治療中樞退行性病變藥

關(guān)于治療中樞退行性病變藥

中樞神經(jīng)系統(tǒng)退性行疾病是指一組由慢性進行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱，包括帕金森病（PD）、阿爾茨海默病（AD）、亨廷頓?。℉D）等。發(fā)病機制：興奮毒性假說；細胞凋亡假說；氧化應(yīng)激假說第2頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)抗帕金森病藥第3頁,共47頁，2024年2月25日，星期天MuhammadAli,thegreatestboxer第4頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

帕金森氏病(Parkinsondisease,PD)又名震顫麻痹,系1817年由JameParkinson首先描述，故此得名,是一種主要表現(xiàn)為進行性錐體外系功能障礙的中樞神經(jīng)退行性疾病。第5頁,共47頁，2024年2月25日，星期天Cllinicalsituation——四組征候群

（2）肌強直或僵硬（3）運動遲緩

此外還可有識別、知覺、記憶障礙及后期明顯癡呆。（4）姿勢異常（1）震顫第6頁,共47頁，2024年2月25日，星期天寫字過小征靜止震顫精細動作受影響主要癥狀第7頁,共47頁，2024年2月25日，星期天面具臉流涎、吞咽困難肌肉強直主要癥狀第8頁,共47頁，2024年2月25日，星期天主要癥狀姿勢與步態(tài)異常頭部前傾，軀干向前屈曲，膝關(guān)節(jié)微屈，走路步距小，初行緩慢，越走越快，呈慌張步態(tài)。第9頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

發(fā)病機制：

黑質(zhì)中的DA能神經(jīng)元發(fā)生退行性變化，導致紋狀體內(nèi)DA含量下降，多巴胺能神經(jīng)元功能不足而膽堿能神經(jīng)元相對占優(yōu)勢甚至亢進所引起的。第10頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第12頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

數(shù)量減少的多巴胺正常數(shù)量的乙酰膽堿病因第13頁,共47頁，2024年2月25日，星期天治療PD藥物：增強DA功能：左旋多巴卡比多巴溴隱亭金剛烷胺司來吉蘭硝替卡朋和托卡朋

拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品第14頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

COMT抑制藥——硝替卡朋(nitecapone)和托卡朋(tocapone)多巴胺的前體藥——左旋多巴

(levodopa)中樞DA受體激動藥——溴隱亭(bromocriptine)左旋多巴增效劑

外周脫羧酶抑制劑——卡比多巴

(carbidopa)單胺氧化酶B抑制劑——司來吉蘭

(selegiline)擬多巴胺類藥促DA釋放藥——金剛烷胺（amantadine)第15頁,共47頁，2024年2月25日，星期天左旋多巴（levodopa,L-dopa）治療帕金森氏癥：療效好，為一線治療藥。左旋多巴進入腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?/p>

補充紋狀體中多巴胺水平抗帕金森病多巴胺的前體藥第16頁,共47頁，2024年2月25日，星期天[藥代動力學]

口服易吸收，吸收量的95％在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化成DA，DA不易透過BBB，故進入腦內(nèi)的L－Dopa僅1％左右，顯效慢，一般連續(xù)服藥2－3周才見效。單獨口服大劑量有效，合用外周氨基酸脫羧酶抑制劑時則劑量減少75%以上。第17頁,共47頁，2024年2月25日，星期天左旋多巴在體內(nèi)的代謝L-dopa口服90%被外周MAO-A代謝10%進入循環(huán)多巴胺外周細胞胞漿L-芳香族氨基酸脫羧酶極少量（1%）進入中樞不良反應(yīng)腦內(nèi)L-dopa脫羧多巴胺第18頁,共47頁，2024年2月25日，星期天特點：(1)治療各型PD,對吩噻嗪類藥物引起的帕金森綜合征無效

(2)首先改善肌肉僵直及運動困難效好，然后改善肌肉震顫(3)起效非常慢(2-3周見效，1-6個月顯示最大療效)，維持時間久第19頁,共47頁，2024年2月25日，星期天[不良反應(yīng)]1、

胃腸道反應(yīng)：治療初期，約80％患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退，這是由于DA刺激延髓催吐化學感受區(qū)的DA受體所致。第20頁,共47頁，2024年2月25日，星期天2、心血管反應(yīng):

外周DA增多

β1

受體激動，DA受體激動

直立性低血壓、心動過速

第21頁,共47頁，2024年2月25日，星期天3、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：運動過多癥：如張口、咬牙、伸舌或肢體不自主運動。癥狀波動：“開－關(guān)”現(xiàn)象精神障礙：表現(xiàn)為失眠、惡夢、躁狂、幻覺、妄想、抑郁及癲癇等。第22頁,共47頁，2024年2月25日，星期天[用藥禁忌]左旋多巴不宜與下列藥物合用：VitB6系脫羧酶輔基，能加速左旋多巴在肝中轉(zhuǎn)化成DA，不易通過BBB而降低療效。利血平能耗竭黑質(zhì)－紋狀體中的DA，降低左旋多巴療效。

抗精神病藥阻斷錐體外系的DA受體，引起藥源性帕金森綜合癥，并對抗左旋多巴的治療作用，故不能合用。第23頁,共47頁，2024年2月25日，星期天卡比多巴（carbidopa）外周氨基酸脫羧酶抑制劑。不透過血腦屏障。與L-DOPA合用時，僅抑制外周組織的氨基酸脫羧酶的活性，減少多巴胺在外周的形成，同時提高腦內(nèi)多巴胺的濃度，使左旋多巴的療效提高，副作用減少。單用無效。與L-dopa按1：10或1：4比例混合給藥，是目前最有效的藥方。左旋多巴增效劑

第24頁,共47頁，2024年2月25日，星期天卡比多巴（carbidopa）

L-dopa口服90%被外周MAO-A代謝10%進入循環(huán)多巴胺外周細胞胞漿極少量（1%）進入中樞腦內(nèi)L-dopa脫羧多巴胺L-芳香族氨基酸脫羧酶卡比多巴心寧美：卡比多巴與左旋多巴以1:4或1:10比例混合組成的復(fù)方制劑。血腦屏障第25頁,共47頁，2024年2月25日，星期天司來吉蘭（selegiline)MAO-B選擇性抑制劑，減少DA在紋狀體降解，加強和延長L-dopa的療效，可與L-dopa合用左旋多巴增效劑

第26頁,共47頁，2024年2月25日，星期天COMT抑制藥硝替卡朋(nitecapone)托卡朋(tocapone)左旋多巴增效劑

第27頁,共47頁，2024年2月25日，星期天中樞DA受體激動藥溴隱亭（bromocriptine）

半合成的麥角生物堿，是多巴胺受體激動藥。特點：激動紋狀體中DA受體,與左旋多巴合用抗帕金森病療效好，不良反應(yīng)較多。第28頁,共47頁，2024年2月25日，星期天金剛烷胺（amantadine）特點：促進DA釋放，并抑制多巴胺的再攝取。有拮抗NMDA受體的作用。改善PD的肌肉強直、震顫和運動障礙，療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。促DA釋放藥第29頁,共47頁，2024年2月25日，星期天見效快，用藥數(shù)天即可獲得最大療效，但連用6-8周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。不良反應(yīng)少而輕，偶見皮膚青斑和踝部水腫；激動或憂郁，失眠或嗜睡，口干及胃腸道反應(yīng)。癲癇患者禁用。第30頁,共47頁，2024年2月25日，星期天中樞抗膽堿藥第31頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

中樞膽堿受體阻斷藥可阻斷中樞Ach作用，減弱黑質(zhì)－紋狀體通路中Ach的功能。作用機制:第32頁,共47頁，2024年2月25日，星期天[適用癥]輕癥患者不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者與左旋多巴合用治療抗精神病藥引起的錐體外系反應(yīng)（帕金森綜合征）第33頁,共47頁，2024年2月25日，星期天作用特點：對中樞M受體阻斷作用強于外周。能明顯改善患者震顫與流涎狀態(tài)，也能改善肌肉僵直和動作障礙。不良反應(yīng)：與M受體阻斷有關(guān)。表現(xiàn)：口干、視力模糊、尿潴留等。青光眼和前列腺肥大者禁用。第34頁,共47頁，2024年2月25日，星期天代表藥物:

苯海索(安坦，Benzherol,Artane)

其外周抗膽堿作用為阿托品的1/10－1/2，副作用同阿托品相似，但較輕。第35頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥第36頁,共47頁，2024年2月25日，星期天阿爾茨海默?。ˋD)是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退性行疾病。目前認為AD的主要病因是腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元功能不足。第37頁,共47頁，2024年2月25日，星期天一、發(fā)病機制的研究進展

老年癡呆癥與老化有關(guān)，但與正常老化又有本質(zhì)區(qū)別。其發(fā)病機制尚未完全明了，患者尸檢顯示腦組織委縮，特別是海馬和前腦基底部神經(jīng)元缺失。最具特征的兩大病理改變是細胞外淀粉樣蛋白沉淀和細胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)。

第38頁,共47頁，2024年2月25日，星期天主要病理特征：大腦萎縮第39頁,共47頁，2024年2月25日，星期天阿爾茨海默病大腦病理改變第40頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

主要病理特征腦組織內(nèi)老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)第41頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

AD患者腦中膽堿能神經(jīng)元相對選擇性丟失退變，乙酰膽堿和膽堿受體減少第42頁,共47頁，2024年2月25日，星期天AChE抑制劑他克林

1、中樞性膽堿酯酶抑制作用

2、直接激動中樞膽堿受體

3、促進Ach的釋放多與卵磷脂合用治療AD，主要不良反應(yīng)為肝毒性。

第43頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第二代膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊：對中樞AChE有更高的選擇性和專屬性，改善輕度至中度AD病人的認知能力。毒性較小。加蘭他敏

石衫堿甲第44頁,共47頁，2024年2月25日，星期天美金剛（memantine）

【藥理作用機制】NMDA受體非競爭性拮抗劑。以高親和力與NMDA受體相結(jié)合。與AChE抑制藥同時使用效果更好。NMDA受體