抗菌藥物學(xué)習(xí)

關(guān)于抗菌藥物學(xué)習(xí)1、β內(nèi)酰胺類藥物的發(fā)展情況---1928年英國細菌學(xué)講師夫、弗萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素，編入文獻。---1940年（二戰(zhàn)）人們從文獻中發(fā)現(xiàn)并成功的研制出青霉素。---1959年（一位叫巴切勒的專家）獲得了青霉素母核---6-氨基青霉烷酸！---同期研制半合成（發(fā)酵）青霉素和頭孢菌素c，開辟了新抗生素研制的新道路。第2頁,共15頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)與命名β內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性基團酸、細菌產(chǎn)生的酶對環(huán)均有破壞。人們研究的策略是如何抗酸、抗酶，隨著耐藥菌的不斷增加人們也在與細菌斗爭中研制出系列同類藥物。為什么細菌酶可以破壞此環(huán)？第3頁,共15頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺類抗生素是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素。包括青、頭、非典型β-內(nèi)酰胺類和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑等。特點：抗菌活性強、抗菌范圍廣、毒性低、療效高、適應(yīng)證廣，品種多，故頗受重視。第4頁,共15頁，2024年2月25日，星期天青霉素類與頭孢菌素類的抗菌機理相同細菌細胞與動物細胞的區(qū)別是細菌特有的細胞壁，因此此類藥物對人體的影響較其他類小。第5頁,共15頁，2024年2月25日，星期天2、β-內(nèi)酰胺類抗生素分類⑴青霉素類按抗菌特性可分為4類---窄譜青霉素以青霉素G和青霉素V為代表---耐酶青霉素甲氧西林、氯唑、氟氯---廣譜青霉素氨芐、阿莫西林---抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素羧芐、哌拉、阿洛、美洛、磺芐、替卡等。第6頁,共15頁，2024年2月25日，星期天⑵頭孢菌素類按抗菌譜、耐藥性和腎毒性分4代---第1代以頭孢拉啶、頭孢氨芐為代表---第2代頭孢呋辛、頭孢克洛---第3代頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢克肟、頭孢曲松---第4代頭孢匹羅、頭孢吡肟第7頁,共15頁，2024年2月25日，星期天⑶其他β-內(nèi)酰胺類

碳青霉烯類：亞胺培南+西斯他丁、美洛培南、比阿培南頭霉素類：頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢米諾氧頭孢烯類：拉氧頭孢單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南β-內(nèi)酰胺酶抑制藥：克拉維酸（棒酸）、舒巴坦、他唑巴坦

第8頁,共15頁，2024年2月25日，星期天3、關(guān)于青霉素類的一些描述---窄譜青霉素以青霉素G和青霉素V為代表，是臨床使用的第一個低毒、高效的抗生素。對革蘭陽性菌有效，易被β內(nèi)酰胺酶破壞，導(dǎo)致耐藥。之后人們研制了耐酶青霉素如甲氧西林、氯唑、氟氯。目前有一種易導(dǎo)致院內(nèi)感染的耐藥菌---耐甲氧西林金葡菌，不產(chǎn)生青霉素酶，而是他們的青霉素結(jié)合蛋白（PBP）發(fā)生了修飾，對所有青霉素都不敏感。---廣譜青霉素：氨芐、阿莫西林，可注射、口服，加強了對部分革蘭陰性菌的作用，如：大腸桿菌、奇異變形桿菌、沙門菌、痢疾桿菌、流感桿菌等。對陽性菌的作用低于青霉素G，對β內(nèi)酰胺酶的耐藥菌無效，對肺炎桿菌、厭氧菌、銅綠假單胞菌等無抗菌活性。---抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：羧芐、哌拉、阿洛、美洛、磺芐、替卡等，對革蘭陰性菌作用強、對陽性菌的作用相對要弱。多用于呼吸、泌尿系統(tǒng)感染。共同特點:對β內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，水溶液不穩(wěn)定。過敏反應(yīng)。第9頁,共15頁，2024年2月25日，星期天4、關(guān)于頭孢菌素類的一些描述第一代頭孢菌素對革蘭陽性菌包括對青霉素G敏感菌與對青霉素G耐藥的產(chǎn)酶金葡菌的抗菌作用優(yōu)于第二代和第三代頭孢菌素；對金葡菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于第二和第三代，對甲氧西林耐藥菌均無效；對革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，抗革蘭陰性菌的作用較弱；對銅綠假單胞菌與厭氧菌無效；腎毒性較二、三代大。過敏反應(yīng)、腎毒性、胃腸道反應(yīng)。二代頭孢提高了對革蘭陰性桿菌β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；對革蘭陽性菌包括產(chǎn)酶金葡菌保留較好的抗菌活性，強于第三代；對厭氧菌有一定作用；對銅綠假單胞菌無效；腎毒性比第一代低。過敏反應(yīng)、與青霉素交叉過敏。第10頁,共15頁，2024年2月25日，星期天第三代頭孢菌素對革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；對革蘭陰性菌作用強，明顯高于一、二代；抗菌譜擴大，對銅綠假單胞菌與厭氧菌有不同程度抗菌作用；對革蘭陽性菌作用不如一、二代；體內(nèi)分布較廣；腎毒性很小。過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)。雙硫侖樣（醉酒樣）反應(yīng)：大部分頭孢三代和二代由此反應(yīng)，輕重不一，主要是乙醛蓄積的中毒反應(yīng)。乙醇在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為乙醛，再經(jīng)乙醛脫氫酶作用轉(zhuǎn)化為乙酸，最終轉(zhuǎn)化為水和CO2，頭孢菌素類可抑制乙醛脫氫酶的活性，導(dǎo)致此反應(yīng)。第四代頭孢菌素其主要特點是與1類β內(nèi)酰胺酶(由質(zhì)粒、染色體介導(dǎo)產(chǎn)生)親和力低，對部分超廣譜酶也較穩(wěn)定，對革蘭陰性菌外膜穿透力強。但對金葡菌的作用低于一代頭孢。第11頁,共15頁，2024年2月25日，星期天盡管腎毒性在降低，但腎功不良病人慎用或調(diào)整劑量。原因是青、頭兩類藥物主要經(jīng)腎臟代謝。碳青霉烯類:超廣譜，但對革蘭陰性桿菌中黃桿菌、嗜麥芽寡氧單胞菌和部分產(chǎn)堿桿菌和耐甲氧西林金葡菌及腸球菌無抗菌活性。嚴重的二重感染氧頭孢烯類：拉氧頭孢，對革蘭陰性桿菌（銅綠假單胞菌除外）作用強，高于頭孢三代，對耐甲氧西林金葡菌和腸球菌無效。過敏反應(yīng)、消化道反應(yīng)、交叉過敏、雙硫侖樣。單環(huán)類：氨曲南，僅對革蘭陰性菌有較強的作用，窄譜，與青、頭無交叉過敏。β內(nèi)酰胺酶抑制劑：對細菌無或有微弱的抗菌作用，主要意義是抑酶、保護、增效。第12頁,共15頁，2024年2月25日，星期天6、細菌耐藥機制與對策⑴細菌耐藥性：自然界微生物所產(chǎn)生的抗生素是一種抗生物質(zhì)，是細菌或其他微生物在生長末期產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物，同時也用來殺滅其他微生物以保證自己的生存。為了不被其他微生物產(chǎn)生的抗生物質(zhì)侵入與殺滅，還必須不斷加強自身耐受和抵御這些外來抗生物質(zhì)的能力，這就是自然界微生物間存在的抗生現(xiàn)象。這樣也形成了人類制造抗菌藥物與細菌的抗生現(xiàn)象，使耐藥菌越來越多，耐藥程度不斷增加，并且出現(xiàn)對多種抗菌藥的多重耐藥菌。⑵細菌耐藥機制：敏感細菌接觸抗生素后，通過質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體介導(dǎo)發(fā)生變異而獲得耐藥性。有4中形式：產(chǎn)生滅活酶，滅活抗生素；改變靶位蛋白，產(chǎn)生耐藥性；降低外膜通透性，阻止或減少抗生素進入菌體；增加主動外排系統(tǒng)，把抗菌藥泵出體外。第13頁,共15頁，2024年2月25日，星期天⑶耐藥機制與抗生素作用機制的相互關(guān)系：---抗生素通過細菌外膜進入菌體→抗菌；細菌改變外膜通透性，提高膜屏障作用或通過主動外排系統(tǒng)，把藥物泵出菌體→耐藥。---抗生素與細菌靶位結(jié)合→抗菌；細菌改變靶蛋白親和力→耐藥。---抗生素對酶穩(wěn)定→抗菌；細菌產(chǎn)生新