卒中診療新策略

關(guān)于卒中診療新策略TomaselliGF,etal.NatMed.

2010,16(6):648-9.

氧化應(yīng)激(oxidativestress,簡稱OS,亦稱氧化壓力

)系指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，自由基的產(chǎn)生和天然抗氧化防御之間嚴(yán)重失衡，導(dǎo)致活性氧（ROS）在機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)蓄積而引起的細(xì)胞毒性，從而導(dǎo)致組織損傷的過程。氧化應(yīng)激：ROS>

機(jī)體抗氧化能力第2頁,共45頁，2024年2月25日，星期天什么是ROSROS：是生物有氧代謝過程中產(chǎn)生具有極強(qiáng)掠奪電子能力的含氧活性物質(zhì)，包括超氧離子、過氧化物等含氧自由基。抗氧化劑（還原劑）：為自由基供電子，從而清除自由基第3頁,共45頁，2024年2月25日，星期天ROS來源廣泛：危險(xiǎn)因素病毒污染煙草壓力化療飲食輻射異生物素ROSSubashC.Gupta,etal.AntioxidRedoxSignal.

2012;

16(11):1295–1322.過氧化物酶體吞噬體NADPH氧化酶內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體第4頁,共45頁，2024年2月25日，星期天TeodoraVichovaMDetal.ExpClinCardiol.2013;18(2):e88-e99自由基脂質(zhì)過氧化LDL氧化AS斑塊破裂自由基進(jìn)一步生成注意!!!

ROS不斷放大的瀑布式損傷第5頁,共45頁，2024年2月25日，星期天6BriegerK,etal.SwissMedWkly.2012,142:w13659.

ROS增加慢性炎癥和自身免疫性疾病癌癥感染性疾病纖維化疾病心血管疾病神經(jīng)系統(tǒng)疾病感覺障礙氧化應(yīng)激對全身各個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生危害第6頁,共45頁，2024年2月25日，星期天主要的氧化應(yīng)激標(biāo)志物/core_e/oxidative_stress.html生物標(biāo)志物GCMS:氣相色譜質(zhì)譜儀，HPLC-MS/MS:高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜，ELISA:酶聯(lián)免疫吸附測定，HPLC:高效液相色譜，HPLC-CE:高效液相色譜-電化學(xué)檢測法第7頁,共45頁，2024年2月25日，星期天檢測西班牙赫羅那市的2793名普通受試者的oxLDL水平，平均年齡50歲。評估氧化脂質(zhì)標(biāo)志物和10年冠脈疾病（CAD）的相關(guān)性2014研究:氧化應(yīng)激與一般人群事件相關(guān)性GómezM,etal.Atherosclerosis.2014;232(1):134-40.

第8頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

2793名年齡25-74的受試者oxLDL水平男性：60.0U/L；女性：54.4U/LGómezM,etal.Atherosclerosis.2014;232(1):134-40.

yy氧化應(yīng)激水平呈年齡增長趨勢第9頁,共45頁，2024年2月25日，星期天oxLDL(U/L)P<0.001有CAD者氧化應(yīng)激水平顯著高于無CAD者GómezM,etal.Atherosclerosis.2014;232(1):134-40.

第10頁,共45頁，2024年2月25日，星期天多因素分析oxLDL與10年CAD事件的相關(guān)性，HR=1.70，oxLDL與CAD獨(dú)立相關(guān)Model1:經(jīng)年齡、性別等因素校正Model2:Model1+LDL、吸煙、高血壓和糖尿病校正Model3:Model2+降脂治療等因素校正OXLDL與10年CAD事件獨(dú)立相關(guān)GómezM,etal.Atherosclerosis.2014;232(1):134-40.

第11頁,共45頁，2024年2月25日，星期天氧化應(yīng)激水平與血管事件及死亡GiuseppeMaiolino,etal.MediatorsInflamm.2013;2013:714653.氧化應(yīng)激水平可預(yù)測IMT、斑塊進(jìn)展、MI、ACS、CV事件或死亡、再狹窄和卒中風(fēng)險(xiǎn)IMT:頸動脈內(nèi)膜中層厚度，MI:心肌梗死，ACS：急性冠脈綜合征，CV:心血管事件第12頁,共45頁，2024年2月25日，星期天啟示：神內(nèi)醫(yī)生應(yīng)關(guān)注氧化應(yīng)激對缺血性卒中患者有何影響？第13頁,共45頁，2024年2月25日，星期天伴危險(xiǎn)因素的卒中患者更需要關(guān)注抗氧化應(yīng)激卒中史代謝綜合征高齡高血壓高血脂冠心病/陳舊心梗/介入術(shù)后糖尿病頸動脈斑塊第14頁,共45頁，2024年2月25日，星期天國家衛(wèi)生計(jì)生委腦卒中防治工程委員會辦公室急性缺血性卒中患者氧化應(yīng)激水平的臨床觀察研究StudyonOxidativeStressinPatientswithAcuteIschemicStroke(SOS-Stroke)第15頁,共45頁，2024年2月25日，星期天主要研究指導(dǎo)者及研究者董強(qiáng)復(fù)旦大學(xué)附屬上海華山醫(yī)院崔麗英北京協(xié)和醫(yī)院王擁軍

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王伊龍首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院彭斌北京協(xié)和醫(yī)院武劍首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院第16頁,共45頁，2024年2月25日，星期天參與單位第17頁,共45頁，2024年2月25日，星期天主要研究目的第18頁,共45頁，2024年2月25日，星期天納入標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)成人，男性或女性年齡≥18歲急性缺血性卒中發(fā)病時(shí)間≤14天已簽署知情同意書出血或其他病理性腦疾病短暫性腦缺血發(fā)作血管成形術(shù)或血管外科手術(shù)導(dǎo)致的醫(yī)源性卒中45個(gè)中心，4164例患者研究對象第19頁,共45頁，2024年2月25日，星期天輔助檢查病史體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查身高體重、生命體征(血壓/心率)、NIHSS評分oxLDL、hs-CRP血脂四項(xiàng)、肝腎功能血糖、血常規(guī)既往史、家族史服藥史、發(fā)病前mRS評分心電圖(ECG)頸動脈B超頭CT和/或MRI研究觀察內(nèi)容第20頁,共45頁，2024年2月25日，星期天缺血性卒中患者與健康人群基本情況第21頁,共45頁，2024年2月25日，星期天缺血性卒中患者較健康人群oxLDL水平顯著升高oxLDL(μg/dl)P<0.0001校正年齡性別之后，仍P<0.0001第22頁,共45頁，2024年2月25日，星期天hs-CRP/CRP與oxLDL正相關(guān)缺血性卒中患者h(yuǎn)s-CRP/CRP與oxLDL正相關(guān)，提示：氧化應(yīng)激和炎癥同時(shí)存在第23頁,共45頁，2024年2月25日，星期天氧化應(yīng)激嚴(yán)重程度第24頁,共45頁，2024年2月25日，星期天NIHSS評分與oxLDL水平顯著正相關(guān)提示：缺血性卒中患者神經(jīng)功能受損與氧化應(yīng)激標(biāo)志物oxLDL水平相關(guān)第25頁,共45頁，2024年2月25日，星期天oxLDL(μg/dl)#oxLDL值為中位數(shù)，與同組內(nèi)對照，#P＜0.0001oxLDL水平越高，NIHSS評分越高，均高于健康人群#第26頁,共45頁，2024年2月25日，星期天高膽固醇血癥細(xì)胞增殖血小板激活內(nèi)皮功能紊亂血管炎癥氧化應(yīng)激鈣超載抑制氧化應(yīng)激與炎癥：

動脈粥樣硬化干預(yù)的關(guān)鍵靶點(diǎn)阿司匹林卡莫格雷氯吡格雷噻氯匹定沙格雷酯他汀依澤替米貝貝特類阿伐麥布煙酸普羅布考酯（AGI-1067）氨氯地平之樂?（普羅布考）VitEVitC納巴霉素紫杉醇嗎多明卡托普利雷米普利氯沙坦纈沙坦坎地沙坦動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制Sainihketal.JournalofCellularandMolecularMedicine;2005;9(4):818-839第27頁,共45頁，2024年2月25日，星期天天然抗氧化劑研究結(jié)果：多為陰性GiuseppeMaiolinoetal.MediatorsofInflammation.Volume2013,ArticleID714653第28頁,共45頁，2024年2月25日，星期天高等院校教材-藥理學(xué)第八版人民衛(wèi)生出版社，2013在中國教科書中普羅布考被列為抗AS藥物中抗氧化應(yīng)激藥物代表第29頁,共45頁，2024年2月25日，星期天CH3CH3KuzuyaM,etal.FreeRadicBiolMed1993Jan;14(1):67-77+聯(lián)苯醌被氧化分子重排斷鏈抗氧化不可逆14個(gè)親脂性甲基組織結(jié)合性好2個(gè)抗氧化基團(tuán)捕捉O2-抗氧化LDL表層多不飽和脂肪酸普羅布考構(gòu)效關(guān)系：預(yù)防氧化應(yīng)激損傷第30頁,共45頁，2024年2月25日，星期天改善完全血運(yùn)重建后患者長期（>10年）生存傾向性分析PropensityAnalysisStudy(PAS)TakatoshiKasaietal.Atherosclerosis.2012;220(2):463-9第31頁,共45頁，2024年2月25日，星期天常規(guī)治療組普羅布考組阿司匹林，他汀，尼可地爾，ACE抑制劑，鈣離子通道阻滯劑，β阻滯劑普羅布考500-1000mg/d+常規(guī)治療PAS研究方案研究設(shè)計(jì)（基于真實(shí)世界的研究）歷史性隊(duì)列研究PAS(>10年)TakatoshiKasaietal.Atherosclerosis.2012;220(2):463-9第32頁,共45頁，2024年2月25日，星期天P=0.002HR=0.45(95%CI:0.27-0.75)累積生存率完全血運(yùn)重建后隨訪時(shí)間（年）之樂?+常規(guī)治療組常規(guī)治療組加用普羅布考全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低55%(%)PAS(>10年)55%5年:98%生存TakatoshiKasaietal.Atherosclerosis.2012;220(2):463-915年:近88%生存第33頁,共45頁，2024年2月25日，星期天JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303.普羅布考(之樂?)長期治療(20年)：大血管事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低87%長期應(yīng)用普羅布考二級預(yù)防高危人群大血管事件Probucolobservationalstudyilluminatingtherapeuticimpactonvascularevents(POSITIVE)study

長期應(yīng)用普羅布考二級預(yù)防高危人群大血管事件第34頁,共45頁，2024年2月25日，星期天之樂?組：普羅布考（之樂?）

500-1000mg/d+常規(guī)治療常規(guī)治療組：降脂藥物(他汀類)，降壓藥物降糖藥物，抗血小板藥物等隨訪時(shí)間：20年5年15年20年10年P(guān)OSITIVE（20年）研究設(shè)計(jì)（基于真實(shí)世界的研究）前瞻性隊(duì)列研究JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303POSITIVE研究方案第35頁,共45頁，2024年2月25日，星期天加用之樂?，大血管事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低87%普羅布考（之樂?）組常規(guī)治療組10080604020010501520隨訪時(shí)間（年）無大血管事件生存患者比例(%)87%10年:80%無事件20年:60%無事件POSITIVE（20年）JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303P<0.001HR=0.13(95%CI:0.05-0.34)第36頁,共45頁，2024年2月25日，星期天JClinLipidol

EurJPrevCardiolIntJCardiol2014年多個(gè)SCI雜志同步正式發(fā)布IFFH指南（國際家族性高脂血癥基金會指南）第37頁,共45頁，2024年2月25日，星期天1A：達(dá)標(biāo)需要改性脂肪，心臟健康飲食及他汀治療（聯(lián)合或不聯(lián)合依折麥布）第二個(gè)證據(jù)級別推薦1B：他汀聯(lián)合治療策略：包括膽酸螯合劑，煙酸，之樂或貝特，更積極地進(jìn)一步降低LDL水平。指南：成人管理WattsGFetal.JClinLipidol.

2014;8(2):148-72.第38頁,共45頁，2024年2月25日，星期天2012年日本動脈粥樣硬化協(xié)會（JAS)

AS性心腦血管病防治指南Chapter9

家族性高膽固醇血癥管理15歲及以上FH患者降脂治療：首選他汀未達(dá)標(biāo)時(shí)增加他汀劑量和/或增加依折麥布、考來烯胺或