《腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2023版)》解讀

腫瘤內(nèi)科2023年7月發(fā)布《腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2023版）》解讀0104030602將嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞降低的定義更新為中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＜0.5×109/L或ANC＜1.0×109/L但預(yù)計(jì)在隨后的48h將下降至＜0.5×109/L。更新了常見(jiàn)的可能引發(fā)FN的高?；蛑形；煼桨父铝擞绊慒N發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者自身因素。05新增了預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子臨床獲益的支持?jǐn)?shù)據(jù)，短效重組人粒細(xì)胞集落刺激因子和長(zhǎng)效聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子的機(jī)體清除途徑及PEG-rhG-CSF的機(jī)制，并增加了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的療效、安全性以及成本效益的比較，補(bǔ)充了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的用法和禁忌證。增加了介紹中國(guó)已上市的rhG-CSF和PEG-rhG-CSF藥物。07增加了G-CSF不良反應(yīng)及處理原則。增加了MASCC風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)的內(nèi)容和適用范圍，并增加了穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少臨床指數(shù)評(píng)分系統(tǒng)的內(nèi)容和適用范圍，以及具體抗生素選擇的指南參考。《腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2023版）》更新要點(diǎn)CONTENT01CIN的診斷及分級(jí)02FN的定義和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估03預(yù)防性使用G-CSF04中性粒細(xì)胞減少患者治療性使用G-CSF05G-CSF不良反應(yīng)及處理原則CIN的診斷及分級(jí)/01CIN（化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少）是指使用骨髓抑制性化療藥物后引發(fā)外周血ANC（中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)）的降低，即血常規(guī)結(jié)果中ANC＜2.0×109/L。中性粒細(xì)胞減少分為4級(jí)：1級(jí)：ANC（1.5~＜2.0）×109/L；12級(jí)：ANC（1.0～＜1.5）×109/L；23級(jí)：ANC（0.5~＜1.0）×109/L；34級(jí)：ANC＜0.5×109/L。4一、CIN的診斷及分級(jí)FN的定義和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估/02FN的定義和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估FN是指嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞降低合并發(fā)熱。嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞降低指ＡＮＣ0.5×10９／Ｌ（４級(jí)）或ＡＮＣ為（0.5～＜1.0）×10９／Ｌ（３級(jí)）但預(yù)計(jì)在隨后的48h將下降至＜0.5×10９／Ｌ；發(fā)熱是指單次口腔溫度測(cè)定≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)超過(guò)1h。注意確診中性粒細(xì)胞缺乏期間需避免經(jīng)直腸測(cè)溫或進(jìn)行直腸檢查，以防止腸道定植微生物進(jìn)入周?chē)つぜ败浗M織而引發(fā)感染。ＦＮ的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與特定化療藥物的骨髓毒性、劑量強(qiáng)度、患者自身因素及聯(lián)合用藥有關(guān)。在第１個(gè)周期化療前需要對(duì)患者進(jìn)行ＦＮ發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，主要包括：（１）疾病類(lèi)型；（２）化療方案（高劑量化療、劑量密集型化療和標(biāo)準(zhǔn)劑量化療）；（３）患者自身因素；（４）治療目的（根治性化療、輔助化療或姑息化療）。并將化療后ＦＮ的發(fā)生率以10％和20％為界將化療方案分為３類(lèi)：（１）高危方案（FN發(fā)生率＞20％）；（２）中危方案（FN發(fā)生率為10％～20％）；（３）低危方案（FN發(fā)生率＜10％）。1、FN的定義2、FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估３．化療相關(guān)因素常見(jiàn)的可能引發(fā)ＦＮ的高?；蛑形；煼桨敢?jiàn)表１、２。４．患者自身因素：患者自身因素也是影響ＦＮ發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，增加ＦＮ發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者因素主要包括：年齡＞65歲且接受全量化療；既往接受過(guò)化療或放療；持續(xù)中性粒細(xì)胞減少癥（＞10ｄ）；腫瘤侵犯骨髓；近期手術(shù)和（或）開(kāi)放性創(chuàng)傷；全身體能狀況較差，合并其他疾病，如肝（血清膽紅素超過(guò)正常值２倍以上）、腎（肌酐清除率≤50ml/min）、心、肺、內(nèi)分泌等基礎(chǔ)疾??；營(yíng)養(yǎng)狀況差；慢性免疫抑制狀態(tài)，如人免疫缺陷病毒感染、器官移植和移植后的長(zhǎng)期免疫抑制等；晚期疾病。臨床上需要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化的判斷和決策。預(yù)防性使用G-CSF/03有研究表明，預(yù)防性使用G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）可以降低包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤患者FN（粒細(xì)胞減少性發(fā)熱）的發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度，降低隨后的感染率和住院率，并改善患者按期進(jìn)行全劑量強(qiáng)度化療的情況。G-CSF的預(yù)防可用于FN的一級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防以及接受根治性劑量密集方案化療的患者在化療后進(jìn)行G-CSF的支持治療。（一）預(yù)防性使用G-CSF的臨床獲益一級(jí)預(yù)防指首次使用具有骨髓抑制的化療藥物后24～72h使用G-CSF，以預(yù)防FN的發(fā)生。以下情況推薦使用G-CSF進(jìn)行一級(jí)預(yù)防:接受FN高危化療方案的患者；接受FN中危化療方案的患者如果伴有上述≥1個(gè)患者自身風(fēng)險(xiǎn)因素；接受根治性或輔助性化療的患者，為保障化療劑量足量進(jìn)行；接受輔助或根治性劑量密集方案化療的患者，如尿路上皮癌接受新輔助劑量密集MVAC方案（氨甲喋呤＋長(zhǎng)春花堿＋阿霉素＋順鉑）、高危乳腺癌接受劑量密集AC-T方案（多柔比星＋環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇）等。（二）FN的一級(jí)預(yù)防預(yù)防性使用G-CSF二級(jí)預(yù)防指患者在第2個(gè)周期和后續(xù)每周期化療之前要對(duì)患者進(jìn)行FN風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如果患者前1個(gè)周期化療在未預(yù)防性使用G-CSF的情況下發(fā)生過(guò)FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少性事件，下次化療后預(yù)防性使用G-CSF。劑量限制性中性粒細(xì)胞減少性事件指嚴(yán)重的粒細(xì)胞下降達(dá)到最低點(diǎn)或粒細(xì)胞下降程度影響到化療藥物的劑量。既往研究結(jié)果顯示，前次化療后發(fā)生FN的患者，后續(xù)化療過(guò)程中再次發(fā)生FN的風(fēng)險(xiǎn)為50％~60％，二級(jí)預(yù)防性使用G-CSF可顯著降低患者再次發(fā)生FN的風(fēng)險(xiǎn)。二級(jí)預(yù)防同時(shí)還可促進(jìn)前1個(gè)周期化療導(dǎo)致粒細(xì)胞下降的恢復(fù)過(guò)程，保障下個(gè)周期化療的劑量以及按時(shí)進(jìn)行。如果患者在前1個(gè)周期化療后發(fā)生了嚴(yán)重的粒細(xì)胞下降或FN，需考慮本周期降低化療藥物的劑量，但當(dāng)患者是以治愈作為治療目的時(shí)，應(yīng)慎重考慮化療藥物的減量。如果患者前1個(gè)周期化療在未預(yù)防性使用G-CSF的情況下未發(fā)生過(guò)FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少性事件，本周期不推薦預(yù)防性使用G-CSF，下一周期化療之前需重復(fù)評(píng)估。（三）FN的二級(jí)預(yù)防G-CSF預(yù)防使用可選擇短效rhG-CSF（重組人粒細(xì)胞集落刺激因子）多次注射，也可選擇半衰期更長(zhǎng)的PEG-rhG-CSF（聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子）單次注射。短效rhG-CSF主要經(jīng)腎臟清除，PEG-rhG-CSF主要經(jīng)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除。研究顯示，聚乙二醇化修飾增大蛋白分子量，降低腎小球?yàn)V過(guò)率，延長(zhǎng)半衰期，同時(shí)可遮蔽蛋白表面抗原決定簇，降低免疫原性，此外還可阻止蛋白酶的水解，降低蛋白質(zhì)降解速率。有研究顯示，PEG-rhG-CSF至少達(dá)到與短效劑量相似的療效，但應(yīng)用更加方便。比較PEG-rhG-CSF和rhG-CSF用于預(yù)防腫瘤患者化療后引起中性粒細(xì)胞減少的安全性和療效的隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明，兩組患者中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間、FN的發(fā)生率、總體不良反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（四）、rhG-CSF和長(zhǎng)效PEG-rhG-CSF02長(zhǎng)效，單次劑量為成人6mg，兒童100mcg/kg(單次最大劑量為6mg)，平均半衰期47h，每周期僅需注射1次；基于已有證據(jù)，PEG-rhG-CSF可用于3周或2周化療方案后中性粒細(xì)胞下降的預(yù)防，每周化療方案不推薦使用；每周期化療后24~72h使用，推薦與下一周期化療至少間隔時(shí)間為12d。PEG-rhG-CSF01短效，每日劑量為5ug/kg（按四舍五入原則計(jì)算至最接近的藥瓶劑量），1次/d，化療后次日即開(kāi)始每天使用，最長(zhǎng)使用至化療后3~4d內(nèi)開(kāi)始每天持續(xù)用藥，直至中性粒細(xì)胞恢復(fù)正?；蚪咏Ｋ剑珜?duì)于接受14d化療方案的患者，應(yīng)該在化療開(kāi)始后的第7天注射rhG-CSF。rhG-CSF同步放化療患者不推薦預(yù)防性使用rhG-CSF；粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子沙格司亭不再推薦用于FN的預(yù)防；皮下注射是所有rhG-CSF的首選給藥方式；預(yù)防性使用rhG-CSF的患者，若化療前1d的中性粒細(xì)胞＞30×109/Ｌ或白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞50×109/Ｌ，則本周期G-CSF用量需減半；rhG-CSF和PEG-rhG-CSF禁止用于對(duì)G-CSF有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)史的患者和有嚴(yán)重肝腎心肺功能障礙的患者，對(duì)于有藥物過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)的患者應(yīng)慎重給藥；rhG-CSF不可與氟尿嘧啶類(lèi)、依托泊苷、放線菌素D等化療藥物配伍，以及不可與頭孢類(lèi)抗生素、甲硝唑、克林霉素、低分子肝素鈉、甘露醇、呋塞米等藥物配伍；rhG-CSF不推薦與替吉奧和卡培他濱等口服化療藥同時(shí)使用，待白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常后可考慮恢復(fù)口服化療藥的使用。一項(xiàng)來(lái)自消化道腫瘤患者使用硫培非格司亭真實(shí)世界研究顯示，D1~D14的化療方案中使用硫培非格司亭（觀察112個(gè)化療周期），有較好的降低中性粒細(xì)胞減少及FN的療效，但仍缺乏大樣本量確證性研究數(shù)據(jù)。說(shuō)明中性粒細(xì)胞減少患者治療性使用G-CSF/04治療性使用G-CSF是指針對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的患者進(jìn)行治療性應(yīng)用G-CSF。既往研究結(jié)果表明，對(duì)發(fā)生FN的患者治療性使用G-CSF與安慰劑相比可顯著縮短FN的持續(xù)時(shí)間、抗生素的使用時(shí)間和患者的住院時(shí)間。但對(duì)于嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少但不伴有發(fā)熱的患者，治療性使用G-CSF并未降低住院率或感染率。因此對(duì)化療后發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少但無(wú)發(fā)熱的患者，不推薦常規(guī)治療性使用G-CSF。對(duì)于確診ＦＮ的患者，需要分以下情況進(jìn)行處理：治療性使用G-CSF的具體用法為rhG-CSF５μｇ／（ｋｇ·ｄ），皮下注射，持續(xù)給藥直至ANC恢復(fù)正?；蛘呓咏Ｋ?。需要說(shuō)明的是治療性G-CSF不推薦使用PEG?rhG-CSF。01.對(duì)于本周期化療后曾預(yù)防性使用PEG?rhG-CSF的患者，不建議額外補(bǔ)充rhG-CSF02.對(duì)于未預(yù)防性使用rhG-CSF的患者，需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如果存在并發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)因素可考慮治療性使用rhG-CSF，如果不伴有并發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)，不推薦治療性使用G-CSF?；颊叩闹饕腥撅L(fēng)險(xiǎn)因素包括膿毒血癥、患者年齡＞６５歲、ANC＜0.5×10９／Ｌ、中性粒細(xì)胞持續(xù)減少時(shí)間預(yù)計(jì)＞10ｄ、合并有肺炎或其他感染疾病、侵襲性的真菌感染、住院期間伴發(fā)熱、既往曾發(fā)生過(guò)FN。中性粒細(xì)胞減少患者治療性使用G-CSFG-CSF不良反應(yīng)及處理原則/0501骨痛10%~30%的患者發(fā)生輕度至中度骨痛，非甾體類(lèi)抗炎藥通?？梢杂行Э刂瓢Y狀。但一些患者可能會(huì)出現(xiàn)對(duì)非甾體抗炎藥無(wú)效的骨痛，此時(shí)可考慮使用抗組胺類(lèi)藥物如氯雷他定等。目前并不推薦降低G-CSF的劑量來(lái)治療G-CSF相關(guān)性骨痛。03脾臟破裂如果患者出現(xiàn)腹痛（尤其是左上腹）、惡心嘔吐及逐漸加重的貧血等臨床癥狀，需警惕脾破裂的風(fēng)險(xiǎn)。04肺