假說-探索-循證,抗血管生成治療之路在何方教材

假說-探索-循證，

抗血管生成治療之路在何方同濟(jì)大學(xué)附屬天佑醫(yī)院李進(jìn)教授目錄抗血管生成治療作用機制假說的變遷：從“餓死腫瘤”到“腫瘤血管正常化”抗血管生成治療策略的探索與循證單藥治療與放化療聯(lián)合與免疫治療聯(lián)合異常血管生成與腫瘤進(jìn)展關(guān)系密切腫瘤體積還很小時，通過正常的局部血管可以獲得氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)當(dāng)腫瘤體積增長超過局部血管供應(yīng)能力后，促血管生成前因子釋放，促進(jìn)異常的新生血管生成異常血管為腫瘤提供新的血液供應(yīng)，使腫瘤長大改變腫瘤微環(huán)境，如造成低氧環(huán)境異常血管生成與腫瘤進(jìn)展、發(fā)生轉(zhuǎn)移、免疫系統(tǒng)逃逸，耐藥密切相關(guān)NaveenSVetal.Angiogenesis2014;17:471-494;ShomGoeletal.PhysiolRev2011;91(3):1071-1121

1971年提出的“餓死腫瘤”假說和

2002年VEGF的發(fā)現(xiàn)為抗血管生成腫瘤治療奠定基礎(chǔ)抗血管生成藥物：包括作用于細(xì)胞外的大分子（抗體，受體抗體）和細(xì)胞內(nèi)的小分子藥物（酪氨酸激酶抑制劑（TKI）等）NaveenSVetal.Angiogenesis2014;17:471-494;RakeshK.Jainetal.Cancercell2014;26(5):605–622VEGF抗體VEGF受體抗體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)TKI“餓死腫瘤”假說（1971）通過阻止血管生成而“餓死腫瘤”，從而延緩腫瘤進(jìn)展，延長患者生存時間VEGF（2002）促進(jìn)血管生長的核心因子，在大部分實體腫瘤上過度表達(dá)抗血管治療對多種腫瘤均有效，

已成為目前多種腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一

抗血管生成藥物適應(yīng)癥貝伐單抗轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌*轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC*轉(zhuǎn)移性腎癌**膠質(zhì)細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移性Her2陰性乳腺癌*鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌*雷莫蘆單抗轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌*鉑耐藥轉(zhuǎn)移性NSCLC*晚期胃癌或食管胃交界腺癌*胃癌或食管胃交界腺癌Ziv-afibercept轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線治療*阿西替尼晚期腎癌的二線治療鹽酸帕唑帕尼晚期軟組織肉瘤的二線治療晚期腎癌抗血管生成藥物適應(yīng)癥瑞戈非尼晚期胃腸道間質(zhì)腫瘤轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線治療索拉菲尼轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)的甲狀腺腫瘤的二線治療晚期腎癌不可切除的肝癌舒尼替尼不可切除的，局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺腫瘤晚期腎癌胃腸道基質(zhì)腫瘤凡德他尼不可切除的，局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌蘋果酸卡博替尼進(jìn)展性轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌Lenvatinib放射性碘性甲狀腺癌阿帕替尼既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者WeilanYe.DevelopmentalCell2016;37(2):114-125;YeWetal.DevCell.2016Apr18;37(2):114-25FDA/EMA/CFDA批準(zhǔn)的抗血管生成治療藥物如果抗腫瘤血管生成治療是通過引起腫瘤缺血、

缺氧而餓死腫瘤，那么抗血管生成藥物（AA）會使腫瘤血管嚴(yán)重退化，會阻礙藥物和氧的傳輸而拮抗放化療的治療效果

然而，臨床研究提示貝伐單抗單用并不能延長生存期，與化療藥物聯(lián)用，卻能延長生存期Why？;RakeshK.Jainetal.Cancercell2014;26(5):605–622

“腫瘤血管正?；奔僬f

可以解釋這個看似矛盾的問題“腫瘤血管正常化”假說使用抗血管生成藥物（AA）——使腫瘤不正常的血管結(jié)構(gòu)和功能趨向正常狀態(tài)使腫瘤的微環(huán)境也趨向正常RakeshK.Jainetal.Cancercell2014;26(5):605–622；ShomGoeletal.PhysiolRev2011;91(3):1071-1121正常的血管異常的血管正?；难芘R床研究證實假說——抗血管生成治療

可使腫瘤血管結(jié)構(gòu)和功能趨于正?；[瘤類型藥物血管結(jié)構(gòu)改變血管功能改變臨床結(jié)局腎癌（N=31）貝伐單抗↓密度，↑PVC覆蓋↓腫瘤血流↓IFP改善每支血管對FDG攝取量腫瘤顏色變得蒼白膠質(zhì)細(xì)胞瘤（N=31)西地尼布↓血管尺寸↓通透性↓腫瘤相關(guān)性水腫，降低患者的激素用量高級別膠質(zhì)瘤（N=5)貝伐單抗↓血管弓和腎小球血管轉(zhuǎn)移性HER2+乳腺癌拉帕替尼↓血管扭轉(zhuǎn)IFP：組織液壓FDG:氟脫氧葡萄糖PVC：外周血管細(xì)胞ShomGoeletal.PhysiolRev2011;91(3):1071-1121臨床研究證實假說——抗血管生成治療

可使腫瘤微環(huán)境趨于正常：緩解缺氧ShomGoeletal.PhysiolRev2011;91(3):1071-1121抗血管生成藥物腫瘤類型改善供氧情況大分子抗體貝伐單抗黑色素瘤，乳腺癌，卵巢癌↑貝伐單抗膠質(zhì)瘤↑DC101膠質(zhì)瘤↑TKI舒尼替尼鱗癌↑semaxanib黑色素瘤↑目錄抗血管生成治療作用機制假說的變遷：從“餓死腫瘤”到“腫瘤血管正?；笨寡苌芍委煵呗缘奶剿髋c循證單藥治療與放化療聯(lián)合與免疫治療聯(lián)合與貝伐單抗不同，

大部分抗血管生成藥物單藥即可獲得顯著臨床獲益RakeshK.Jainetal.Cancercell2014;26(5):605–622;JinLietal,JClinOncol2016,Feb16.藥物作用靶點腫瘤類型RR(%)PFS（月）OS（月）Ref.貝伐單抗VEGFA任何Ⅲ期研究————無獲益——雷莫蘆單抗VEGFR2轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管結(jié)合部腺癌0.80.81.4Fuchsetal.2014舒尼替尼所有VEGFR轉(zhuǎn)移性腎癌3.564.6Motzeretal.2007胃腸道間質(zhì)瘤6.84.5NSDemetrietal.2006索拉非尼所有VEGFR轉(zhuǎn)移性腎癌82.7NSEscudieretal.2007不可切除的肝細(xì)胞癌21.42.3Chengetal.2009瑞戈非尼所有VEGFR化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌0.60.21.4Grotheyetal.2013阿帕替尼所有VEGFR二線治療失敗的晚期胃癌2.80.92.6JinLietal,2016貝伐單抗單藥不能獲得顯著臨床獲益的原因分析拮抗VEGF、拮抗VEGFR的臨床結(jié)局可能不同1

雖然VEGFR是VEGF的下游信號，但可能某些腫瘤（如胃食管結(jié)合部腺癌)患者的生存期與腫瘤血管高度表達(dá)VEGFR2高度相關(guān)，所以拮抗VEGFR與拮抗VEGF的臨床結(jié)局不同已有研究發(fā)現(xiàn)，胞內(nèi)VEGF自分泌通路對某些腫瘤（如肝外膽管癌）的細(xì)胞增殖起主要作用2

貝伐單抗顯著減少細(xì)胞外VEGF水平，但不能顯著抑制肝外膽管癌的細(xì)胞增殖

阿帕替尼抑制胞內(nèi)VEGF自分泌通路，顯著抑制肝外膽管癌的細(xì)胞增殖1.RakeshK.Jainetal.CancerCell2014;26(5):605–622;2.

PengSetal.CancerLett.2016Apr10;373(2):193-202.如何進(jìn)一步提高抗血管生成藥物（AA）的臨床療效？與放化療聯(lián)合與免疫治療聯(lián)合AA聯(lián)合放化療，提高抗腫瘤療效的作用機制（一）：

AA使腫瘤血管正常化，有效促進(jìn)化療藥物等的傳遞血管正?；呗阅[瘤模型對藥物遞送的影響傳統(tǒng)化療藥物伊立替康A(chǔ)4.6.1結(jié)腸癌↑拓?fù)涮婵?、依托泊苷貝伐單抗成神?jīng)細(xì)胞瘤↑替莫唑胺舒尼替尼神經(jīng)膠神經(jīng)膠質(zhì)瘤質(zhì)瘤↑環(huán)磷酰胺，順鉑TNP-470肺癌↑抗體類非特異性IgG,Anti-E-CadherinAb阿昔替尼肺癌，胰腺癌↑病毒顆粒溶瘤病毒cliengitide膠質(zhì)瘤↑其他分子BSA（牛血清白蛋白）DC101乳腺癌，結(jié)腸癌↑FDG(氟脫氧葡萄糖)貝伐單抗直腸癌↑AA使腫瘤血管正?；档蜐B透壓，緩解缺氧，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對藥物滲透、傳遞和攝取能力ShomGoeletal.PhysiolRev2011;91(3):1071-1121AA聯(lián)合放化療，提高抗腫瘤療效的作用機制（二）：

AA可逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，增強化療藥物療效FuLWetal,CancerRes2010;70(20);7981–91隨阿帕替尼劑量增加，化療藥物的藥效增加倍數(shù)越大逆轉(zhuǎn)倍數(shù)**：逆轉(zhuǎn)倍數(shù)=未加阿帕替尼時化療藥物的IC50/加入阿帕替尼后藥物的IC50，表示加入相應(yīng)濃度的阿帕替尼后化療藥物藥效增加的倍數(shù)阿帕替尼可競爭性結(jié)合ABC轉(zhuǎn)運蛋白上的ATP催化位點，抑制ABC轉(zhuǎn)運蛋白的外排作用，增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物活性成分，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性ABCB1過度表達(dá)的細(xì)胞ABCG2過度表達(dá)的細(xì)胞直接損傷腫瘤細(xì)胞同樣具有抗血管生成的效應(yīng)，直接損傷腫瘤的內(nèi)皮細(xì)胞或組織內(nèi)皮原細(xì)胞的聚集AA作用于內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管退化腫瘤細(xì)胞表達(dá)VEGFR，因此AA可直接干預(yù)其生存或增加其對治療的敏感性放化療抗血管生成藥物作用彼此加強作用于不同靶點AA聯(lián)合放化療，提高抗腫瘤療效的作用機制（三）：

作用于不同靶點，作用彼此加強ShomGoeletal.PhysiolRev2011;91(3):1071-1121臨床研究也同樣證實：

AA與放化療聯(lián)合，顯著增加臨床獲益EdgarSelzeretal.ExpertRev.ClinPharmacol2013;6(6):663-676;RakeshK.Jainetal.Cancercell2014;26(5):605–622貝伐單抗+化療RR(%)PFS（月）OS（月）Ref.轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌+化療104.44.7Kindleretal.2010轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌+化療14.12.62.1Glantonioetal.2007轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC+化療201.72Sandleretal.2006轉(zhuǎn)移性乳腺癌+化療15.75.9NSRecketal.2010子宮頸癌+化療122.33.7Tewarietal.2014目前，AA與放療聯(lián)合的臨床研究數(shù)據(jù)還比較缺乏。AA與放化療聯(lián)合，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇治療方案連續(xù)治療化療間歇期治療未治療的腫瘤腫瘤血管正?；B續(xù)的抗血管生成治療化療血管抗血管生成治療未治療的腫瘤腫瘤血管正?；[瘤血管的再生長腫瘤血管再次正?；芑熑绻B續(xù)使用抗血管生成藥物，會造成腫瘤血流的持續(xù)下降，最終降低對化療藥物的攝取率。在化療間歇期使用抗血管生成藥物，有助于在血管正?；臅r間窗內(nèi)加強化療藥物的遞送，降低不良反應(yīng)。但是這種治療方案可能會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的恢復(fù)，所以要謹(jǐn)慎選擇。JieMaetal.MolCancerTher.2008December;7(12):3670–3684

AA與放化療聯(lián)合要發(fā)揮到最大療效，還需要注意血管正?；臅r間窗有劑量和時間依賴性ShomGoeletal.PhysiolRev2011;91(3):1071-1121;RakeshK.Jainetal.Cancercell2014;26(5):605–622血管正常化的時間窗腫瘤血管正?；嬖趧┝恳蕾囆?，

用藥需選擇最佳劑量阿西替尼4.5ug/kg阿西替尼36ug/kg腫瘤內(nèi)氧分壓（%對照組）腫瘤內(nèi)氧分壓（%對照組）給藥后時間（小時）給藥后時間（小時）*****與對照組相比，給藥后24-54h，腫瘤內(nèi)供氧情況無顯著變化與對照組相比，給藥后27-48h腫瘤內(nèi)供氧情況顯著改善，在30h時達(dá)到最優(yōu)**P<0.01*P<0.05人A2780卵巢癌細(xì)胞的體外實驗。WeissAetal.SciRep.

2015;5:8990.

AA給藥后，腫瘤血管正?；嬖跁r間窗，

在時間窗內(nèi)給予化療藥物，療效最佳阿霉素被腫瘤細(xì)胞攝取后熒光顯像腫瘤正?；w積（%）在血管正常化時間窗內(nèi)給藥，阿霉素被腫瘤細(xì)胞/血管攝取量顯著更多在血管正常化時間窗內(nèi)給藥，阿霉素抗腫瘤療效最佳給藥阿霉素后時間（min）給藥阿霉素后時間（d）CTRL：對照組DOX：阿霉素inNW：阿西替尼給藥后30h給予阿霉素outNW：阿西替尼給藥后24h給予阿霉素******P<0.01*P<0.05WeissAetal.SciRep.

2015;5:8990.

人A2780卵巢癌細(xì)胞的體外實驗。給藥后27-48h為血管正?；瘯r間窗。如何進(jìn)一步提高抗血管生成藥物（AA）的臨床療效？與放化療聯(lián)合與免疫治療聯(lián)合血管正?；鼓[瘤微環(huán)境改變：

從免疫抑制到免疫支持異常的血管結(jié)構(gòu)免疫抑制的微環(huán)境正?；难苊庖叽龠M(jìn)的微環(huán)境使血管正?；膭┝縍akeshK.Jainetal.Cancercell2014;26(5):605–622腫瘤血流灌注腫瘤內(nèi)供氧和pH水平TAMs：腫瘤細(xì)胞極化MDSCs：腫瘤抑制細(xì)胞Tregs：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞研究證實，AA與免疫治療聯(lián)合，顯著提高療效AA免疫治療腫瘤模型結(jié)果出處Anti-VEGFR2-mAb全腫瘤細(xì)胞疫苗（分泌GM-CSF）乳腺癌（表達(dá)Neu）↑CD8+T細(xì)胞↑腫瘤退化（FVB小鼠）Manningetal.2007Anti-VEGFR2mAb全腫瘤細(xì)胞疫苗(絲裂霉素)乳腺癌↑招募CD4+和CD8+細(xì)胞↓MDSC和Tregs↑生存率Huangetal.2012VEGFR1/R2的腺病毒載體細(xì)胞疫苗（分泌GM-CSF）結(jié)腸癌黑色素瘤↑T細(xì)胞的滲透↓MDSC和Tregs↓腫瘤體積↑生存率Lietal.2006舒尼替尼表達(dá)癌胚抗原和共刺激分子的痘疫苗結(jié)腸癌↑腫瘤內(nèi)T細(xì)胞↓MDSC和Tregs↓腫瘤體積↑生存率Farsacietal.2012索拉非尼抗PD-1抗體（含CXCR4抗體）肝細(xì)胞癌↓MDSC和Tregs↓腫瘤體積