心血管疾病防控的前世今身

關于心血管疾病防控的前世今身心血管疾病與哪些因素有關？——Framingham研究的啟示第2頁,共40頁，2024年2月25日，星期天二十世紀的心血管新發(fā)現(xiàn)層出不窮

Forssman在1929年進行的第一例心導管術

1958年利尿劑在高血壓中的應用

1964年Black發(fā)現(xiàn)第一個β阻斷劑普奈洛爾

1971年JohnVane發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以抑制前列腺素的合成

1974年Brown和Goldstein發(fā)現(xiàn)了LDL受體

1975年Cushman和Ondetti開發(fā)了第一個ACEI

1976年AkiraEndo發(fā)現(xiàn)了他汀

1977年Grüntzig進行了第一例PTCA……第3頁,共40頁，2024年2月25日，星期天1961年，F(xiàn)ramingham心臟研究

然而，有一個比以上更為重要的“大”發(fā)現(xiàn)，

卻總是被忽略，這就是1961年Framingham心

臟研究首次提出“心血管危險因素”概念，證明

了心血管疾病的發(fā)生是多種危險因素綜合作用

的結果，從而開創(chuàng)了心血管病防治的先河。第4頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

在上世紀三十年代，著名的心臟病專家PWWhite教授就說過：高血壓可能是一種重要的代償機制，我們不應該干預它……。令人難以置信的是，當時這是一種普遍觀念，造成了一個高血壓“無需治療”的時代，也使美國心血管病的發(fā)病率陡然上升。

典型的例子是，當時的美國總統(tǒng)羅斯福血壓＞

200/100mmHg，而總統(tǒng)的醫(yī)生卻宣稱總統(tǒng)健康狀況良好。直到1945年4月12日，羅斯福總統(tǒng)終因血壓過高而死于腦出血……第5頁,共40頁，2024年2月25日，星期天FraminghamHeartStudy

1948年，美國在馬

塞諸塞州的一個名為Framingham小鎮(zhèn)成立了FraminghamHeartStudy（弗明漢心臟研究所），啟動了一項Framingham心臟研究。

從此，一個小鎮(zhèn)的研究開啟了全球心血管領域新的歷史。第6頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

1961年，F(xiàn)raminghamHeartStudy學者肯定了高血壓與高膽固醇血癥對冠心病的影響，并首次將危險因子（RF，riskfactor）作為一個顛覆性的概念提出。此后，逐步確立了多種現(xiàn)已熟知的RF，開創(chuàng)了心血管病的流行病學和預防醫(yī)學。第7頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

如今，幾乎所有人都可以說出一些危險因素，如“三高”，即高血壓、高血脂和高血糖，或“五高”即加上年齡大和體重超標等。加上吸煙，缺乏運動，情緒緊張等。

Framingham心血管疾病危險因素包括：

可改變危險因素和不可改變危險因素

可改變的危險因素包括：血脂異常、高血壓、糖尿病、肥胖/超重、吸煙、高鹽飲食、缺乏體力活動等，

不可改變危險因素包括：年齡、性別、種族、家族史等。第8頁,共40頁，2024年2月25日，星期天Framingham危險評分

Framingham危險評分就來源于FraminghamHeartStudy，是基于以上心血管危險因素，計算個體未來十年冠心病發(fā)病幾率。高危因素：糖尿??；確診的冠心病，外周血管動脈硬化、腹主動脈瘤和中風等。具有高危因素中任何一項者在十年中發(fā)生心臟病或心臟病復發(fā)的可能性>20％。主要危險因素：男性>45歲，女性>55歲；吸煙、高血壓、高密度脂蛋白<40mg/dl等；。具有0～1個主要危險因素者十年心臟病危險>10％，具有2項，或2項以上主要危險因素者十年心臟病危險可以是<10％，10～20％，或>20％。第9頁,共40頁，2024年2月25日，星期天Framingham心臟研究的意義

研究顯示，高血壓、糖尿病、吸煙是心血管疾病最重要可改變危險的因素。綜合控制多重可改變的危險因素可明顯降低心血管疾病的發(fā)病率。如降壓、降膽固醇、抗血小板，可使冠心病的發(fā)病率下降約50%。

“Framingham心臟研究”具有里程碑意義，最直接的結果就是從七十年代末開始，美國的心血管病死亡率從上升達到持續(xù)而平穩(wěn)的下降，出現(xiàn)“拐點”。許多國家學習這個經(jīng)驗，波蘭從1991年開始，也出現(xiàn)了心血管事件的“拐點”，又如芬蘭等等……

第10頁,共40頁，2024年2月25日，星期天降膽固醇、抗血小板藥物幾

乎成為了心血管病人的基本藥物，或者是標準配置。

Framingham心臟研究的意義

此后的半個世紀，直到現(xiàn)在，每個心血管病人的處方上，都不難發(fā)現(xiàn)降壓、降膽固醇、抗血小板藥物的身影，因為對于心臟疾病的預防和治療就是圍繞著控制危險因素展開的，降壓、第11頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

是否嚴格控制包括高血壓、糖尿病、吸煙等危險因素，就能完全阻斷動脈粥樣硬化進展，徹底杜絕心血管疾病發(fā)病，讓整個心腦血管疾病的預防和治療高枕無憂呢？

研究表明，即使嚴格按照指南治療傳統(tǒng)危險因素，但仍有50%的患者心血管疾病仍在進展。第12頁,共40頁，2024年2月25日，星期天心血管疾病是如何發(fā)生發(fā)展的？——心血管事件鏈第13頁,共40頁，2024年2月25日，星期天心血管事件鏈

1991年著名學者Dzau和Braunwald提出心血管事件鏈，將現(xiàn)代心血管病作為一個整體進行防治。

多種危險因素例如高血壓、糖尿病、高脂血癥等，導致動脈內皮損害、動脈粥樣硬化和左心室肥厚，直到發(fā)生冠心病事件和心力衰竭等以及死亡。

第14頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

這個鏈條的最早環(huán)節(jié)是導致心血管發(fā)病的一系列危險因素，始動因素可能不同，有高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖、吸煙或同時合并多個危險因素，但是在過度激活的神經(jīng)內分泌系統(tǒng)的持續(xù)推動下，殊途同歸，最終都沿著同一個軌跡，環(huán)環(huán)推進，發(fā)展到終末期心臟病。

始動危險因素越多，推手越多，形成的合力越大，“心血管事件鏈”演進的越快，急性血管事件和終末期心臟病出現(xiàn)的越早。第15頁,共40頁，2024年2月25日，星期天心血管事件鏈終末期心臟病心律失常心力衰竭ACS/腦卒中危險因素（高血壓、血脂異常，糖尿病、胰島素抵抗、吸煙）內皮功能不全動脈粥樣硬化心腦血管缺血心絞痛/TIA第16頁,共40頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化與心血管事件心血管急性事件的重新認識—從“管腔到管壁”

過去在臨床中，人們更多關注的是管腔，關注管腔狹窄極其受累器官的缺血程度。認為“血流機械性阻塞效應”，導致了缺血性血管事件。后來發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化斑塊引起的嚴重狹窄的血管，可通過“血管重塑”，出現(xiàn)“被動性擴張”，反而沒有出現(xiàn)急性的“血管事件”；

反之，發(fā)生“血管事件”較多的竟是非阻塞小斑塊。隨著對動脈粥樣硬化發(fā)病機制研究的深入，人們逐漸認識到動脈粥樣硬化的罪魁禍首是動脈管壁內形成的斑塊。第17頁,共40頁，2024年2月25日，星期天動脈粥樣硬化與心血管事件

心血管事件的真正元兇—“易損斑塊”：

因為在動脈內膜積聚的脂質外觀呈黃色粥樣，1755年首先使用“動脈粥樣化”來描述，它源于拉丁語，意思是“充滿粥樣膿液的腫瘤”。后來，人們認識到疾病進展的鈣化變硬過程，1940年，改稱“動脈粥樣硬化”。不過，忽略了活動性斑塊的脂肪碎片即“軟斑”，也正是這些“易損斑塊”成了我們當前關注的熱點。

第18頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

易損斑塊是指那些不穩(wěn)定和有血栓形成傾向的斑塊，是動脈粥樣硬化急性事件最主要的深層原因。研究表明，約70%－80%的動脈硬化血栓形成是由于輕、中度狹窄的動脈斑塊的破裂、繼發(fā)血栓形成所致。

動脈粥樣硬化是進展性疾病，斑塊的進展破裂是導致事件的罪魁禍首。如果不結合適當?shù)乃幬镏委?，斑塊將始終是處于進展狀態(tài)。第19頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

控制危險因素達標，尚不能有效穩(wěn)定易損斑塊，還有50%的心血管發(fā)病率？這就給了我們一個疑問，防控心血管疾病，治療模式能否突破，是否能做的更好？第20頁,共40頁，2024年2月25日，星期天心血管疾病防控的新理念

從“控制危險因素達標”到“強化治療以穩(wěn)定/逆轉斑塊”

以控制危險因素達標，患者的動脈粥樣硬化斑塊仍在進展，而以他汀為基礎的強化治療方案，斑塊進展率迅速降低甚至逆轉。他汀藥物在近些年的研究中其抗動脈粥樣硬化的基石作用逐漸被廣泛的臨床醫(yī)生認可，對于減少心血管事件的效果已經(jīng)超越了現(xiàn)在已知的其他任何類型的藥物。第21頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

他汀藥物效果的主要指標是以LDL-C的水平是否達標

強化降脂判斷標準：

高?；颊週DLC降至<2.6mmol/L

極高?；颊週DLC<2.0mmol/L

高?；蛑械雀呶；颊週DLC水平降低30%～40%。第22頁,共40頁，2024年2月25日，星期天強化治療方案

降脂：無論LDL-C水平是否達標，直接將斑塊進展患者的他汀增至最大可耐受劑量（阿托伐他汀80

mg/d）；如斑塊仍進展，加用依折麥布10

mg；如斑塊繼續(xù)進展，加用煙酸（非糖尿病患者）或非諾貝特（糖尿病患者）。

降壓：有血管性疾病的患者確保使用ACEI或ARB（除非有禁忌證）。

降糖：有胰島素抵抗的非糖尿病患者，加用二甲雙胍或吡格列酮。

抗血小板：所有患者均接受抗血小板治療，未根據(jù)斑塊情況調整用量。第23頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

強化治療是進一步LDL-C降低獲益嗎？NO!

動脈粥樣硬化遠比我們想象的要復雜得多，LDL-C是最重要的危險因素之一，但還有許多其他因素推動斑塊的進展。

他汀是通過多種途徑“穩(wěn)定逆轉斑塊”的。他汀類藥物除了降脂作用外，還具有降低炎癥反應、內皮素表達，減少血管平滑肌細胞增殖、膠原的作用和金屬基質蛋白酶活性，降低血凝和血小板活化；同時可增加內皮祖細胞數(shù)目和內皮功能。因此強化的他汀治療其實是在原有的危險因素控制條件下，更有針對性對動粥粥樣硬化斑塊進行管理，使斑塊趨于穩(wěn)定甚至逆轉。第24頁,共40頁，2024年2月25日，星期天強化他汀方案（控制危險因素+強化他汀）

理念轉變視角轉變：過去：關注動脈粥樣硬化管腔現(xiàn)在：動脈粥樣硬化斑塊

策略轉變：過去：積極控制危險因素防治管腔狹窄現(xiàn)在：在積極控制危險因素如血壓、血糖、禁煙的基礎上，使用他汀強化治療穩(wěn)定易損斑塊

第25頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

強化他汀方案能否徹底杜絕心血管疾病發(fā)生，一勞永逸？

研究發(fā)現(xiàn)，盡管當前臨床標準治療策略更加積極，但仍有許多患者仍存在發(fā)生剩留大血管事件（如心肌梗死、卒中）與罹患微血管并發(fā)癥（視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、神經(jīng)病變）的風險。第26頁,共40頁，2024年2月25日，星期天重視心血管剩余風險高水平甘油三酯（TG）和低水平的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）均為獨立于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的心血管事件致病因子，即致動脈粥樣硬化血脂異常（TG升高、HDL-C降低）與剩留血管風險密切相關。在廣泛應用他汀類藥物進行降脂治療的今天，仍有相當多的心血管事件未得到有效控制（剩留血管風險）。他汀在動脈粥樣硬化治療的道路上似乎已經(jīng)盡其所能，未來的抗動脈粥樣硬化探索之路可能需要轉換思路。第27頁,共40頁，2024年2月25日，星期天他汀+貝特他汀聯(lián)合貝特：臨床獲益更大他汀和貝特能夠降低極低密度脂蛋白并升高載脂蛋白A1，二者聯(lián)合應用能夠降低LDL-C、TG，升高HDL-C，改善LDL-C顆粒大小特性并預防脂蛋白氧化疊加作用，既可達到積極降脂目標，又可平衡調整血脂譜。對于混合型血脂異?；颊撸貏e是對于具有高LDL-C和致動脈粥樣硬化血脂異常特征的冠心病患者，他汀與貝特聯(lián)合應用對于糖尿病血管并發(fā)癥具有積極而重要的防治作用。第28頁,共40頁，2024年2月25日，星期天他汀+貝特

他汀聯(lián)合貝特：安全性良好非諾貝特幾乎不影響他汀代謝的各個通路非諾貝特與他汀聯(lián)用安全性良好，1998年至2002年間FDA接到的關于貝特與他汀聯(lián)合應用發(fā)生橫紋肌溶解報告數(shù)據(jù)顯示，接受聯(lián)合治療的221例患者無1例出現(xiàn)橫紋肌溶解事件。中國血脂異常防治指南（2007）指出,他汀和貝特藥物聯(lián)合應用可明顯改善血脂譜，適用于致動脈粥樣硬化血脂異常的治療，尤其是糖尿病和代謝綜合征時伴有的血脂異常。第29頁,共40頁，2024年2月25日，星期天新近公布的ACCORD研究結果再次證實，非諾貝特可減少大血管事件發(fā)生率約31%。采用非諾貝特聯(lián)合他汀治療較單用他汀可更全面改善血脂，不僅使致動脈粥樣硬化血脂異常（高TG、低HDL-C）引發(fā)的大血管風險顯著下降，還減少了微血管剩留風險。第30頁,共40頁，2024年2月25日，星期天關注血小板抵抗動脈粥樣硬化的治療可分為阻止動脈粥樣硬化疾病的發(fā)展和抗血栓治療兩類。前者主要是穩(wěn)定斑塊，后者為抗栓治療，是預防血管腔阻塞而引發(fā)的急性血管事件（心肌梗塞/腦卒中）。在一種或多種抗血小板藥物治療下而未能達到預期的生物學效應和未能有效預防血栓性事件，則稱為“血小板抵抗”，實質是患者對抗血小板治療的反應性降低。涵蓋阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗及其他抗血小板藥物抵抗。第31頁,共40頁，2024年2月25日，星期天血小板藥物抵抗的干預策略

提高依從性

事實上，臨床研究中因不能確保研究對象的依從性，同時確實有患者因擔心藥物不良反應或重視程度不夠而導致服藥依從性的降低，因此目前的血小板藥物抵抗的發(fā)生率可能被高估。無論如何，長期規(guī)范性的用藥是發(fā)揮作用首要條件。第32頁,共40頁，2024年2月25日，星期天血小板藥物抵抗的干預策略

避免藥物的相互影響

NASID類藥物可競爭性抑制阿司匹林作用位點，干擾COX-1的乙?；史冒⑺酒チ謺r因避免服用此類藥物。再者，對于氯吡格雷而言，其發(fā)揮作用需經(jīng)P450相關酶的代謝，主要為2C19和3A4，因此同樣經(jīng)過上述酶代謝的藥物均可對氯吡格雷的抑制血小板作用造成不同程度的影響。第33頁,共40頁，2024年2月25日，星期天血小板藥物抵抗的干預策略

提高藥物劑量

研究表明，在一定程度上，抗血小板藥物存在較為明確的量效關系，因此，加大藥物劑量較為可行且經(jīng)濟。臨床應用時，針對不同患者尋找一個個體化最佳劑量，亦是今后研究的目標。第34頁,共40頁，2024年2月25日，星期天血小板藥物抵抗的干預策略

聯(lián)合用藥

增加不同機制的抗血小板藥物。如在阿司匹林抵抗的患者中，氯吡格雷可減少膠原及ADP誘導的血小板聚集。

近來新型ADP受體拮抗劑Prasugrel（普拉格雷）進行了多項研究。TIMI44研究發(fā)現(xiàn)普拉格雷l60mg負荷劑量與氯吡格雷600mg負荷劑量相比，前者顯示出更強的血小板抑制能力，10mg/d的維持劑量也比150mg/d維持劑量的氯吡格雷的效果要好。但是更換藥物無論從經(jīng)濟上還是效益上均需要更多的研究來評估及驗證。第35頁,共40頁，2024年2月25日，星期天關注尚不能確定的危險因素尿酸：心血管病危險因素中的板凳隊員

尿酸與心血管疾病危險因素的研究主要集中在尿酸和代謝危險因素的關系上，包括肥胖狀態(tài)、血脂異常、血糖代謝異常、血壓升高，這些危險因素常常聚集存在，而其共同的根源是胰島素抵抗。尿酸可能參與炎癥過程，或是炎癥標記物。

關于尿酸與心血管病急性事件發(fā)病危險的研究很多都得到陽性的結論，在目前發(fā)表的十幾項大型前瞻性流行病學研究結果中，大部分都發(fā)現(xiàn)尿酸是心血管病事件(冠心病和腦卒中)的獨立危險因素，但美國著名的Framingham研究和ARIC研究均未發(fā)現(xiàn)尿酸是冠心病事件的獨立危險因素。第36頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

目前尿酸與心血管病的關系中許多