藥物吸收、分布、排泄等

藥物動力學(xué)簡介藥物動力學(xué)亦稱藥動學(xué)，系應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模式，定量地描述與概括藥物通過各種途徑（如靜脈注射，靜脈滴注，口服給藥等）進(jìn)入體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除，即吸收、分布、代謝、消除過程的“量-時”變化或“血藥濃度-時”變化的動態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。藥物的吸收

吸收是指藥物由用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。

口服給藥口服是最常用的給藥途徑，其吸收涉及藥物通過胃腸道上皮細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。口腔粘膜上皮很薄，具豐富的血管，這些都有利于藥物吸收。把一種藥物置于齒齦和面頰之間（頰部給藥）或放于舌下（舌下給藥）可保留較長時間致使吸收更完全。

胃具有相對較大的上皮表面，但由于它有較厚的粘液層以及藥物在胃內(nèi)停留時間相對較短，吸收受到限制。幾乎所有藥物在小腸吸收的速度均較胃中快。因而，胃排空速率是一限速性步驟。食物特別是脂類食物延緩胃排空（也延緩藥物吸收），這能解釋為何某些希望迅速奏效的藥物宜空腹應(yīng)用。某些不易溶解的（如灰黃霉素）或在胃中降解（如青霉素G）的藥物與食物同服，可增加吸收量或無任何影響或?qū)λ幬镂沼绊懮跣　?/p>

小腸在胃腸道中是具有最大的表面積，可吸收藥物。十二脂腸腔內(nèi)pH值為4~5，但順著腸道由近及遠(yuǎn)，管腔內(nèi)pH值更趨堿性，如回腸下部pH接近8，胃腸道內(nèi)的菌叢可使某些藥物失活，降低藥物的吸收。血流量的減少（如休克時）可以降低跨腸粘膜的濃度梯度，從而減少被動擴(kuò)散吸收。（外周血流減少也會改變藥物的分布和代謝。）

腸道通過時間能影響藥物吸收，特別是那些通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)而吸收的（如維生素B），溶解緩慢的（如灰黃霉素），極性太高的（即脂溶性差）及難以透過細(xì)胞膜的藥物（如許多抗生素），對這些藥物，通過太迅速可使吸收不完善。

對于控釋劑型吸收可能主要在大腸內(nèi)進(jìn)行，特別是釋放時間超過6小時的劑型，這一時間藥物已達(dá)大腸部位。

溶液劑型的吸收藥物在口服的溶液劑型中要被吸收，藥物必須在遭遇到胃腸道內(nèi)大量的分泌液，低pH環(huán)境以及強(qiáng)的降解酶后還解保存下來。通常，一種藥物即使在腸環(huán)境中穩(wěn)定，口服后進(jìn)入大腸是很少的。低親脂性（即膜通透性低）藥物如氨基糖苷類，在胃和小腸中可被緩慢地吸收。這些藥物在大腸中，因表面積小，預(yù)期吸收更慢，因而這些藥物不宜制作控釋劑型。

固體劑型的吸收為了使用廣泛，經(jīng)濟(jì)，維持藥物的穩(wěn)定性，以及易被病人接受，大多數(shù)藥物都以片劑或膠囊劑口服給藥。這些制劑必須經(jīng)過崩解及溶解才能被吸收。崩解作用大大增加了藥物與胃腸液接觸的表面面積，從而促進(jìn)了藥物的溶解和吸收。在制藥過程中，為了促進(jìn)崩解和溶解作用，往往添加一些崩解劑和其他賦形劑（如稀釋劑，潤滑劑，表面活性劑，粘合劑，分散劑）。表面活性劑通過增加藥物的吸濕性，溶解度和分散性而增加其溶解速率。在制片過程中壓片壓力過大，以及為了使藥片免受腸道消化作用的影響而使用特殊的包衣可延緩固體劑型的崩解。硫水性潤滑劑（如硬脂酸鎂）可與活性藥物結(jié)合而降低其生物利用度。

溶解速率決定藥物在吸收時的可用度，當(dāng)溶解速率低于吸收速率時，溶解速率就成為限速步驟。藥物的吸收可通過調(diào)正配方來糾正，例如，減小顆粒體積的方法來增加藥物的表面面積，使用此法可使那些溶解緩慢而使吸收受限的藥物增加胃腸道對它們的吸收速率和分量。影響溶解速率的因素有藥物的不同形式：鹽，晶體或水合物等，不管介質(zhì)的pH是多少，弱酸的鈉鹽（如巴比妥酸鹽，水楊酸鹽）比它們相應(yīng)的游離酸溶解快。某些藥物呈現(xiàn)多種形態(tài)，可以無定形或不同晶體形存在。棕櫚酸氯霉素有兩種形態(tài)存在，但只有一種形態(tài)能充分溶解，充分被吸收，而被臨床使用。當(dāng)一個或多個水分子和一個晶體形藥物相結(jié)合就構(gòu)成一種水合物。這種水合物的溶解度可能與非水合物的溶解度有明顯的不同。例如，無水氨芐西林與其三個水分子的水合物相比，前者的溶解速率和吸收速率均比后者快。

胃腸道外給藥

把藥物直接注入血流（常用靜脈注射法）能保證所給藥物全部進(jìn)入體循環(huán)。如果通過另一種途徑，（肌內(nèi)注射或皮下注射），藥物必須通過一層或多層生物膜才到達(dá)體循環(huán)，這就不能保證全部藥物被吸收。對于分子量＞20000g/mol的蛋白質(zhì)類藥物，肌內(nèi)注射或皮下注射給藥后，通過毛細(xì)血管膜吸收緩慢，以至大部分吸收經(jīng)由淋巴系統(tǒng)進(jìn)行。在這種情況下，由于經(jīng)過淋巴管內(nèi)的蛋白分解酶的首過代謝，向體循環(huán)的運(yùn)送不完全，速率減慢。

由于毛細(xì)血管壁具有多孔性傾向，因而血液灌注（血流量/每克組織）明顯影響小分子物質(zhì)的吸收速率。注射的部位能顯著影響藥物的吸收速率，例如，在血流量低的部位肌內(nèi)注射地西泮（安定）其吸收速率會比口服慢得多。

當(dāng)難溶解的酸類和堿類的鹽被用作肌內(nèi)注射時，其吸收可能延遲或變得不規(guī)則。例如，苯妥英注射劑型是其鈉鹽的40%丙二醇溶液，pH值大約是12.當(dāng)肌內(nèi)注射這種藥物后，丙二醇被吸收，組織液起緩沖作用，而使pH值降低，引起藥物的電離型和游離酸型兩種形式間平衡狀態(tài)改變，難溶解的游離酸隨之沉淀。結(jié)果，溶解過程和吸收過程要1~2周發(fā)生。

控釋劑型

設(shè)計(jì)控釋劑型的目的是減少用藥次數(shù)，減少血漿藥物濃度的波動，從而產(chǎn)生更恒定的藥理效應(yīng)。用藥次數(shù)減少方便病人服用，使病人樂于接受治療方案。對那些消除半衰期和效應(yīng)持續(xù)時間短而需頻繁使用的藥物最適宜于制成這種劑型。

口服控釋劑型常被設(shè)計(jì)成能維持治療濃度長達(dá)12小時或更久的制劑。控制吸收速率的方法有以下幾種：使用蠟或其他非水溶性材料做藥物微粒的包衣；把藥埋嵌于一種基質(zhì)中，使其通過胃腸道時緩慢地從這種基質(zhì)中釋放出來；或是把藥物和離子交換樹脂結(jié)合成復(fù)合體。

設(shè)計(jì)透皮控釋劑型是為了延長藥物釋放時間。例如，可樂定通過膜彌散可控制藥物釋放時間達(dá)一周；又如粘附于粘膠繃帶上的浸有硝酸甘油的聚合物可控制藥物釋放時間達(dá)24小時。透皮膚用藥必須具備適宜的穿透皮膚的特性和高的藥效，因?yàn)榇┩杆俾屎陀盟幉课坏拿娣e都是有限的。

為了維持穩(wěn)定的血藥濃度，很多種非靜脈注射的胃腸道外用藥劑型已制備成功。如有些抗菌藥物以其不溶性鹽（如芐星青霉素）用于肌內(nèi)注射可使治療濃度維持相當(dāng)長時期。而另外一些藥物則被配制成混懸劑或非水性溶劑溶液（如胰島素的晶體混懸劑），無定形胰島素有很大的表面積供溶解，其作用開始快而維持時間短。影響藥物吸收的因素很多，但總的來說有以下幾方面：1.給藥途徑不同。給藥途徑不同，吸收的速度及程度必然不同。同一種藥物，如先鋒霉素，靜脈注射就比肌肉注射吸收速度要快，而肌肉注射則比口服吸收速度要快，而且完全。2.服藥的方法不同。同一種藥物，飯前、飯中、飯后服用各有講究。有的人把本應(yīng)飯前吃的藥改為飯后服用，怕藥物引起胃腸刺激。但就吸收而言，還是空腹吸收速度快，吸收完全。3.藥物劑型決定吸收速度。如治療糖尿病的胰島素，有短效、中效、長效之分，因?yàn)橹苿┎煌?，吸收速度也不同；又如各種緩釋片劑，能在12小時或24小時內(nèi)以平均速度向體內(nèi)釋放；再如，抗心絞痛的硝酸甘油片劑，決定它的吸收速度是舌下含咽而不是口服。4.機(jī)體胃腸障礙和微循環(huán)障礙。有些藥物在胃腸道中很不穩(wěn)定，容易被胃液或腸液破壞。腹瀉也可造成藥物吸收不完全。再就是休克病人微循環(huán)出現(xiàn)障礙，藥物吸收速度就必然減慢或停滯。藥物的分布：分布：是指進(jìn)入循環(huán)的藥物從血液向組織、細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。大部分藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)屬于被動轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)分布達(dá)到平衡時，組織和血漿中藥物濃度的特點(diǎn)：（1）藥物在血漿和組織液間的轉(zhuǎn)運(yùn)是雙向、醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理可逆的。（2）比值恒定，這一比值為組織中藥物分配系數(shù)。（3）濃度不一定相等。影響藥物分布的主要因素：（一）血漿蛋白結(jié)合率：藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度，即血液中醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分?jǐn)?shù)。藥物進(jìn)入循環(huán)后，有兩種形式：結(jié)合型藥物：藥物與血漿蛋白結(jié)合。特點(diǎn)：（1）暫時失去藥理活性。（2）體積增大，不易通過血管壁，暫時“儲存”于血液中。意義：結(jié)合型藥物起著類似藥庫的作用。藥物進(jìn)入相應(yīng)組織后也與組醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理織蛋白發(fā)生結(jié)合，也起到藥庫作用。影響藥物作用，作用維持時間長短，一般蛋白結(jié)合率高的藥物體內(nèi)消除慢，作用維持時間長。游離型藥物：未被血漿蛋白結(jié)合的藥物。特點(diǎn)：能透過生物膜，進(jìn)入到相應(yīng)的組織或靶器官，醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理產(chǎn)生效應(yīng)或進(jìn)行代謝與排泄。藥物與血漿蛋白結(jié)合方式：酸性藥物與白蛋白結(jié)合：華法林、非甾體抗炎藥、磺胺類藥物主要與血漿白蛋白結(jié)合，三環(huán)類抗抑郁藥、氯丙嗪也與白蛋白結(jié)合。堿性藥物與α1-糖蛋白結(jié)合：β-糖蛋白和α-酸性糖蛋白雖然醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理量比白蛋白少很多，但在癌癥、關(guān)節(jié)炎、心肌梗死等疾病中可增高，能與奎寧結(jié)合。特點(diǎn)：（1）可逆性藥物與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的，極少數(shù)是共價(jià)結(jié)合（如烷化劑）。藥物在血液中轉(zhuǎn)運(yùn)時，結(jié)合型與游離型藥物快速達(dá)到動醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理態(tài)平衡。游離型藥物→透過生物膜→血中游離型藥物濃度降低→結(jié)合型藥物，釋出游離型藥物。（2）飽和性血漿中蛋白有一定的量，與藥物的結(jié)合有限，因此，藥物與血漿蛋白結(jié)合具有飽和性。當(dāng)藥物濃度大于血漿蛋白結(jié)合能力時→飽和→游離型藥物急劇增加→毒性反應(yīng)。某些病理情況下，血漿蛋白過少（如肝硬化、慢性醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理腎炎）、變質(zhì)（如尿毒癥）→藥物與血漿蛋白結(jié)合減少→毒性反應(yīng)。有些藥物在老年人中呈現(xiàn)較強(qiáng)的藥理效應(yīng)，與老年人的血漿蛋白減少有關(guān)。（3）競爭性兩種藥物→競爭結(jié)合同一蛋白→置換→游離型藥物濃度增加→導(dǎo)致中毒。如：保泰松→結(jié)合型雙香豆素→游離型→濃度增加→出血傾向。與內(nèi)源性代謝物競爭與血漿蛋白結(jié)合，如磺胺藥→置換膽紅醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理素→新生兒核黃疸癥。此外，注射白蛋白可與藥物結(jié)合而影響療效。（二）體液pH對藥物在體內(nèi)分布和轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生影響。在生理?xiàng)l件下，細(xì)胞內(nèi)液的pH約為7.0，細(xì)胞外液的pH約為7.4。弱堿性藥物→細(xì)胞外液解離型少→容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)→細(xì)胞內(nèi)濃醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理度略高。弱酸性藥物則相反（細(xì)胞外濃度高）。根據(jù)這一原理，如用碳酸氫鈉→堿化血液和尿液→弱酸性藥物巴比妥類→由腦細(xì)胞→向血漿中轉(zhuǎn)移和從尿排泄。這是重要的救治措施之一。（三）器官血流量吸收的藥物經(jīng)過循環(huán)迅速向全身組織轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物先向血流醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理量大的器官分布，后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移，此稱為再分布現(xiàn)象。如硫噴妥先在血流量大的腦中發(fā)揮麻醉效應(yīng)，然后向脂肪組織轉(zhuǎn)移，效應(yīng)消失。（四）組織親和力由于藥物與組織蛋白的親和力不同→分布達(dá)到“平衡”→各組織中藥醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理物分布不均勻，血漿藥物濃度與組織中濃度不相等。分布平衡時：血漿藥物濃度→反映靶器官藥物結(jié)合量的多少→靶器官藥物的濃度→藥物效應(yīng)強(qiáng)弱→估算藥物效應(yīng)強(qiáng)度。（五）屏障藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)需要跨越各種生理屏障。生理屏障：血腦屏障和胎盤屏障。（1）血腦屏障：腦是血流量較大的器官→血腦屏障→藥物在腦組織中的濃弱酸性藥物則相反（細(xì)胞外濃度高）。根據(jù)這一原理，如用碳酸氫鈉→堿化血液和尿液→弱酸性藥物巴比妥類→由腦細(xì)胞→向血漿中轉(zhuǎn)移和從尿排泄。這是重要的救治措施之一。（三）器官血流量吸收的藥物經(jīng)過循環(huán)迅速向全身組織轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物先向血流醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理量大的器官分布，后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移，此稱為再分布現(xiàn)象。如硫噴妥先在血流量大的腦中發(fā)揮麻醉效應(yīng)，然后向脂肪組織轉(zhuǎn)移，效應(yīng)消失。（四）組織親和力由于藥物與組織蛋白的親和力不同→分布達(dá)到“平衡”→各組織中藥醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理物分布不均勻，血漿藥物濃度與組織中濃度不相等。分布平衡時：血漿藥物濃度→反映靶器官藥物結(jié)合量的多少→靶器官藥物的濃度→藥物效應(yīng)強(qiáng)弱→估算藥物效應(yīng)強(qiáng)度。（五）屏障藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)需要跨越各種生理屏障。生理屏障：血腦屏障和胎盤屏障。（1）血腦屏障：腦是血流量較大的器官→血腦屏障→藥物在腦組織中的濃度一般較低。構(gòu)成：血腦屏障是血液-腦細(xì)胞、血液-腦脊液及腦脊液-腦醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理細(xì)胞三種隔膜的總稱。能阻礙藥物穿透的主要是前二者。特點(diǎn)：細(xì)胞間比較致密，比一般的隔膜多一層膠質(zhì)細(xì)胞。對藥物的影響：外源性的藥物不易通過,而形成一道保護(hù)大腦的生理屏障。只有分子量較小、脂溶性較高的藥物，有可能通過血腦屏障而進(jìn)入腦組織。改變屏障作用的因素：新生兒：血腦屏障未發(fā)育完全，中樞神經(jīng)易受藥物的影響。病理因素影響通透性：腦膜炎癥時，局部血腦屏障通透性增加，磺胺嘧啶、青霉素等與血漿蛋白醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理結(jié)合率低的藥物可進(jìn)入腦脊液，治療化膿性腦脊髓膜炎。中風(fēng)、驚厥、腦水腫等疾病會引起血腦屏障開放。藥物影響：甘露醇、阿拉伯糖、尿素和蔗糖高滲溶液，顯著開放血腦屏障，促進(jìn)藥物進(jìn)入腦內(nèi)。某些中樞神經(jīng)藥物或毒物會影響血腦屏障功能，如安非他明慢中毒、化學(xué)致驚劑、鋁和醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理鋁離子等都可引起血腦屏障通透增加。（2）胎盤屏障：由胎盤將母體血液與胎兒血液隔開的一種膜性結(jié)構(gòu)。妊娠前三個月，胎盤還沒有完全形成，故無屏障可言。妊娠中后期，通透性與一般生物膜無明顯的差別，藥物非常容易進(jìn)入胎兒體內(nèi)。某些藥物→胎兒中毒，或?qū)μ旱陌l(fā)育造成不良影響，甚至致畸→妊娠期間禁用可通過此屏障對胎兒產(chǎn)生不醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理良影響的藥物。藥物的分布（藥士輔導(dǎo)精華）2010-4-1819:51【大中小】【我要糾錯】藥物分布是指進(jìn)入循環(huán)的藥物從血液向組織、細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。大部分藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)屬于被動轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物在血漿和組織液間的轉(zhuǎn)運(yùn)是雙向可逆的，當(dāng)分布達(dá)到平衡時，組織和血漿中藥物濃度的比值恒定，這一比值為組織中藥物分配系數(shù)。但此時組織和血漿中藥物的濃度不一定相等。藥物向某組織的轉(zhuǎn)運(yùn)速度取決于藥物本身的理化性質(zhì)及該組織的血流量和膜通透性。影響藥物分布的主要因素為藥物的理化性質(zhì)、體液pH、血漿蛋白結(jié)合率和膜通透性等。藥物進(jìn)入循環(huán)后，首先與血漿蛋白結(jié)合成為結(jié)合型藥物，未被結(jié)合的藥物則稱為游離型藥物。一般以血漿蛋白結(jié)合率來表示藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度，即血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分?jǐn)?shù)。藥物與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的，結(jié)合型藥物暫時失去藥理活性。由于結(jié)合型藥物分子體積增大而不易通過血管壁，因此暫時“儲存”于血液中，可見結(jié)合型藥物起著類似藥庫的作用。藥物進(jìn)入相應(yīng)組織后也與組織蛋白發(fā)生結(jié)合，也起到藥庫作用。此庫對于藥物作用及其維持時間長短有重要意義，一般蛋白結(jié)合率高的藥物體內(nèi)消除慢，作用維持時間長。體內(nèi)只有游離型藥物才能透過生物膜，進(jìn)入到相應(yīng)的組織或靶器官，產(chǎn)生效應(yīng)或進(jìn)行代謝與排泄。許多難溶于水的藥物，與血漿蛋白結(jié)合后，在血液中被轉(zhuǎn)運(yùn)，結(jié)合型與游離型藥物快速達(dá)到動態(tài)平衡，游離型藥物不斷透過生物膜，血中游離型藥物濃度降低，結(jié)合型藥物隨時釋出游離型藥物。通常酸性藥物與白蛋白結(jié)合，堿性藥物與α1-糖蛋白結(jié)合。這種結(jié)合大多是可逆的，只有極少數(shù)是共價(jià)結(jié)合（如烷化劑）。華法林、非甾體抗炎藥、磺胺類藥物主要與血漿白蛋白結(jié)合，三環(huán)類抗抑郁藥、氯丙嗪也與白蛋白結(jié)合；β-糖蛋白和α-酸性糖蛋白雖然量比白蛋白少很多，但在癌癥、關(guān)節(jié)炎、心肌梗死等疾病中可增高，能與奎寧結(jié)合。藥物與血漿蛋白的結(jié)合率受到許多因素的影響。血漿中蛋白有一定的量，與藥物的結(jié)合有限，因此藥物與血漿蛋白結(jié)合具有飽和性，當(dāng)藥物濃度大于血漿蛋白結(jié)合能力時會導(dǎo)致血漿中游離型藥物急劇增加，引起毒性反應(yīng)，在某些病理情況下，血漿蛋白過少（如肝硬化、慢性腎炎）或變質(zhì)（如尿毒癥）時，藥物與血漿蛋白結(jié)合減少，也易發(fā)生毒性反應(yīng)。有些藥物在老年人中呈現(xiàn)較強(qiáng)的藥理效應(yīng)，與老年人的血漿蛋白減少有關(guān)。某些藥物可在血漿蛋白結(jié)合部位上可發(fā)生競爭排擠現(xiàn)象，若兩種藥物競爭與同一蛋白結(jié)合時而發(fā)生置換現(xiàn)象，使游離型藥物濃度增加，可能導(dǎo)致中毒，如保泰松可將結(jié)合型的雙香豆素游離出來，使血漿中游離型藥物濃度急劇增加，導(dǎo)致出血傾向。藥物也可能與內(nèi)源性代謝物競爭與血漿蛋白結(jié)合，如磺胺藥置換膽紅素與血漿蛋白結(jié)合，可引起新生兒核黃疸癥。此外，注射白蛋白可與藥物結(jié)合而影響療效。體液pH會對藥物在體內(nèi)分布和轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生影響。在生理?xiàng)l件下，細(xì)胞內(nèi)液的pH約為7.0，細(xì)胞外液的pH約為7.4，弱堿性藥物在細(xì)胞外液解離型少，容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，故細(xì)胞內(nèi)濃度略高，而弱酸性藥物則相反。根據(jù)這一原理，如用碳酸氫鈉堿化血液和尿液，可促進(jìn)弱酸性藥物巴比妥類由腦細(xì)胞向血漿中轉(zhuǎn)移和從尿排泄，這是重要的救治措施之一。吸收的藥物經(jīng)過循環(huán)迅速向全身組織轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物先向血流量大的器官分布，后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移，此稱為再分布現(xiàn)象。如硫噴妥先在血流量大的腦中發(fā)揮麻醉效應(yīng)，然后向脂肪組織轉(zhuǎn)移，效應(yīng)消失。經(jīng)過一段時間后血藥濃度與組織中濃度趨向“穩(wěn)定”，分布達(dá)到“平衡”，但是各組織中藥物分布是不均勻的，血漿藥物濃度與組織中濃度也不相等。醫(yī)|學(xué)教育網(wǎng)收集整理這主要是由于藥物與組織蛋白的親和力不同所致，所以這種“平衡”稱為假平衡現(xiàn)象，此時的血漿藥物濃度可以反映靶器官藥物結(jié)合量的多少。藥物在靶器官的濃度決定藥物效應(yīng)強(qiáng)弱，因此測定血藥濃度可以估算藥物效應(yīng)強(qiáng)度。藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)需要跨越各種生理屏障，體內(nèi)還存在兩種特殊的生理屏障，即血腦屏障和胎盤屏障，這些生理屏障會影響到藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。（1）血腦屏障：腦雖是血流量較大的器官，但藥物在腦組織中的濃度一般較低，這是由于血腦屏障的存在。血腦屏障是血液-腦細(xì)胞、血液-腦脊液及腦脊液-腦細(xì)胞三種隔膜的總稱，能阻礙藥物穿透的主要是前二者。由于這些隔膜的細(xì)胞間比較致密，比一般的隔膜多一層膠質(zhì)細(xì)胞，因此外源性的藥物不易通過而形成一道保護(hù)大腦的生理屏障。只有分子量較小、脂溶性較高的藥物才有可能通過血腦屏障而進(jìn)入腦組織。新生兒的血腦屏障尚未發(fā)育完全，其中樞神經(jīng)易受藥物的影響。許多全身作用的藥物包括抗癌藥和某些抗生素（如氨基糖苷類），由于脂溶性差而不能透過血腦屏障。但在腦膜炎癥時，局部血腦屏障通透性增加，磺胺嘧啶、青霉素等與血漿蛋白結(jié)合率低的藥物可進(jìn)入腦脊液，治療化膿性腦脊髓膜炎。有些藥物、病理因素會影響藥物通透性。甘露醇、阿拉伯糖、尿素和蔗糖高滲溶液可顯著開放血腦屏障，促進(jìn)藥物進(jìn)入腦內(nèi)；中風(fēng)、驚厥、腦水腫等疾病會引起血腦屏障開放；某些中樞神經(jīng)藥物或毒物會影響血腦屏障功能，如安非他明慢中毒、化學(xué)致驚劑、鋁和鋁離子等都可引起血腦屏障通透增加。（2）胎盤屏障：指由胎盤將母體血液與胎兒血液隔開的一種膜性結(jié)構(gòu)。在妊娠前三個月，胎盤還沒有完全形成，故無屏障可言。即使在妊娠中后期，其通透性與一般生物膜無明顯的差別，藥物非常容易進(jìn)入胎兒體內(nèi)。應(yīng)該注意某些藥物可能引起胎兒中毒或?qū)μ旱陌l(fā)育造成不良影響，甚至致畸。因此在妊娠期間禁用可通過此屏障對胎兒產(chǎn)生不良影響的藥物。藥物的分布是指藥物進(jìn)入體循環(huán)后分布于全身各組織。由于不同器官的血液灌注差異，藥物與組織結(jié)合力不同，各部位pH值和細(xì)胞膜通透性差異等影響，藥物分布一般是不均勻的。藥物進(jìn)入組織的速率取決于進(jìn)入該組織的血流速率，組織大小以及藥物在血液與組織間的分配特性。如果透過細(xì)胞膜屏障的作用不是限速步驟，那么血管豐富的部位要比血液灌注差的區(qū)域更快與血液到達(dá)分布平衡(藥物進(jìn)率與離開率相等)。在分布平衡到達(dá)后，血漿濃度可反映藥物在組織和細(xì)胞外液的濃度(結(jié)合的和非結(jié)合的，見下文)。代謝和排泄與藥物分布同時進(jìn)行，這就使分布過程成為復(fù)雜的動態(tài)過程(參見第299節(jié))。表觀分布容積藥物被分布到的或在其中得到稀釋的液體容積量即稱表觀分布容積(把體內(nèi)藥物按其在血漿中相同的濃度計(jì)算而獲得的液體容積)。該參數(shù)對以下情況能提供一定的參考信息，給予一次劑量后預(yù)期能達(dá)到的血漿濃度，或達(dá)到某種血藥濃度估計(jì)所需要的劑量。然而，表觀分布容積并不能提供特定的分布類型的信息。各種藥物都按其獨(dú)特的方式在體內(nèi)進(jìn)行分布。一些藥物分布于脂肪；另一些藥物則停留于細(xì)胞外液；再一些藥物則可牢固地與特殊組織結(jié)合，這種情況經(jīng)常發(fā)生在肝臟和腎臟。許多酸性藥物(如華法林和水楊酸)與蛋白質(zhì)高度結(jié)合，因此分布容積小。許多堿性藥物(如苯丙胺和哌替啶)極易被組織攝取，因此分布容積大，甚至比整個身體的容積還要大。結(jié)合藥物分布入組織的程度取決于與血漿蛋白的結(jié)合以及與組織的結(jié)合的程度。血漿蛋白結(jié)合藥物在血流中轉(zhuǎn)運(yùn)時，一部分是以游離藥溶解于血液中(非結(jié)合型)，另一部分則與血液的多種成分(如血漿蛋白，血細(xì)胞)相結(jié)合(結(jié)合型)。決定血漿中結(jié)合藥物與非結(jié)合藥物比率的主要因素是藥物分子和蛋白質(zhì)分子間的可逆性相互作用，這種相互作用受質(zhì)量作用定律所支配。多種血漿蛋白能與藥物相結(jié)合。白蛋白，α1-酸性糖蛋白和脂蛋白是最重要的蛋白質(zhì)。酸性藥物一般更易與白蛋白結(jié)合，而堿性蛋白則易與α1-酸性糖蛋白和脂蛋白結(jié)合(表298-1)。由于只有非結(jié)合藥物才能通過被動擴(kuò)散到達(dá)產(chǎn)生藥理作用的血管外或組織部位，因此非結(jié)合型藥物濃度和作用部位藥物濃度關(guān)系更密切，亦即和藥物效應(yīng)的關(guān)系更密切。通常非結(jié)合型分?jǐn)?shù)(非結(jié)合型藥物濃度對總藥物濃度之比)這個參數(shù)常比結(jié)合型分?jǐn)?shù)更有用。血漿蛋白結(jié)合作用會影響藥物的分布，也會影響藥理活性和總的血漿藥物濃度間的關(guān)系。在很高藥物濃度時，由于蛋白可結(jié)合部位的數(shù)目一定，結(jié)合藥物量接近上限，導(dǎo)致飽和性。飽和性是藥物之間相互置換作用的基礎(chǔ)(參見第301節(jié)藥物的相互作用)。組織結(jié)合藥物可以和許多非蛋白質(zhì)類物質(zhì)結(jié)合。結(jié)合可能是很特異的，例如氯喹與核酸類結(jié)合。藥物的結(jié)合常在水相環(huán)境中與大分子結(jié)合，也可在進(jìn)入脂肪組織中后發(fā)生結(jié)合。由于脂肪組織的血液灌注很差，那些對脂肪親和力高的藥物，要達(dá)到平衡狀態(tài)需很長的時間。藥物儲庫藥物在各種組織內(nèi)和機(jī)體各腔室內(nèi)的積聚，則隨著血漿藥物濃度下降組織中貯存藥物可釋放到血液循環(huán)中，這樣能延長藥物在血漿逗留時間而延長藥物的作用。起效部位的位置和組織分布的相對差異性也可能是重要的。以麻醉藥硫賁妥來講，開始時由于貯存于組織儲庫，縮短藥物的效應(yīng)，但以后重復(fù)用藥則能延長其作用時間。硫賁妥是高度脂溶性藥物，單次靜注后迅速分布到腦組織中去，單次靜注后幾分鐘硫賁妥在腦內(nèi)濃度增加，然后腦組織濃度下降，速度與血漿濃度下降相平行。當(dāng)藥物再分布于灌注緩慢的組織時麻醉迅速終止。然而，如果用足夠長的時間對血漿濃度進(jìn)行監(jiān)測，即可發(fā)現(xiàn)藥物分布的第三相，顯示出藥物從脂肪組織緩慢釋放。連續(xù)使用硫賁妥時，藥物就大量貯存于脂肪組織內(nèi)，這樣就能延長麻醉藥血漿濃度的時間。某些藥物在細(xì)胞內(nèi)積聚的濃度高于細(xì)胞外液，此種積聚最常見于藥物與蛋白質(zhì)，磷脂或核酸的結(jié)合?？汞懰?如氯喹)在白細(xì)胞內(nèi)和肝細(xì)胞內(nèi)的濃度要比血漿中濃度高出數(shù)千倍。這種貯存于細(xì)胞內(nèi)的藥物與血漿保持平衡，當(dāng)藥物由機(jī)體消除時，貯存藥物即進(jìn)入血漿。血腦屏障藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)是經(jīng)過腦毛細(xì)血管和腦脊液而實(shí)現(xiàn)的。供給腦部的血液占心輸出量的1/6，但分布到腦組織的藥物卻受到一定的限制。某些脂溶性藥物(如硫賁妥)能很快進(jìn)入腦組織而且迅速發(fā)揮其藥理作用。但很多其他藥物，特別是水溶性較高的藥物卻非常緩慢地進(jìn)入腦部。與其他部位毛細(xì)血管床相比，腦部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞相互聯(lián)接更為緊密，這就使水溶性藥物擴(kuò)散緩慢。另一個對水溶性藥物的屏障是膠質(zhì)結(jié)締組織細(xì)胞(星形細(xì)胞)所形成的星形細(xì)胞鞘，其與毛細(xì)血管內(nèi)皮基膜緊密鄰接，毛細(xì)血管內(nèi)皮和星形細(xì)胞鞘在一起構(gòu)成血腦屏障。因?yàn)檫@種屏障僅與毛細(xì)血管壁相聯(lián)系而與實(shí)質(zhì)細(xì)胞無關(guān)，所以它賦于腦組織與其他組織不同的滲透性特征。這樣，極性物質(zhì)可進(jìn)入大多數(shù)其他組織間液但不能進(jìn)入腦組織。曾觀察到極性染料能進(jìn)入大多數(shù)組織，而不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致"血腦屏障"概念的出現(xiàn)。藥物可以經(jīng)由脈絡(luò)叢直接進(jìn)入側(cè)腦室腦脊液，再由腦脊液通過被動擴(kuò)散進(jìn)入腦組織。脈絡(luò)叢也是有機(jī)酸類(如青霉素)從腦脊液經(jīng)主動轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中去的一個部位。決定藥物通透到腦脊液或進(jìn)入其他組織速率的主要因素有：藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合程度，解離度以及脂-水分配系數(shù)。對于高度蛋白結(jié)合的藥物進(jìn)入腦的通透率是低的，對于弱酸或弱堿的解離型通透率更低，幾乎為零。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血液灌注極佳，一般講，通透性是藥物分布速率的主要因素。然而，對大多數(shù)組織的間液而言，血液灌注是主要因素。對于血液灌注差的組織(如肌肉，脂肪)，特別是如果組織對藥物具有高的親和性，分布過程將非常緩慢。藥物的分布與消除藥物的分布

藥物進(jìn)入體循環(huán)后分布于全身各組織。由于不同器官的血液灌注差異,藥物與組織結(jié)合力不同,各部位pH值和細(xì)胞膜通透性差異等影響,藥物分布一般是不均勻的。

藥物進(jìn)入組織的速率取決于進(jìn)入該組織的血流速率,組織大小以及藥物在血液與組織間的分配特性。如果透過細(xì)胞膜屏障的作用不是限速步驟,那么血管豐富的部位要比血液灌注差的區(qū)域更快與血液到達(dá)分布平衡(藥物進(jìn)率與離開率相等)。在分布平衡到達(dá)后,血漿濃度可反映藥物在組織和細(xì)胞外液的濃度(結(jié)合的和非結(jié)合的,見下文)。代謝和排泄與藥物分布同時進(jìn)行,這就使分布過程成為復(fù)雜的動態(tài)過程(參見第299節(jié))。

表觀分布容積

藥物被分布到的或在其中得到稀釋的液體容積量即稱表觀分布容積(把體內(nèi)藥物按其在血漿中相同的濃度計(jì)算而獲得的液體容積)。該參數(shù)對以下情況能提供一定的參考信息,給予一次劑量后預(yù)期能達(dá)到的血漿濃度,或達(dá)到某種血藥濃度估計(jì)所需要的劑量。然而,表觀分布容積并不能提供特定的分布類型的信息。各種藥物都按其獨(dú)特的方式在體內(nèi)進(jìn)行分布。一些藥物分布于脂肪；另一些藥物則停留于細(xì)胞外液；再一些藥物則可牢固地與特殊組織結(jié)合,這種情況經(jīng)常發(fā)生在肝臟和腎臟。

許多酸性藥物(如華法林和水楊酸)與蛋白質(zhì)高度結(jié)合,因此分布容積小。許多堿性藥物(如苯丙胺和哌替啶)極易被組織攝取,因此分布容積大,甚至比整個身體的容積還要大。

結(jié)合

藥物分布入組織的程度取決于與血漿蛋白的結(jié)合以及與組織的結(jié)合的程度。

血漿蛋白結(jié)合藥物在血流中轉(zhuǎn)運(yùn)時,一部分是以游離藥溶解于血液中(非結(jié)合型),另一部分則與血液的多種成分(如血漿蛋白,血細(xì)胞)相結(jié)合(結(jié)合型)。決定血漿中結(jié)合藥物與非結(jié)合藥物比率的主要因素是藥物分子和蛋白質(zhì)分子間的可逆性相互作用,這種相互作用受質(zhì)量作用定律所支配。多種血漿蛋白能與藥物相結(jié)合。白蛋白,α1-酸性糖蛋白和脂蛋白是最重要的蛋白質(zhì)。酸性藥物一般更易與白蛋白結(jié)合,而堿性蛋白則易與α1-酸性糖蛋白和脂蛋白結(jié)合(表298-1)

由于只有非結(jié)合藥物才能通過被動擴(kuò)散到達(dá)產(chǎn)生藥理作用的血管外或組織部位,因此非結(jié)合型藥物濃度和作用部位藥物濃度關(guān)系更密切,亦即和藥物效應(yīng)的關(guān)系更密切。通常非結(jié)合型分?jǐn)?shù)(非結(jié)合型藥物濃度對總藥物濃度之比)這個參數(shù)常比結(jié)合型分?jǐn)?shù)更有用。血漿蛋白結(jié)合作用會影響藥物的分布,也會影響藥理活性和總的血漿藥物濃度間的關(guān)系。在很高藥物濃度時,由于蛋白可結(jié)合部位的數(shù)目一定,結(jié)合藥物量接近上限,導(dǎo)致飽和性。飽和性是藥物之間相互置換作用的基礎(chǔ)(參見第301節(jié)藥物的相互作用)。藥物儲庫藥物在各種組織內(nèi)和機(jī)體各腔室內(nèi)的積聚,則隨著血漿藥物濃度下降組織中貯存藥物可釋放到血液循環(huán)中,這樣能延長藥物在血漿逗留時間而延長藥物的作用。起效部位的位置和組織分布的相對差異性也可能是重要的。以麻醉藥硫賁妥來講,開始時由于貯存于組織儲庫,縮短藥物的效應(yīng),但以后重復(fù)用藥則能延長其作用時間。硫賁妥是高度脂溶性藥物,單次靜注后迅速分布到腦組織中去,單次靜注后幾分鐘硫賁妥在腦內(nèi)濃度增加,然后腦組織濃度下降,速度與血漿濃度下降相平行。當(dāng)藥物再分布于灌注緩慢的組織時麻醉迅速終止。然而,如果用足夠長的時間對血漿濃度進(jìn)行監(jiān)測,即可發(fā)現(xiàn)藥物分布的第三相,顯示出藥物從脂肪組織緩慢釋放。連續(xù)使用硫賁妥時,藥物就大量貯存于脂肪組織內(nèi),這樣就能延長麻醉藥血漿濃度的時間。

某些藥物在細(xì)胞內(nèi)積聚的濃度高于細(xì)胞外液,此種積聚最常見于藥物與蛋白質(zhì),磷脂或核酸的結(jié)合。抗瘧藥(如氯喹)在白細(xì)胞內(nèi)和肝細(xì)胞內(nèi)的濃度要比血漿中濃度高出數(shù)千倍。這種貯存于細(xì)胞內(nèi)的藥物與血漿保持平衡,當(dāng)藥物由機(jī)體消除時,貯存藥物即進(jìn)入血漿。

血腦屏障

藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)是經(jīng)過腦毛細(xì)血管和腦脊液而實(shí)現(xiàn)的。供給腦部的血液占心輸出量的1/6,但分布到腦組織的藥物卻受到一定的限制。某些脂溶性藥物(如硫賁妥)能很快進(jìn)入腦組織而且迅速發(fā)揮其藥理作用。但很多其他藥物,特別是水溶性較高的藥物卻非常緩慢地進(jìn)入腦部。與其他部位毛細(xì)血管床相比,腦部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞相互聯(lián)接更為緊密,這就使水溶性藥物擴(kuò)散緩慢。另一個對水溶性藥物的屏障是膠質(zhì)結(jié)締組織細(xì)胞(星形細(xì)胞)所形成的星形細(xì)胞鞘,其與毛細(xì)血管內(nèi)皮基膜緊密鄰接,毛細(xì)血管內(nèi)皮和星形細(xì)胞鞘在一起構(gòu)成血腦屏障。因?yàn)檫@種屏障僅與毛細(xì)血管壁相聯(lián)系而與實(shí)質(zhì)細(xì)胞無關(guān),所以它賦于腦組織與其他組織不同的滲透性特征。這樣,極性物質(zhì)可進(jìn)入大多數(shù)其他組織間液但不能進(jìn)入腦組織。曾觀察到極性染料能進(jìn)入大多數(shù)組織,而不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),導(dǎo)致"血腦屏障"概念的出現(xiàn)。

藥物可以經(jīng)由脈絡(luò)叢直接進(jìn)入側(cè)腦室腦脊液,再由腦脊液通過被動擴(kuò)散進(jìn)入腦組織。脈絡(luò)叢也是有機(jī)酸類(如青霉素)從腦脊液經(jīng)主動轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中去的一個部位。

決定藥物通透到腦脊液或進(jìn)入其他組織速率的主要因素有：藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合程度,解離度以及脂-水分配系數(shù)。對于高度蛋白結(jié)合的藥物進(jìn)入腦的通透率是低的,對于弱酸或弱堿的解離型通透率更低,幾乎為零。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血液灌注極佳,一般講,通透性是藥物分布速率的主要因素。然而,對大多數(shù)組織的間液而組織結(jié)合藥物可以和許多非蛋白質(zhì)類物質(zhì)結(jié)合。結(jié)合可能是很特異的,例如氯喹與核酸類結(jié)合。藥物的結(jié)合常在水相環(huán)境中與大分子結(jié)合,也可在進(jìn)入脂肪組織中后發(fā)生結(jié)合。由于脂肪組織的血液灌注很差,那些對脂肪親和力高的藥物,要達(dá)到平衡狀態(tài)需很長的時間。

言,血液灌注是主要因素。對于血液灌注差的組織(如肌肉,脂肪),特別是如果組織對藥物具有高的親和性,分布過程將非常緩慢。

藥物的消除

消除是指促使藥物由體內(nèi)喪失(代謝和排泄)的各種過程的總和。

代謝

肝臟是體內(nèi)藥物代謝(化學(xué)變化)的主要部位。某些代謝產(chǎn)物具有藥理活性(表298-2),當(dāng)給予的物質(zhì)無活性而在體內(nèi)形成活性代謝物,特別是當(dāng)被設(shè)計(jì)為遞送更有效的活性物質(zhì)時,則所給化合物稱為前藥。

代謝途徑

藥物代謝涉及廣泛的化學(xué)反應(yīng),如氧化,還原,水解,水合,結(jié)合,縮合和異構(gòu)化等反應(yīng)?；瘜W(xué)反應(yīng)涉及的酶存在于許多組織中,但通常在肝臟中含量豐富。許多藥物代謝分二個相進(jìn)行,第一相反應(yīng)包含形成新基團(tuán)或改變原有功能基團(tuán),或斷裂(氧化,還原,水解),這些反應(yīng)統(tǒng)稱非合成反應(yīng)。第二相反應(yīng)包括與內(nèi)源性化合物(如葡萄糖醛酸,硫酸,甘氨酸)相結(jié)合的反應(yīng),因而稱為合成反應(yīng)。合成反應(yīng)所形成的代謝物具有更高的極性,比非合成反應(yīng)的代謝物更容易從腎(尿中)和肝(膽汁中)排出。某些藥物代謝僅有第一相,或僅有第二相反應(yīng),因而相的數(shù)目僅反映了功能性而不是指結(jié)果分類。

細(xì)胞色素P-450第一相代謝最重要的酶系統(tǒng)是細(xì)胞色素P-450,它是傳遞電子和催化許多藥物氧化作用的微粒體異構(gòu)酶的大家族。電子由NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶供給,一種黃素蛋白把電子從NADPH(還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽,還原型輔酶Ⅱ)傳遞給細(xì)胞色素P-450。細(xì)胞色素P-450酶系可分為14個享有同源系列的哺乳動物基因族和17個亞族。它們的基本符號用CYP表示,接著以阿拉伯?dāng)?shù)字表示族,一個字母表示亞族,另外一個阿拉伯?dāng)?shù)字表示特殊的基因。在哺乳動物代謝中最重要的酶有1A,2B,2C,2D和3A亞族,在人類代謝中重要的酶CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4。酶的特異性有助于解釋許多藥物的相互作用。藥物和特異性細(xì)胞色素P-450酶系的相互作用舉例見表298-3(參見第301節(jié)藥物的相互作用),不同病人間的遺傳差異可能改變藥物的效應(yīng)。

結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸化是最常見的Ⅱ相反應(yīng),是唯一在肝微粒體酶系統(tǒng)中發(fā)生的反應(yīng)。葡糖苷酸經(jīng)膽汁分泌,也經(jīng)尿消除。氯霉素,甲丙氨酯和嗎啡經(jīng)此途徑代謝。與谷氨酸和甘氨酸結(jié)合生成的氨基酸結(jié)合物(如由水楊酸和甘氨酸形成的水楊尿酸)容易由尿排泄但不易經(jīng)由膽汁分泌。乙?；腔前匪幍闹饕x途徑。還有肼屈嗪,異煙肼和普魯卡因胺等也經(jīng)乙?；x。硫酸結(jié)合反應(yīng)是指含有酚基或醇基的藥物與無機(jī)硫酸的反應(yīng),這種無機(jī)硫酸鹽部分來自含硫氨基酸如半胱氨酸。所形成的硫酸酯是極性物,容易由尿中排出。形成硫酸結(jié)合物的藥物包括對乙酰氨基酚,雌二醇,甲基多巴,米諾地爾和甲狀腺素。甲基化是某些兒茶酚胺滅活的主要代謝途徑。經(jīng)甲基化代謝的藥物還有煙酰胺和硫脲嘧啶。

年齡相關(guān)的變化

新生兒由于肝臟微粒體酶系統(tǒng)發(fā)育不全,因此對許多藥物(如環(huán)己巴比妥,非那西丁,苯丙胺和氯丙嗪)難以代謝。新生兒轉(zhuǎn)化為葡糖苷酸過程緩慢可能產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。例如,氯霉素的劑量按mg/kg體重計(jì)算,年齡較大的病人能很好地耐受,而新生兒能引起灰嬰綜合征,這是由于氯霉素血液水平持久居高不下所致。

老年病人代謝藥物的能力常降低,降低的程度因藥物不同而異,而且不如新生兒嚴(yán)重(參見第304節(jié))。

個體差異

個體差異的存在(參見第299節(jié)參數(shù)值的變異性)使個別病人對一定劑量藥物的臨床反應(yīng)難以預(yù)料。一些病人代謝如此之快,以致不能獲得有效的血液及組織濃度。而另一些病人代謝太緩慢,以致常用劑量就可產(chǎn)生中毒效應(yīng)。例如,給予苯妥英鈉每天300mg的劑量于不同的病人,所產(chǎn)生的穩(wěn)態(tài)血濃度可自2。5mg/L直到＞40mg/L(10~＞160μmol/L)。原因是肝臟中關(guān)鍵性酶CYP2C9量的差異,有的是由于該酶對藥物的親和力不同所致,這些差異是基因決定的。同時存在的疾病狀態(tài)(尤其是慢性肝病)和藥物相互作用(特別是涉及代謝的誘導(dǎo)和抑制作用)對此種差異亦有影響。

能力限度

對于所有任何藥物的,任一酶的任何一個給定的代謝途徑的代謝速率均有一定的上限(能力限度)。在治療濃度時,通常僅有一小部分酶活性部分被占據(jù),此時代謝速率隨藥物濃度增高而增加,偶然情況下,大多數(shù)酶活性部位被占據(jù),這時,代謝速率增加不和藥物濃度增高成比例,導(dǎo)致了能力限度性代謝。苯妥英和乙醇屬于這種代謝類型,這有助于闡明苯妥英在每天300mg固定劑量給藥后,不同病人間苯妥英濃度的差異。

排泄

排泄是指藥物或代謝物不再進(jìn)一步化學(xué)變化而從體內(nèi)消除的過程。

排泄水溶性物質(zhì)的腎臟是藥物排泄的主要器官。膽道系統(tǒng)有利于排泄在胃腸道不被吸收的藥物?？偟膩碇v,腸道,唾液,汁液,乳汁和肺排泄藥物所起的作用很小。但揮發(fā)性麻醉藥經(jīng)呼出氣體排出是一個例外。雖然,藥物經(jīng)乳汁排泄對母親來講可能是不重要的,但對乳兒可能有重要意義(參見第256節(jié)哺乳期婦女用藥)。

腎臟排泄

腎小球?yàn)V過和腎小管再吸收到達(dá)腎小球的血漿約有1/5通過腎小球內(nèi)皮細(xì)胞小孔被濾出,其余部分流向環(huán)繞腎小管的輸出小動脈。結(jié)合于血漿蛋白的藥物不能濾過,只有非結(jié)合藥物出現(xiàn)在濾液中。控制腎小管藥物再吸收和控制跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)原理是相同的。極性化合物和離子不能彌散返回血循環(huán)而被排泄,除非有特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制能使其再吸收(如葡萄糖,抗壞血酸和B族維生素)。

尿液pH效應(yīng)雖然腎小球?yàn)V液進(jìn)入近曲小管時pH值與血漿相同,但排出的尿液pH卻在4.5~8.0之間,這種pH的差異可能會明顯影響藥物排泄的速率,因非極性的弱酸類和弱堿類的非解離型容易從腎小管液中再吸收,故酸化尿液可增加弱酸類的再吸收(亦即減少排泄)而減少弱堿類的再吸收(亦即增加排泄)。堿化尿液則情況正好相反。

這些原理也適用于某些藥物過量的病例以促進(jìn)弱堿性或弱酸性藥物的排泄。例如,堿化尿液可促進(jìn)弱酸性藥物苯巴比妥和阿司匹林的排泄,而酸化尿液則可加速某些堿性藥物如甲基苯丙胺從尿中排泄。尿液pH變化影響藥物消除速率的程度取決于尿排泄在總消除中所占的比例以及非解離型的極性和分子的解離化程度。

腎小管分泌存在于近曲小管的腎小管主動分泌機(jī)制對許多藥物(例如青霉素,美加明,水楊酸)的消除是很重要的。這一過程需要消耗能量,可被代謝抑制劑所阻斷。分泌轉(zhuǎn)運(yùn)的能力可被高濃度藥物所飽和,每種物質(zhì)具有各自的最大分泌速率(最大轉(zhuǎn)運(yùn))。

陽離子和陰離子是由不同的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制來轉(zhuǎn)運(yùn)的。在正常情況下,陽離子分泌系統(tǒng)消除那些和甘氨酸,硫酸根或葡糖醛酸相結(jié)合的代謝物。各種陽離子化合物可相互競爭分泌,這種競爭在治療上可以加以應(yīng)用,如丙磺舒阻止青霉素正常地從腎小管迅速分泌,可使較高的血漿青霉素濃度維持更長時間。有機(jī)陰離子之間亦彼此競爭分泌,但通常不與陽離子競爭。

年齡的影響隨著年齡的老化,腎臟排泄藥物能力逐漸減退(參見第304節(jié)藥代動力學(xué)和表304-1)。

膽汁排泄

藥物及其代謝產(chǎn)物大量地被排泌入膽汁中,需要一種主動分泌過程才可逆濃度梯度,跨膽道上皮轉(zhuǎn)運(yùn)入膽汁。這種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制可因高血漿藥物濃度而達(dá)到飽和(最大轉(zhuǎn)運(yùn)),具有類似理化性質(zhì)的物質(zhì)可以通過相同機(jī)制而互相競爭排泄。

分子量＞300g/mol(較此為小的分子通常只分泌微量)的藥物以及同時存在極性基團(tuán)和親脂性基團(tuán)的物質(zhì)容易被排泌到膽汁中。還有某些結(jié)合物,特別是與葡糖醛酸相結(jié)合的結(jié)合物也經(jīng)膽汁排泄。

當(dāng)一種藥物經(jīng)膽汁分泌后又從腸道再吸收時,便完成了一個腸肝循環(huán)。當(dāng)藥物的結(jié)合物分泌入腸道后被水解后,藥物可被再吸收,即完成了一個腸肝循環(huán)。只有腸肝循環(huán)不完全,即所分泌的藥物并不全部地從腸道再吸收時,通過膽汁的排泄才成為藥物從體內(nèi)消除的一條途徑。1、肝臟代謝

肝臟是藥物的主要清除器官，肝臟清除分成肝臟代謝和膽汁排泄兩種方式。肝臟富含藥物Ⅰ相代謝和Ⅱ相代謝所需的各種酶，其中以P450酶最為重要。P450酶是由多種類型的P450酶所組成的一個大家族，根據(jù)氨基酸的排序的雷同性，P450酶可以分為不同幾個大類，每個大類又可以細(xì)分成幾個小類。在人體中重要的P450酶有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5（圖2）。P450酶存在有明顯的種屬差異，藥物在動物和人體內(nèi)的代謝途徑和代謝產(chǎn)物可能是不同的。多態(tài)性(polymorphisms)是P450酶的一個重要特征，是導(dǎo)致藥物反應(yīng)的個體差異的一個重要原因。所謂的多態(tài)性，是指同一種屬的不同個體間某一P450酶的量存在較大的差異。量高的個體代謝速度就快，稱為快代謝型(extensivemetabolizer)；量低的個體代謝速度就慢，稱為慢代謝型(poormetabolizer)。人體內(nèi)許多P450酶表現(xiàn)出多態(tài)性，其中以CYP2D6和CYP2C19的多態(tài)性最為典型。另外，P450酶具有可誘導(dǎo)和可抑制性。也就是說，P450酶的量和活性會受到藥物（或其他外源物）的影響，可能會影響藥物本身的代謝，并可能會引起代謝性藥物相互作用。

2、腸壁代謝(IntestinalMetabolism,GutMetabolism)

近年來研究發(fā)現(xiàn)許多藥物在小腸吸收后通過腸壁時被代謝，從而導(dǎo)致藥物的生物利用度降低，這種腸道的首關(guān)效應(yīng)已引起相當(dāng)重視。腸道內(nèi)壁的上皮細(xì)胞從絨毛(villi)的低端移動到頂端后脫落，這個過程中上皮細(xì)胞逐漸成熟，整個過程大約需要兩三天時間（圖3）。腸壁中藥物代謝酶主要分布于成熟的上皮細(xì)胞內(nèi)，其中絨毛尖端活性最強(qiáng)。目前已經(jīng)在腸壁中發(fā)現(xiàn)許多種類的代謝酶，如CYP26、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5等,其中以CYP3A4的含量最高(ref1)。許多臨床常用的藥物為CYP3A的底物，可以在腸壁內(nèi)代謝。腸壁代謝是造成許多藥物口服生物利用度偏低的重要原因之一。藥物的排泄（執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)輔導(dǎo)精華）藥物排泄：藥物以原形和代謝物排出體外的過程。是藥物在體內(nèi)的最后過程。腎臟排泄：是主要排泄途徑。藥物及其代謝物→通過腎小球?yàn)V過、腎小管分泌→隨尿排出。一些有機(jī)酸化合物如丙磺舒、β-內(nèi)酰胺藥物、尿酸，有機(jī)堿類如四乙胺等，除腎小球?yàn)V過之外，還通過腎醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理小管主動分泌到腎小管內(nèi)排出。藥物→腎小管分泌→由腎臟排泄。腎小管主動分泌方式：兩個主動分泌通道，弱酸性通道、弱堿性通道，分別由兩種載體轉(zhuǎn)運(yùn)。同類藥物之間可能有競爭性抑制現(xiàn)象。如丙磺舒抑制青霉素的主動分泌，使后者的排泄減慢，藥效延長并增強(qiáng)。重吸收：藥物→腎小球?yàn)V過、腎小管分泌→腎小管內(nèi)→隨尿液的醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理濃縮被重吸收。重吸收是被動轉(zhuǎn)運(yùn)過程。其重吸收有主動和被動兩種類型。大多數(shù)藥物主要是被動轉(zhuǎn)運(yùn)，其重吸收程度取決于藥物的脂溶性和解離度。堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液則使堿性藥物在尿中離子化，利用離子障原理阻止藥物的再吸收，加速其排泄，這是藥物中毒常用的解毒方法。藥物經(jīng)腎排泄受腎功能狀態(tài)的影響。腎功能低下醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理時，藥物自腎排泄變慢，容易蓄積中毒，此時應(yīng)該相應(yīng)降低藥物的劑量或延長給藥間隔時間，尤其對排泄較慢的藥物應(yīng)特別注意。膽汁排泄：原形藥物→次要排泄途徑；代謝產(chǎn)物、尤其是水溶性代謝產(chǎn)物→主要排泄途徑。方式：主動過程，有酸性、堿性及中性三個主動排泄通道。肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation）醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理：某些藥物，尤其是膽汁排泄后的藥物，經(jīng)膽汁排入十二指腸后，部分藥物可再經(jīng)小腸上皮細(xì)胞被重吸收。也有些結(jié)合型代謝物經(jīng)膽汁排入腸道后，水解釋放出原形藥物，會再次吸收形成肝腸循環(huán)。意義：藥動學(xué)上表現(xiàn)為藥時曲線出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象。藥效學(xué)上表現(xiàn)為藥物的作用明顯延長。如：洋地黃毒苷肝腸循環(huán)較多，與其作用持久有關(guān)，嗎啡、地西泮、炔雌醇也是如此。其他途徑：乳汁：pH略低于血漿，嗎啡、阿托品醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理等弱堿性藥物。哺乳嬰兒可能受累。胃液酸度高，某些生物堿（如嗎啡等）注射給藥也可向胃液擴(kuò)散。洗胃是治療和診斷中毒的措施。自唾液及汗液排泄。糞中藥物多數(shù)是口服未被吸收的藥物。肺：某些揮發(fā)性藥的主要排泄途徑醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理。檢測呼出氣中的乙醇量是診斷酒后駕車的快速簡便的方法。藥物排泄藥物排泄概述藥物經(jīng)機(jī)體吸收、分布及代謝等一系列過程，最終排出體外。排泄是指吸收進(jìn)入體內(nèi)的藥物以及代謝產(chǎn)物從體內(nèi)排出體外的過程。藥物的排泄與藥效、藥效維持時間及毒副作用等密切相關(guān)。當(dāng)藥物的排泄速度增大時，血中藥物量減少，藥效降低以致不能產(chǎn)生藥效；由于藥物相互作用或疾病等因素影響，排泄速度降低時，血中藥物量增大，此時如不調(diào)整劑量，往往會產(chǎn)生副作用，甚至出現(xiàn)中毒現(xiàn)象。藥物排泄方式和途徑（1）腎臟是藥物排泄的主要器官，一般藥物在體內(nèi)大部分代謝產(chǎn)物通過腎由尿排出；也有的藥物以原形由腎清除；（2）有些藥物可以部分地通過膽汁分泌進(jìn)入腸道，最后隨糞便排出；（3）藥物及其代謝產(chǎn)物還可以通過汗腺、唾液腺、乳腺等途徑排泄；（4）揮發(fā)性藥物如吸入性麻醉劑等可通過呼吸系統(tǒng)排出體外。藥物腎排泄的機(jī)制腎臟是人體排泄藥物及其代謝物的最重要的器官。藥物的腎排泄是指腎小球?yàn)V過、腎小管分泌和腎小管重吸收的總和。（1）腎小球?yàn)V過作用：腎小球毛細(xì)血管內(nèi)血壓高，管壁上微孔較大，除細(xì)胞和蛋白質(zhì)外一般物質(zhì)均可無選擇濾過。藥物濾過方式為膜孔擴(kuò)散，濾過率較高。藥物若與血漿蛋白結(jié)合，則不能濾過。（2）腎小管分泌作用：腎小管分泌也是將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至尿中的過程。腎小管的上皮細(xì)胞將某些物質(zhì)從腎小管周圍的組織液轉(zhuǎn)運(yùn)入管腔，稱為分泌。（3）腎小管的重吸收作用：腎小管重吸收是指被腎小球?yàn)V過的藥物，在通過腎小管時藥物重新轉(zhuǎn)運(yùn)回到血液的過程。影響藥物作用的因素A、藥物方面的因素：劑型、劑量B、病人的生理因素：年齡與體重、性別、精神狀態(tài)、個體差異C、用藥方法對藥物作用的影響：給藥途徑、給藥時間和次數(shù)D、藥物的相互作用：一、藥物方面的因素（一）劑型：同一種藥物的不同劑型有明顯不同的藥代學(xué)特征。如水溶液注射劑吸收較油溶液和混懸劑快，維持時間短。散劑的口服吸收快于片劑和膠囊劑。緩釋制劑使藥效明顯延長。靶向制劑可定向分布于病灶部位。藥物劑型對療效的影響及常用劑型的特點(diǎn)：1、藥物劑型與療效

1.1同一藥物劑型不同，藥物的作用不同

1.2同一藥物劑型不同，其作用的快慢、強(qiáng)度、持續(xù)時間不同

1.3同一藥物劑型不同，其副作用、毒性不同

1.4同一藥物劑型相同，由于處方組成及制備工藝不同，表現(xiàn)不同

2、藥物的劑型特點(diǎn)

2.1注射劑優(yōu)點(diǎn)：藥效迅速、劑量準(zhǔn)確、作用可靠；使用于不宜口服的藥物；適用于不能口服藥物的病人；能產(chǎn)生定位及靶向給藥的作用；延長藥效。

缺點(diǎn)：注射部位疼痛，注射劑穩(wěn)定性查，易產(chǎn)生危險(xiǎn)；生產(chǎn)成本高。

2.2片劑優(yōu)點(diǎn)：劑量準(zhǔn)確、質(zhì)量穩(wěn)定、服用方便、便于識別、成本低廉。

缺點(diǎn)：兒童和昏迷病人不宜吞服；制備儲藏不當(dāng)會逐漸變質(zhì)，以至影響在胃腸道的崩解；含揮發(fā)油成分的片劑儲存時間延長時含量下降；由于壓制顆粒的表面積減少，使藥物釋放速度減慢。

2.3膠囊劑優(yōu)點(diǎn)：可掩蓋藥物不適的苦味及臭味，提高藥物穩(wěn)定性；藥物的生物利用度高；能彌補(bǔ)其他固體劑型的不足；可延緩藥物的釋放和定位釋放藥物。

缺點(diǎn)：囊材主要是明膠，具有脆性和可溶性，若填充的藥物是水溶液或稀醇溶液，可使囊壁溶化；填充風(fēng)化性藥物，可使囊壁軟化；填充吸濕性很強(qiáng)的藥物，可使囊壁脆裂。

2.4溶液劑優(yōu)點(diǎn)：藥物的分散度大，吸收快，作用迅速，具有良好的生物利用度；有效成分分散均勻，能準(zhǔn)確量取使用，尤其適用小兒和老年患者；劑量的大小易調(diào)節(jié)，易控制；能減低某些易溶藥物的局部刺激性；能增加某些藥物的穩(wěn)定性和安全性。

缺點(diǎn)：儲運(yùn)不方便，水性制劑易霉變，對包裝材料要求高，易發(fā)生配伍禁忌，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物制成溶液劑易分解失效。

2.5混懸劑難溶性藥物的混懸劑在腸胃中釋放比水溶液慢，但比片劑快，這點(diǎn)適用于兒童和吞咽困難患者。

2.6散劑優(yōu)點(diǎn)：比表面積大、易分散、起效快；外用覆蓋面積大，具保護(hù)、收斂等作用；制備工藝簡單，劑量易于控制，便于小兒服用；儲存、運(yùn)輸、攜帶比較方便。

缺點(diǎn)：由于粉碎后接觸面加大。其嗅味、刺激性及化學(xué)性也相應(yīng)增加，某些揮發(fā)性成分易散失，一些腐蝕性強(qiáng)，易吸濕變質(zhì)的藥物一般不宜制成散劑。

2.7栓劑栓劑的全身作用有以下特點(diǎn)：藥物不受胃腸pH或酶的破壞，在直腸吸收較口服干擾少；直腸給藥方便、有效，適用于不能或不愿吞服藥物的患者；用藥方法得當(dāng)，可避免肝臟的首過效應(yīng)，減少對肝臟的毒性和副作用。

2.8氣霧劑優(yōu)點(diǎn)：能使藥物迅速達(dá)到作用部位、起效快；避免藥物在胃腸道中降解，無首過效應(yīng)；使用劑量小，副作用小；當(dāng)口服或注射給藥呈現(xiàn)不規(guī)則的藥動學(xué)特征時，可改用氣霧劑；藥物被封裝在密閉容器中，避免與空氣和水分接觸，同時也避免了污染和變質(zhì)的可能；使用和攜帶方便，對創(chuàng)面的局部刺激性??；昂貴藥品浪費(fèi)較其它劑型少。

缺點(diǎn)：需要耐壓容器、閥門系統(tǒng)和非凡生產(chǎn)設(shè)備，生產(chǎn)成本高；藥物肺部吸收干擾較多，吸收不完全且變異性大；有一定內(nèi)壓、與熱和撞擊可能發(fā)生爆炸，且可因拋射劑滲漏而失效。

2.9緩釋制劑2.10控釋制劑2.11透皮制劑2.12靶向制劑（二）劑量在一定范圍內(nèi)，劑量越大，藥物在體內(nèi)的濃度就越高，作用也越強(qiáng)。隨劑量加大，血藥濃度繼續(xù)升高，則會引起毒性反應(yīng)，出現(xiàn)中毒甚至死亡，幾乎所有的藥物均有從量變到質(zhì)變的基本規(guī)律。因此，臨床用藥，一定注意藥物劑量與作用的關(guān)系，嚴(yán)格掌握用藥的劑量，以期出現(xiàn)較好的療效。劑量：一般成人應(yīng)用藥物能產(chǎn)生治療作用的一次平均用量。2、治療量（常用量）：指藥物的常用量，是臨床常用的有效劑量范圍，一般為介于最小有效量和極量之間的量。指臨床常用的有效劑量范圍，既可獲得良好的療效而又較安全的量。3、最小有效量：應(yīng)用藥物能引起藥理效應(yīng)的最小劑量。4、極量：指治療量的最大量，即安全用藥的極限，超過極量就有可能發(fā)生中毒。規(guī)定了極量的藥物主要是那些作用強(qiáng)烈、毒性較大的藥物，藥物一般不得超過極量使用。5、中毒量：超過極量，產(chǎn)生中毒癥狀的劑量。6、致死量：超過中毒量，導(dǎo)致死亡的劑量。7、治療指數(shù)（安全范圍）：治療指數(shù)是引起半數(shù)動物死亡的劑量（LD50）與產(chǎn)生50%有效反映量（ED50）之比值。治療指數(shù)大的藥物相對較治療指數(shù)小