年會(huì)，醫(yī)脈通，華金證券研究所37Trop2靶點(diǎn)國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局藥物公司Immunomedics/云頂新耀科倫博泰全球最高研發(fā)狀態(tài)全球最高狀態(tài)適應(yīng)癥乳腺癌;三陰性乳腺癌;尿路上皮癌乳腺癌;非小細(xì)胞肺癌;三陰性乳腺癌非小細(xì)胞肺癌;三陰性乳腺癌;乳腺癌乳腺癌;三陰性乳腺癌中國(guó)最高研發(fā)狀態(tài)中國(guó)最高狀態(tài)適應(yīng)癥Trodelvy上市Ⅲ期Ⅲ期Ⅱ期上市Ⅲ期Ⅲ期Ⅱ期三陰性乳腺癌SKB264DS-1062FDA018乳腺癌;非小細(xì)胞肺癌;三陰性乳腺癌非小細(xì)胞肺癌;三陰性乳腺癌;乳腺癌乳腺癌;三陰性乳腺癌第一三共復(fù)旦張江膀胱癌;肺癌;結(jié)直腸癌;卵巢癌;乳腺癌;胃癌;實(shí)體瘤膀胱癌;肺癌;結(jié)直腸癌;卵巢癌;乳腺癌;胃癌;實(shí)體瘤ESG-401詩(shī)健生物/東曜藥業(yè)Ⅱ期Ⅱ期SHR-A1921BL-M02D1恒瑞醫(yī)藥百利天恒Ⅱ期Ⅱ期唾腺癌;實(shí)體瘤Ⅱ期Ⅱ期唾腺癌;實(shí)體瘤非小細(xì)胞肺癌;實(shí)體瘤非小細(xì)胞肺癌;實(shí)體瘤MinghuiPharmaceutical/明慧醫(yī)藥MHB-036CⅡ期實(shí)體瘤Ⅰ期實(shí)體瘤9MW2921TROP2ADCBAT8008邁威生物復(fù)旦大學(xué)百奧泰Ⅱ期Ⅱ期Ⅰ期Ⅰ期實(shí)體瘤Ⅱ期Ⅱ期Ⅰ期Ⅰ期實(shí)體瘤三陰性乳腺癌實(shí)體瘤三陰性乳腺癌實(shí)體瘤DAC-002多禧生物小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌資料：藥渡數(shù)據(jù)，華金證券研究所38Trodelvy：全球首款Trop2

ADC，具備先發(fā)優(yōu)勢(shì)Trop2過(guò)表達(dá)mTNBCTrop2高表達(dá)Trop2中表達(dá)TrodelvyTrop2低表達(dá)（患者數(shù)量較少）療效指標(biāo)Trodelvy6.9化療2.5化療2.2Trodelvy2.7化療1.6中位PFS（月）中位OS（月）ORR5.614.26.914.938%6.99.37.644%1%11%22%6%HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌uTrodelvy于2020年首次獲FDA加速批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC），目前已在超過(guò)40個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批上市。并于2023年在美國(guó)獲批用于HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，并加速獲批用于部分轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）患者的二線治療。其它潛在應(yīng)用治療（NSCLC、膀胱癌等）也在推進(jìn)中。療效指標(biāo)中位PFS（月）Trodelvy化療4.05.5中位OS（月）14.411.2資料

：StephenJ.Walshetal.Site-selectivemodificationstrategiesinantibody–drugconjugates.Chem.Soc.Rev.,2021,50,1305，A.Bardiaetal.BiomarkeranalysesinthephaseIIIASCENTstudyofsacituzumabgovitecanversuschemotherapyinpatientswithmetastatictriple-negativebreast./10.1016/j.annonc.2021.06.002，吉利德科學(xué)（中國(guó)）官網(wǎng)，華金證券研究所39DS-1062：多項(xiàng)臨床同步推進(jìn)，聯(lián)用療效凸顯單藥治療NSCLC聯(lián)用治療NSCLC單藥治療TNBC療效指標(biāo)確認(rèn)ORR所有TNBC患者未接受過(guò)拓?fù)洚悩?gòu)酶I

抑制劑-ADC治療的患者32%4.444%7.3中位PFS（月）中位OS（月）DCR13.580%14.381%聯(lián)用治療TNBC療效指標(biāo)雙聯(lián)療法50.0%三聯(lián)療法76.9%ORR部分緩解（PR）DCR50.0%76.9%92.9%92.3%資料

：DaisukeOkajimaetal.DatopotamabDeruxtecan,aNovelTROP2-directedAntibody–drugConjugate,DemonstratesPotentAntitumorActivitybyEfficientDrugDeliverytoTumorCells.MolCancerTher(2021)20(12):2329–2340.，第一三共（中國(guó)）官網(wǎng)，華金證券研究所40SKB264：定位國(guó)內(nèi)首款國(guó)產(chǎn)TROP2

ADC，具備差異化優(yōu)勢(shì)p臨床進(jìn)展：關(guān)于晚期2LTNBC臨床Ⅲ期已達(dá)無(wú)進(jìn)展生存期主要終點(diǎn)，計(jì)劃提交NDA；HR+/HER2-BC臨床Ⅲ期試驗(yàn)計(jì)劃2023下半年推進(jìn)；EGFR突變型NSCLC關(guān)鍵Ⅲ期試驗(yàn)已于2023年7月完成首例患者入組。資料：科倫博泰招股說(shuō)明書(shū)，科倫博泰2023年半年報(bào)，科倫博泰2023中期業(yè)績(jī)匯報(bào)，華金證券研究所41Nectin-4靶點(diǎn)國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局藥物公司全球最高研發(fā)狀態(tài)上市全球最高狀態(tài)適應(yīng)癥中國(guó)最高研發(fā)狀態(tài)上市中國(guó)最高狀態(tài)適應(yīng)癥Padcev/EV安斯泰來(lái)/Seagen尿路上皮癌;膀胱癌;泌尿系腫瘤尿路上皮癌9MW2821SHR-A2102BAT-8007SYS-6002SKB410邁威生物恒瑞醫(yī)藥百奧泰Ⅱ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期尿路上皮癌;實(shí)體瘤實(shí)體瘤Ⅱ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期尿路上皮癌;實(shí)體瘤實(shí)體瘤實(shí)體瘤實(shí)體瘤石藥集團(tuán)科倫博泰實(shí)體瘤實(shí)體瘤實(shí)體瘤實(shí)體瘤資料：藥渡數(shù)據(jù)，華金證券研究所42Padcev：全球首款Nectin-4

ADC，首個(gè)PD-1+ADC療法已獲批單藥治療la/mUC療效指標(biāo)Padcev化療ORR40.6%17.9%中位PFS（月）中位OS（月）DCR5.612.93.79.071.9%53.4%聯(lián)用治療la/mUCuPadcev于2019年獲FDA加速批準(zhǔn)，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（la/mUC），并于2021年7月獲FDA常規(guī)批準(zhǔn)。Padcev于常規(guī)獲批當(dāng)年實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售額3.4億美元；2022年銷(xiāo)售額為4.51億美元，同比增長(zhǎng)32%。u2023年4月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Padcev聯(lián)合K藥用于UC患者的一線治療，成為首個(gè)獲批的PD-1+ADC療法。2023H1實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售額2.80億美元，同比增長(zhǎng)25%。資料：Seagen官網(wǎng)，安斯泰來(lái)（中國(guó)）官網(wǎng)，邁威生物公告，華金證券研究所439MW2821：新一代Nectin-4

ADC，前景可期p

臨床進(jìn)展：9MW2821臨床Ⅰ/Ⅱ期數(shù)據(jù)將于2023年ESMO大會(huì)讀出，與PD-1聯(lián)用Ⅰb/Ⅱ期臨床已完成首例患者給藥。p

臨床策略：推進(jìn)尿路上皮癌（UC）及宮頸癌（CC）進(jìn)入關(guān)鍵注冊(cè)臨床階段。?UC適應(yīng)癥：致力于覆蓋所有治療基線：1）二三線治療，推進(jìn)III期關(guān)鍵注冊(cè)臨床的準(zhǔn)入；2）一線治療，與PD-1抑制劑聯(lián)合療法的I/II期臨床已獲批準(zhǔn)，并積極推進(jìn)入組。?CC適應(yīng)癥：致力于覆蓋所有治療基線：1）二三線治療，推進(jìn)關(guān)鍵注冊(cè)臨床的準(zhǔn)入；2）一線聯(lián)合療法目前正在進(jìn)行科學(xué)評(píng)估和篩選。p

臨床療效：國(guó)內(nèi)首個(gè)、全球第二個(gè)獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)的靶向Nectin-4ADC，目前開(kāi)展的多項(xiàng)臨床研究覆蓋10余種腫瘤。2023ESMO大會(huì)上公司公布了9MW2821用于晚期實(shí)體瘤患者的I/II期研究的初步結(jié)果，39例實(shí)體瘤可腫評(píng)受試者ORR及DCR分別為38.5%及84.6%，18例尿路上皮癌可腫評(píng)受試者ORR及DCR分別為55.6%及94.4%，在乳腺癌和宮頸癌患者中也觀察到了客觀緩解。資料

：WeiZhouetal.PreclinicalEvaluationof9MW2821,aSite-SpecificMonomethylAuristatinE-basedAntibody-DrugConjugatefortreatmentofNectin-4-expressingCancers.MolCancerTher(2023)22(8):913–925.邁威生物2023年半年報(bào)，邁威生物官網(wǎng)，邁威生物公告，華金證券研究所44CLDN18.2靶點(diǎn)國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局藥物公司全球最高研發(fā)狀態(tài)全球最高狀態(tài)適應(yīng)癥中國(guó)最高研發(fā)狀態(tài)中國(guó)最高狀態(tài)適應(yīng)癥RC118榮昌生物恒瑞醫(yī)藥禮來(lái)Ⅱ期實(shí)體瘤實(shí)體瘤Ⅱ期實(shí)體瘤SHR-A1904LM-302Ⅱ期Ⅱ期Ⅱ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅱ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期Ⅰ期胰腺癌;實(shí)體瘤胃癌;胃腸道癌癥;胰腺癌;實(shí)體瘤胃癌;胃腸道癌癥;胰腺癌;實(shí)體瘤XNW-27011IBI-343信諾維醫(yī)藥信達(dá)生物康諾亞實(shí)體瘤實(shí)體瘤實(shí)體瘤實(shí)體瘤CMG901SYSA-1801ATG-022SKB-315JS-107實(shí)體瘤;食道癌;胃癌;腺癌;胰腺癌實(shí)體瘤;食道癌;胃癌;腺癌;胰腺癌胃癌;胃腸道癌癥;消化系統(tǒng)腫瘤;胰腺癌;實(shí)體瘤;食道癌石藥集團(tuán)德琪醫(yī)藥科倫博泰君實(shí)生物博安生物正大天晴實(shí)體瘤;食道癌;胃癌;胰腺癌實(shí)體瘤;轉(zhuǎn)移癌實(shí)體瘤實(shí)體瘤;轉(zhuǎn)移癌實(shí)體瘤胰腺癌;實(shí)體瘤實(shí)體瘤胰腺癌;實(shí)體瘤實(shí)體瘤BA1301TQB2103腫瘤腫瘤資料：藥渡數(shù)據(jù)，華金證券研究所45RC118：CLDN18.2

ADC國(guó)內(nèi)在研進(jìn)度領(lǐng)先，獲FDA孤兒藥認(rèn)定p專(zhuān)有橋接技術(shù)，產(chǎn)品均一性較好。RC118由榮昌生物研發(fā)，由重組人源化抗Claudin18.2單克隆抗體、小分子微管抑制劑MMAE、通過(guò)可被組織蛋白酶可剪切的連接子彼此偶聯(lián)而成，并具有優(yōu)化的DAR。ppp獲FDA兩項(xiàng)孤兒藥認(rèn)定。RC118于2022年12月8日獲得FDA頒發(fā)的兩項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定，分別針對(duì)胃癌（包括胃食管交界癌）和胰腺癌適應(yīng)癥。CLDN18.2ADC國(guó)內(nèi)在研進(jìn)度領(lǐng)先。RC118單藥I期臨床臨床在澳洲及中國(guó)同步開(kāi)展，聯(lián)合PD-1針對(duì)實(shí)體瘤的Ⅰ/Ⅱa期臨床已獲批。安全性及耐受性良好。RC118在澳洲及中國(guó)開(kāi)展的I期臨床研究進(jìn)展順利，整個(gè)爬坡過(guò)程中，均未觀察到劑量限制性毒性（DLT）事件，顯示出良好安全性與耐受性。資料：榮昌生物招股說(shuō)明書(shū)，榮昌生物官網(wǎng)，榮昌生物2023年半年報(bào)，華金證券研究所46IBI343：潛在同類(lèi)最佳CLDN18.2

ADCIBI343—由信達(dá)生物研發(fā)，正于澳大利亞及中國(guó)同步開(kāi)展Ⅰ期臨床試驗(yàn)早期觀察到積極的緩解率和疾病控制率差異化分子設(shè)計(jì)帶來(lái)潛在同類(lèi)最佳特征比MMAE和Dxd更強(qiáng)的抑瘤活性（In-vivo）高劑量下觀察到較同類(lèi)更優(yōu)的安全性???獨(dú)特的差異化分子設(shè)計(jì)帶來(lái)更寬的治療窗口整體優(yōu)于同類(lèi)的風(fēng)險(xiǎn)獲益比整體可控的安全性潛在帶來(lái)更多聯(lián)合治療探索機(jī)會(huì)pp劑量探索爬坡至10mg/kg；多個(gè)劑量組中觀察到耐受性良好；初步安全性信號(hào)提示優(yōu)于同類(lèi)，消化道相關(guān)、低白蛋白血癥等不良發(fā)生率較低，因AE導(dǎo)致治療中止比例較低。p資料：信達(dá)生物2023半年報(bào)，信達(dá)生物2023年中期業(yè)績(jī)匯報(bào)，華金證券研究所47HER3、EGFR靶點(diǎn)國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局HER3藥物公司全球最高研發(fā)狀態(tài)全球最高狀態(tài)適應(yīng)癥中國(guó)最高研發(fā)狀態(tài)中國(guó)最高狀態(tài)適應(yīng)癥U3-1402第一三共映恩生物Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌DB-1310Ⅰ期Ⅰ期實(shí)體瘤;轉(zhuǎn)移癌Ⅰ期Ⅰ期實(shí)體瘤;轉(zhuǎn)移癌SIBP-A13上海生物制品非小細(xì)胞肺癌;頭頸癌;轉(zhuǎn)移性乳腺癌非小細(xì)胞肺癌;頭頸癌;轉(zhuǎn)移性乳腺癌EGFR藥物公司全球最高研發(fā)狀態(tài)全球最高狀態(tài)適應(yīng)癥中國(guó)最高研發(fā)狀態(tài)中國(guó)最高狀態(tài)適應(yīng)癥ABT-414MRG-003BB-1705艾伯維Ⅲ期膠質(zhì)母細(xì)胞瘤;神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤Ⅲ期膠質(zhì)母細(xì)胞瘤;神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤樂(lè)普生物百力司康Ⅲ期Ⅱ期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌實(shí)體瘤Ⅲ期Ⅱ期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌實(shí)體瘤HER3+EGFR藥物公司全球最高研發(fā)狀態(tài)全球最高狀態(tài)適應(yīng)癥中國(guó)最高研發(fā)狀態(tài)中國(guó)最高狀態(tài)適應(yīng)癥轉(zhuǎn)移性乳腺癌;結(jié)直腸癌;食道癌;胃癌;消化系統(tǒng)腫瘤;頭頸部鱗狀細(xì)胞癌;宮頸癌;尿路上皮癌;鼻咽癌;非小細(xì)胞肺癌;實(shí)體瘤;小細(xì)胞肺癌;泌尿系腫瘤轉(zhuǎn)移性乳腺癌;結(jié)直腸癌;