心肌缺血和缺血再灌注損傷

關于心肌缺血和缺血再灌注損傷

缺血是指單位時間內的冠脈血流量減少，供給組織的氧量也減少，缺血必定存在缺氧，表明缺血缺氧兩者在概念上并不完全等同，在后果上也有一定的區(qū)別。心肌缺血比單純性心肌缺氧（無血流障礙）要嚴重，因為前者除了缺氧的影響之外，缺血組織也不能獲得足夠的營養(yǎng)物質，又不能及時清除各種代謝各種代謝產物帶來的有害影響。冠心病基本的生理過程是心肌缺血，故又稱為缺血性心臟病。第2頁,共111頁，2024年2月25日，星期天心肌缺血的原因1.冠脈流量絕對不足1)冠狀動脈阻塞冠狀動脈粥硬化是引起冠脈阻塞最常見的原因。風濕性及細菌性心內膜炎脫落的附壁血栓引起的冠狀動脈栓塞，冠狀動脈內膜增生和纖維化以及冠狀動脈血管瘤等，也可成為冠脈供血不足的原因。2)冠狀動脈痙攣冠狀動脈痙攣（CAS）是指各種原因引起的節(jié)段性或彌漫性的、可逆的冠狀動脈平滑肌層的痙攣性收縮。第3頁,共111頁，2024年2月25日，星期天自主神經功能紊亂

交感神經興奮和CA分泌的增多，通過其正性變力、變時作用使心肌耗量增加，心肌代謝增強，雖通過腺苷等代謝產物擴張冠脈，使冠脈血流量和供氧量增加，但耗氧的增加大于供氧的增加，此外，交感神經和CA還能使心內膜層血流轉向心外膜層，促進冠脈內血小板聚集與血栓形成，CA類能促進糖原分解及糖酵解，使乳酸堆積，激活甘油三酯酯酶，使游離脂肪酸堆積，引起酸中毒。第4頁,共111頁，2024年2月25日，星期天強烈的精神應激可使心室纖顫的閾值降低，誘發(fā)心室纖顫，在早晨及上午易發(fā)生心肌缺血，可能與此時體內CA及腎上腺皮質酮分泌處于高峰，導致心肌耗氧量增加和冠脈痙攣。交感-腎上腺髓質系統(tǒng)的興奮是導致CAS的原因之一。在冠脈痙攣時，交感和副交感活動均亢進，兩者平衡失調。副交感神經興奮時有CA釋放，這是解釋副交感神經興奮引起冠脈痙攣的原因之一。第5頁,共111頁，2024年2月25日，星期天

內皮細胞功能的異常

ACh可使動脈舒張，舒張程度與ACh濃度成正比；但若剝離了內膜，ACh呈現完全相反的作用，冠脈特別是大冠脈在正常時和病理情況下對神經和體液刺激的反應不同。麥角新堿是誘發(fā)冠脈痙攣的最有力物質。但麥角新堿并不引起正常的冠脈痙攣，它可使病變和狹窄的冠脈痙攣，且有劑量依賴性。擴張正常犬胃引起大冠脈舒張；但狹窄冠脈時，擴張胃卻引起冠脈收縮。正常情況下，TXA2與PGI2保持動態(tài)平衡，粥樣硬化和損傷的血管，其內皮細胞受損，PGI2減少，而TXA2生成增多，導致血小板聚集和血管收縮。第6頁,共111頁，2024年2月25日，星期天

其它因素劇烈運動、過度呼吸、體位變化、飽餐、寒冷刺激、過量飲酒等，可引起冠脈痙攣。

冠脈血流量減少的生理與病理因素如心動過速主動脈粥樣硬化，主動脈瓣關閉不全等。2.冠脈血流量的相對不足供氧降低或耗氧增加高原、高空或通風不良的礦井，吸入氧減少；肺通氣或肺換氣功能障礙可致血氧含量降低，紅細胞數量和血紅蛋白含量減少，或血紅蛋白變性，使血液攜氧能力和血氧含量降低；另外，氧化磷酸化受抑制或脫耦聯，都可引起組織細胞利用氧能力減弱。第7頁,共111頁，2024年2月25日，星期天缺血對心肌的影響1.心肌收縮能力的降低

引起收縮性減弱的機制是（1）心肌收縮成分破壞（2）心肌能量供應不足Ca2+的轉運或是粗、細肌絲的滑行均要消耗ATP，物質的氧化產能過程受阻，ATP和磷酸肌酸生成減少。（3）肌漿網提取Ca2+的能力下降（4）酸中毒一方面通過H+、Ca2+競爭與肌鈣蛋白的結合，使Ca2+與肌鈣蛋白結合減少，影響興奮—收縮耦聯，另一方面通過抑制糖酵解酶的活性，使ATP生成進一步減少。第8頁,共111頁，2024年2月25日，星期天2.心肌舒張功能降低

心肌缺血、ATP減少，鈣泵不能使心肌胞漿內鈣離子有效清除，部分鈣離子仍然與肌鈣蛋白處于結合狀態(tài)；正常心室收縮時，肌動球蛋白與ATP結合后，肌動蛋白即與肌球蛋白分離，從而導致心室舒張，ATP不足使肌動-肌球蛋白復合體不能解離（仍處于結合狀態(tài)），心肌在收縮后不能充分松弛，而仍然處于一定程度的收縮狀態(tài)，結果心臟的充盈受到影響。第9頁,共111頁，2024年2月25日，星期天足夠的冠脈灌流量是促進心室舒張的有利因素，當冠脈灌流不足時，使心室舒張受限。心肌缺血時心肌發(fā)生水腫、壞死及纖維化，使心肌順應性降低，心臟舒張受限。第10頁,共111頁，2024年2月25日，星期天3.血流動力學的改變

冠脈狹窄處血流阻力增大，狹窄遠端血管的壓力下降，有效灌注壓下降，發(fā)生湍流。4.心肌電生理的變化

（1）靜息電位(RP)降低，傳導速度減慢（2）室顫閾降低（3）ATP敏感的的K+通道（KATP）開放K離子外流引起動作電位時程（APD）和有效不應期（ERP）縮短，改善供氧與耗氧的平衡。第11頁,共111頁，2024年2月25日，星期天

（4）對缺血、高鉀敏感性的變化在正常心臟的內膜、中層和外膜心肌細胞的動作電位形態(tài)、時程不同，并對生理、病理和藥物反應也存在差異，這種現象稱之為電生理異質性。在缺血時心內、外膜心肌的反應性不同，外膜心肌的APD縮短較內膜明顯，而正常情況下，心外膜心肌的IK和Ito密度大，復極時K+外流大，心外膜的APD短于心內膜，心肌缺血使心肌內外膜的APD差值加大，導致室壁的復極離散度增大（復極過程不均一），在缺血條件下，因外膜心肌細胞的Tto明顯增大。第12頁,共111頁，2024年2月25日，星期天且KATP開放早，外膜心肌細胞的KATP在缺血2-5min時激活，M細胞在缺血5-15min激活，內膜心肌細胞在缺血30min時激活，激活的幅度也是外膜心肌細胞最大，缺血狀態(tài)下，三層心肌細胞的KATP開放時間和程度的差異是構成APD異質性的原因之一。外膜的KATP開放早、幅度大，引起K+外流加快，使心肌復極化加快和APD更為縮短，又M細胞的IK較內外膜顯著減小，增加心室跨壁的復極離散度，促進跨壁折返的形成和心律失常的發(fā)生。因此，缺血時離子電流的變化是心室肌跨壁離散度增大的原因。第13頁,共111頁，2024年2月25日，星期天5.血小板功能和血液流變學的變化血液流經冠脈狹窄處，橫截面積小，血流速度快，因血流速度和橫截面積成反比，而在狹窄遠端的血流速度減慢，易形成渦流，血小板流向血管壁的邊緣，增加血小板的粘著與聚集性，TXA2也增加，易形成血栓，血栓形成使局部血液中血小板數量和纖維蛋白量減少，可使脾收縮釋放血小板，肝代償性合成纖維蛋白。血小板的粘著和聚集，堵塞狹窄部位，釋放TXA2收縮血管，使冠脈阻力增加，當血栓阻塞冠脈的分支時，可造成心肌梗死或心源性猝死。

第14頁,共111頁，2024年2月25日，星期天6.缺血對心肌代謝的影響心肌缺血后導致心肌內氧張力下降，使脂肪酸、葡萄糖、丙酮酸、乳酸的氧化代謝嚴重受阻。缺氧使線粒體內呼吸鏈的運轉減慢甚至停止，氧化磷酸化過程減弱，ATP生成減少。糖酵解增強后,乳酸和CO2堆積在心肌中引起酸中毒。心肌缺血不但使脂肪酸β氧化受阻，能量生成減少，而且各種對心肌有損害作用的物質（游離脂肪酸、脂酰CoA、肉毒堿CoA等）也增多。心肌缺血代謝紊亂最主要的變化是高能磷酸化合物生成明顯減少，代謝產物在心肌中堆積。

第15頁,共111頁，2024年2月25日，星期天7.心肌形態(tài)學的改變

1）可逆性改變①線粒體：ATP減少，基質顆粒減少或消失；嵴仍保存完整；②肌膜：鈉鉀泵活性下降，③肌纖維：肌節(jié)呈高度攣縮狀改變，胞漿內糖原顆粒明顯減少，脂滴相對增加。

2）不可逆性改變①線粒體腫脹，出現無定形致密顆粒。②肌膜微小缺損；③肌纖維呈波浪狀，肌原纖維出現收縮帶。

第16頁,共111頁，2024年2月25日，星期天8.心肌缺血的分布和演變（1）心內膜易發(fā)生缺血心內膜下心肌更易發(fā)生缺血，不可逆性改變先從心內膜下開始，逐漸向心外膜側擴展。（2）改善缺血區(qū)的血供是關鍵缺血區(qū)是一個“易變區(qū)”。（3）側支循環(huán)的建立和發(fā)展缺血區(qū)由于心肌缺血、缺氧和代謝產物以及擴血管活性物質的作用，使缺血區(qū)血管擴張，從而造成缺血區(qū)壓力明顯低于周圍區(qū)壓力，第17頁,共111頁，2024年2月25日，星期天這樣就可使血液經過側支循環(huán)流入缺血區(qū)，這是缺血心肌底自身調節(jié)。有些擴血管藥物在離體血管中有作用，但用到整體后，缺血區(qū)血液供應未能增加，甚至比用藥前減少，這種現象稱為“心肌竊血”。原因是缺血區(qū)的動脈已在腺苷作用下強烈的擴張，此時再用擴張冠脈的藥物也難以奏效；而非缺血區(qū)域內沒有腺苷堆積，故發(fā)生擴冠作用的藥效，所以血液更多地流向非缺血區(qū)域，似乎是“竊”走了缺血區(qū)域的血液。第18頁,共111頁，2024年2月25日，星期天（4）原來供血冠狀動脈再通供應梗塞區(qū)的冠狀動脈血管由于血栓自溶，或給予溶血栓藥物，或血管痙攣解除，可使原血管再通。應該指出，原阻塞的血管即使恢復了血液供應，也遠非正常供血。這是因為：①病變管腔仍存在病理性狹窄，一旦心肌組織需氧量增加時，仍會使受損的心肌細胞因缺血、缺氧而壞死。②在管腔病變處易再次形成血栓或出血而發(fā)生阻塞。③在管腔病變平滑肌增厚，內皮細胞受損傷，故對任何局部或全身性刺激，都可使處于嚴重狹窄的冠脈發(fā)生痙攣或收縮，造成出血、血栓形成而再次發(fā)生梗塞。④氧從未梗塞區(qū)向缺血區(qū)彌散。第19頁,共111頁，2024年2月25日，星期天（三）缺血心肌的損傷機制1.能量缺乏缺血心肌ATP含量在正常的35%以上時，缺血性損傷是可逆的，而ATP含量如降至正常的20%，鈣泵功能障礙，使胞漿游離鈣濃度增加形成鈣超載，ATP不足也可使細胞膜上的鈉泵功能減弱，大量鈉離子進入細胞內引起心肌細胞水腫。第20頁,共111頁，2024年2月25日，星期天

2.鈣超載（1）ATP合成減少離子泵的功能減弱，可導致[Ca2+]i增加。Ca2+泵不能將胞漿內的Ca2+主動轉運到細胞外和肌漿網內；Na+-K+泵功能減弱，細胞內Na+增加，此時Na+既可通過線粒體膜上的Na+-Ca2+交換，使Ca2+從線粒體轉運到胞漿，又可以通過細胞膜上的Na+-Ca2+交換，使細胞外的Ca2+進入細胞內，導致[Ca2+]i增加，形成鈣超載。（2）Na+-H+交換增加有減輕酸中毒的作用，細胞內Na+濃度升高，又激活Na+-Ca2+交換，導致Ca

2+超載。（3）兒茶酚胺增多通過α和β受體引起Ca2+內流增加，第21頁,共111頁，2024年2月25日，星期天

3.

自由基生成增多

4.酸中毒引起的心肌損害

5.細胞膜通透性增加第22頁,共111頁，2024年2月25日，星期天（四）心肌缺血防治的原則1.改善供血，減少氧耗采用PTCA、溶栓、激光消斑、藥物解除冠脈痙攣等治療手段以改善缺血心肌的血供。減弱心肌收縮力、減慢心率、減輕心臟前、后負荷的措施均能降低心肌耗氧量第23頁,共111頁，2024年2月25日，星期天2.補充能量來源，改善心肌代謝采取措施增加能量來源，如補充糖酵解底物和ATP等，極化液（葡萄糖，胰島素和KCl等)可顯著改善心肌代謝，同時對恢復膜電位有好處。此外，透明質酸酶可加速營養(yǎng)物質向缺血區(qū)轉運和促進有害代謝產物排出，糖皮質激素可穩(wěn)定細胞膜及溶酶體膜，減輕細胞水腫，改善缺血區(qū)氧和能源物質的供應，因此，對缺血心肌也有一定的保護作用第24頁,共111頁，2024年2月25日，星期天3.輸注堿性液體,糾正酸中毒4.鈣拮抗劑和自由基清除劑的應用第25頁,共111頁，2024年2月25日，星期天二、心肌缺血/再灌注損傷（一）IRI的影響因素（二）IRI對心肌的影響

1.心肌超微結構的變化質膜破壞、肌原纖維結構破壞（出現嚴重收縮帶或肌絲斷裂、溶解）、線粒體損傷，既破壞膜磷脂也破壞蛋白質大分子及肌原纖維。受損最嚴重的是生物膜結構，細胞膜、線粒體膜和內質網膜等被氧化而變性，通透性增大、離子分布和運轉異常，尤其是鈣離子大量流入細胞內。細胞內一些酶可以通過膜而漏到細胞間隙，進而經淋巴和靜脈到血液中。第26頁,共111頁，2024年2月25日，星期天2．心肌能量代謝的變化

ATP含量在缺血時明顯下降，再灌注后ATP含量雖恢復都非常緩慢，由于ATP合成的前身物質（腺苷、肌苷、次黃嘌呤等）的含量減少，再灌注時從局部沖走這些物質。冠狀動靜脈氧差減小，與缺血/再灌注時心肌細胞線粒體受損有關。線粒體富含磷脂，又是再灌注時產生自由基的場所，因此，極易引起脂質過氧化造成線粒體的功能障礙。第27頁,共111頁，2024年2月25日，星期天3.心功能的變化（1）心肌收縮、舒張功能的降低再灌注時靜止張力增高，表現為心室舒張末期壓力（VFDP）增大；發(fā)展張力降低，表現為心室收縮峰壓（VPSP）降低，心室內壓±dp/dtmax均降低。（2）再灌注性心律失常（reperfusionarrhythmia,RPA)包括室性期前收縮、陣發(fā)性室速及室顫等。心律失常發(fā)生的時間在松解結扎后（即再灌注）早期多見。阻斷犬冠狀動脈后15～45min再灌注，心律失常的發(fā)生率最高，缺血時間過長，其發(fā)生率降低。

第28頁,共111頁，2024年2月25日，星期天RPA發(fā)生基本條件是再灌注區(qū)必須存在功能上可以恢復的心肌細胞,這種心肌細胞存在越多，心律失常的發(fā)生率越高；其次，與再灌的速度、壓力等有關，犬突然再灌注時室顫發(fā)生率為75%，實施緩慢再灌注，室顫的發(fā)生率為16.7%，溶栓治療屬于緩慢再灌注，其RPA發(fā)生率要低些。另外，還與缺血心肌的數量、缺血程度等有關，缺血程度重、缺血心肌多，RPA的發(fā)生率高。

第29頁,共111頁，2024年2月25日，星期天（三）IRI的發(fā)生機制

缺血與再灌注損傷是兩個不同的病理生理過程，同時二者又密切相關。

1.能量代謝障礙心肌缺血時由于ATP減少，心肌細胞維持正常膜二側離子濃度差的能力減弱（Na+泵、Ca2+泵功能下降），這為再灌后發(fā)生心肌水腫和鈣超載奠定了基礎。缺血時ATP大量分解的產物腺苷、肌苷、次黃嘌呤在再灌時被洗脫，使心肌失去再ATP合成的物質基礎，因此，心肌ATP含量在再灌后一段時間內不能很快回升到正常水平，再灌注20min，ATP明顯回升，但只接近正常的一半。再灌注24小時，仍維持在低水平上，只有在再灌注4天后，ATP和總腺苷酸才近于恢復，但仍低于非缺血區(qū)。另外，線粒體功能受損也是高能磷酸化合物減少的原因。因此，能量代謝障礙是IRI發(fā)生心功能下降的原因之一。第30頁,共111頁，2024年2月25日，星期天2.自由基的的種類、生成與作用氧自由基的常見形式是：超氧化物陰離子（O-）、羥自由基（OH·）、過氧化氫（H2O2）、單線態(tài)分子氧（1O2）以及其他含氧的自由基，如脂質過氧化物（ROOH）等（表1）。正常機體內，氧自由基是生理上必需的物質，如合成ATP和前列腺素、中性粒白細胞殺滅細菌、酸性粒細胞殺滅寄生蟲等過程，都必需有氧自由基。通常氧自由基在體內的生成與清除保持著動態(tài)平衡，而且氧自由基在體內存在時間甚短（半衰期僅萬分之幾秒）。氧自由基的化學性極強，反應劇烈，過量產生對機體造成極大危害，已知許多疾病都與氧自由基量過多有關系。第31頁,共111頁，2024年2月25日，星期天表1常見的氧自由基第32頁,共111頁，2024年2月25日，星期天

過氧亞硝酸根（ONOO.—）

NO是精氨酸在一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase,NOS)的催化下產生的。單核巨噬細胞、中性粒細胞中的NOS是誘導型的NOS（iNOS),iNOS的活性不需Ca2+和鈣調蛋白的參與，而結構型NOS（cNOS)的活性需Ca2+和鈣調蛋白的存在，cNOS催化生成的NO沒有iNOS多，催化作用時間也短，而缺血/再灌注損傷時，白細胞被激活后iNOS的活性增強，可大量產生NO.第33頁,共111頁，2024年2月25日，星期天NO有一個不配對電子，故實質上是一種氣體自由基。它能與氧自由基反應，產生多種毒性代謝產物。如NO與O2反應產生一種氧化性更強的自由基，即過氧亞硝酸根（peroxynitrite,ONOO—)，ONOO-很穩(wěn)定，能擴散到鄰近細胞造成強烈的細胞損傷。ONOO—在生理pH條件下易于質子化生成過氧亞硝酸（peroxynitrousacid,ONOOH)，它不穩(wěn)定，能釋放出OH·和NO2或經歷分子內的重排產生NO3。第34頁,共111頁，2024年2月25日，星期天（1）缺血/再灌注時自由基生成增多的機制

1)黃嘌呤氧化酶的形成增多

Ca2+進入細胞內激活Ca2+依賴性蛋白水解酶，使XD大量轉變?yōu)閄O；黃嘌呤氧化酶再催化次黃嘌呤并進而轉變?yōu)槟蛩岬膬刹椒磻?，都同時以分子氧為電子接受體，從而產生大量的O2和H2O2，使用XO的抑制劑（別嘌呤醇），可使缺血/再灌注損傷的發(fā)生率降低。第35頁,共111頁，2024年2月25日，星期天2)中性粒細胞中性粒細胞被激活時，氧耗量顯著增加，所產生的氧自由基也顯著增加。內皮細胞釋放的氧自由基作用于細胞膜后，產生一些具有化學趨化作用的代謝產物，例如白三烯（LT），使局部白細胞增多，粘附后的中性粒細胞也變成了氧自由基的另一個重要來源。第36頁,共111頁，2024年2月25日，星期天ATP合成↓→鈣泵活性↓→細胞內Ca2+↑→Ca2+依賴性蛋白水解酶激活↓

ADP黃嘌呤脫氫酶(XD)黃嘌呤氧化酶（XO）↓

AMP→腺嘌呤核苷→次黃嘌呤核苷→次黃嘌呤

O2

黃嘌呤+O+H2O2

O2尿酸+O+H2O2

缺血再灌注黃嘌呤氧化酶源氧自由基的生成第37頁,共111頁，2024年2月25日，星期天3）線粒體

Ca2+進入線粒體內，使含MnSOD減少和活性降低，同時線粒體內的過氧化氫酶和過氧化物酶活性下降，導致不斷增多的O2和過氧化物進一步反應生成活性更強的羥自由基，羥自由基可損傷DNA。此外，缺氧時Ca2+進入線粒體增多，使線粒體功能受損，細胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調，以致進入細胞內的氧，經單電子還原而形成的氧自由基增多。

第38頁,共111頁，2024年2月25日，星期天4）兒茶酚胺的增加交感-腎上腺髓質系統(tǒng)分泌大量兒茶酚胺，兒茶酚胺一方面具有重要的的代償作用，過多的兒茶酚胺特別是它的氧化產物，往往又成為對機體的有害因素。兒茶酚胺的氧化能產生具有細胞毒性的氧自由基。

第39頁,共111頁，2024年2月25日，星期天

5）體內清除自由基能力下降抗氧化物的作用機制有二：一是直接提供電子，以確保氧自由基還原；二是機體增強抗氧化酶的活性，以有效地消除或抵御氧自由基的破壞作用。后者包括酶類和非酶類。屬于酶類的主要有三種：超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）。SOD多存在于細胞的線粒體內，作用是將氧自由基歧化，把氧自由基的一半轉變成H2O，另一半轉變成O2，從而就清除了氧自由基。第40頁,共111頁，2024年2月25日，星期天以后發(fā)現SOD中含有不同金屬元素，主要有4種：Zn、Cu、Mn、Fe，如Cu、ZnSOD在肝臟和紅細胞最多。CAT是血紅蛋白酶類之一，作用是分解H2O2，并將其清除之。GSH是最為重要的代謝中的自由基清除劑，包括含硒和不含硒兩類，也分解H2O2，并使脂質過氧化物還原為H2O和無害的羥基化合物。因此，SOD歧化體內的O，先使之成為H2O2，這是第一線防御作用，進而由CAT、GSH再分解H2O2和ROOH，這是第二線防御作用。第41頁,共111頁，2024年2月25日，星期天非酶類抗氧化劑有維生素E、維生素C、輔酶Q、還原型谷胱甘肽（GSH）、葡萄糖、含硫氨基酸和不飽和脂肪酸等，在缺血/再灌注損傷時，體內抗氧化酶類及抗氧化劑被大量消耗，使自由基的清除不足，最終造成自由基增多。第42頁,共111頁，2024年2月25日，星期天（2）自由基在缺血/再灌注損傷中的作用1）脂質過氧化增強損傷生物膜改變膜的結構，降低膜的流動性，使膜受體、膜蛋白酶、離子通道和膜轉運功能障礙，從而導致膜的通透性增加，酶活性降低等。2)引起細胞內Ca2+超載使膜的液態(tài)性和流動性減弱，通透性增強，細胞外Ca2+內流；Na+泵活性降低，使細胞內Na+升高，Na+-Ca2+交換增強，使胞內Ca2+增多。鈣泵活性降低，肌漿中過多的Ca2+不能泵出。

3)誘導炎癥介質產生第43頁,共111頁，2024年2月25日，星期天3.鈣超載（鈣超負荷）（1）Ca2+進出細胞的機制

1）Ca2+進入胞液的途徑①質膜鈣通道質膜鈣通道有電壓依賴性Ca2+通道性（voltageoperatedcalciumchannel,VOC),其通道的開啟和關閉受膜電位控制，另一類為受體操縱性Ca2+通道（receptoroperatedcalciumchannel,ROC)：又稱配體門控Ca2+通道（ligandgatedcalciumchannel).第44頁,共111頁，2024年2月25日，星期天②胞內鈣庫（肌漿網）釋放通道肌漿網有鈣釋放通道（calciumreleasechannel)，它屬于受體操縱性Ca2+通道，包括三磷酸肌醇（IP3）操縱的鈣通道（IP3受體通道）、ryanodine敏感的鈣通道。③鈣漏（Calciumleakage)④Na+-Ca2+交換。第45頁,共111頁，2024年2月25日，星期天2）Ca2+泵的作用①Ca2+泵即Ca2+-ATP酶，又稱Ca2+-Mg2+-ATP酶。它存在于細胞膜、內質網及線粒體膜上。Ca2+-Mg2+-ATP酶被激活，水解ATP供能，并將Ca2+泵出細胞，或將Ca2+攝入內質網、線粒體中，從而使細胞內的Ca2+濃度降低。②Na+-Ca2+交換：轉運方向取決于細胞內外Na+和Ca2+的濃度。通常是Na+順著電化學梯度進入細胞，而Ca2+則逆著電化學梯度移出細胞。由于是3個Na+交換1個Ca2+，交換實際是一種產電性電流。③Ca2+-H+交換：[Ca2+]i升高時，Ca2+被線粒體攝取，線粒體中的H+排至胞液。

第46頁,共111頁，2024年2月25日，星期天心肌存在鈣誘導鈣釋放（calcium-inducedCa2+release,CICR)機制。CICR是一種正反饋系統(tǒng)。在肌漿網（SR）膜上有鈣釋放通道或稱作ryanodine受體（ryanodinereceptor,RyR)。誘導肌漿網經RyR釋放鈣的觸發(fā)劑主要是L-型鈣電流，其次為經Na+-Ca2+交換進入細胞內的鈣，后者的效率僅為前者的25%。Ca2+經RyR進入胞液要比經L-型鈣通道大得多，其原因在于RyR處于開放狀態(tài)的時間要比L—型鈣通道更長，在心肌細胞收縮時，兩者內流的Ca2+分別占80%和20%。第47頁,共111頁，2024年2月25日，星期天（2）IRI時鈣超載的原因

1）生物膜受損，細胞膜通透性增加,H+-Na+交換和Na+-Ca2+交換而使細胞內鈣增加。細胞內鈣增加可激活磷脂酶，使膜磷脂成分受損而分解，Ca2+超載本身與氧自由基的大量生成有因果關系。Ca2+依賴性蛋白水解酶的激活，使黃嘌呤脫氫酶轉化為黃嘌呤氧化酶，使缺血過程中的ATP分解成大量黃嘌呤，在通過有氧氧化途徑生成尿酸的過程中，產生大量的氧自由基，2）線粒體功能障礙再灌注時，產生的氧自由基可破壞線粒體結構，使線粒體腫脹，膜流動性降低，氧化磷酸化功能受損，ATP生成減少，肌膜及肌漿網膜鈣泵功能障礙，造成細胞內鈣超負荷。第48頁,共111頁，2024年2月25日，星期天（3）鈣超載引起IRI的機制

1）線粒體ATP生成減少一方面，缺血/再灌注損傷使[Ca2+]i升高，線粒體對Ca2+的攝取也隨之增加，而線粒體的攝Ca2+過程是依賴ATP的，另一方面進入線粒體的Ca2+，與含磷酸根的化合物結合，形成磷酸鈣沉積，破壞線粒體的結構和功能，干擾線粒體的氧化磷酸化，使能量代謝障礙，ATP生成減少第49頁,共111頁，2024年2月25日，星期天

2）激活鈣依賴性降解酶細胞內游離鈣增加，使Ca2+與鈣調蛋白（CaM)結合增多，除激活鈣依賴性蛋白水解酶外，并且激活多種鈣依賴性降解酶，激活的磷脂酶水解生物膜磷脂，導致細胞膜及細胞器膜受損；蛋白水解酶和核酸內切酶的活化，又可引起細胞骨架和核酸的分解。細胞內游離鈣增加，可使肌纖維攣縮和斷裂，損傷（或破壞）生物膜和細胞骨架。第50頁,共111頁，2024年2月25日，星期天3）促進氧自由基生成鈣超負荷使鈣依賴性蛋白水解酶激活，促使黃嘌呤脫氫酶轉變?yōu)辄S嘌呤氧化酶，使自由基生成增加，磷脂酶A2的激活，使花生四烯酸（AA）生成增加，后者通過環(huán)氧化酶作用產生大量H2O2和OH·。第51頁,共111頁，2024年2月25日，星期天4）暫時性內向電流（ITi)和心律失常細胞內鈣增加，通過Na+-Ca2+交換形成一過性內向離子流，稱為暫時性內向電流（ITi)，ITi主要以Na+介導，其它陽離子在心肌細胞動作電位后形成短暫后除極，后除極達到閾電位水平，引起新的動作電位稱之為觸發(fā)激動，它是再灌注誘發(fā)心律失常的主要原因之一。第52頁,共111頁，2024年2月25日，星期天4.白細胞等的作用用除去白細胞的血液進行再灌注，可以防止水腫和減輕再灌注損傷，反之再灌注損傷加重，用補體抑制藥降低補體，減少白細胞浸潤，可減輕組織損傷。因此，白細胞在缺血/再灌注損傷中的作用日益受到重視。

第53頁,共111頁，2024年2月25日，星期天

（1）缺血/再灌時白細胞的作用缺血/再灌注損傷釋放炎癥介質包括促炎的細胞因子有TNFα、IL-1、IL-8；脂質炎癥介質如白三烯（LTs）、血栓烷A2（TXA2）、血小板活化因子（PAF）、補體和激肽等。它們有激活炎細胞（主要包括單核巨噬細胞、中性粒細胞、內皮細胞和血小板)的作用，它們有很強的趨化作用，吸引大量白細胞進入組織或粘附于血管內皮，炎細胞被激活后又能合成和釋放多種有趨化作用的炎癥介質，導致炎癥反應的進一步擴大；使血管內皮細胞收縮，血管壁通透性升高，還有誘導粘附分子的表達等作用。第54頁,共111頁，2024年2月25日，星期天白細胞與內皮細胞的粘附反應以及白細胞穿過血管壁趨化游走，白細胞進入炎癥灶內是炎癥反應的主要環(huán)節(jié)，細胞粘附分子在其中發(fā)揮了重要作用。參與白細胞與血管內皮細胞粘附的粘附分子主要有：選擇素家族、整合素家族和免疫球蛋白超家族等。在缺血/再灌注損傷時，炎癥介質可促進白細胞和內皮細胞表達粘附分子，白細胞和內皮細胞的粘附分子分別作為配體和受體，介導兩種細胞之間的粘附作用.第55頁,共111頁，2024年2月25日，星期天（2）白細胞介導缺血/再灌注損傷的機制

1)機械阻塞作用

2)白細胞可以增加血管通透性引發(fā)水腫，其機制可能與白細胞釋放的某些炎癥介質有關。

3）激活的中性粒細胞可通過產生氧自由基或釋放溶酶體酶，而損傷破壞組織。第56頁,共111頁，2024年2月25日，星期天（四）IRI的防治原則1.消除缺血原因，盡早恢復血流

2.采用低壓、低流和低溫再灌注3.改善線粒體功能補充能量來源，應用氫醌、細胞色素等治療，延長缺血組織的可逆性改變時限。細胞色素C能增加線粒體的ADP磷酸化；醌類化合物則能加速電子傳遞或將電子直接傳遞給氫。第57頁,共111頁，2024年2月25日，星期天

4.清除自由基給予低分子自由基清除劑，例如維生素E、維生素A、維生素C（抗壞血酸）和谷胱甘肽等；含巰基化合物具有清除OH·的作用。N-二硫醇丙烯甘氨酸（6-巰基嘌呤甘氨酸，MPG）在灌注前靜注有效。含巰基的血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）也有抑制O2形成的作用而對抗再灌所致心律失常。③別嘌呤醇也是OH·的清除劑。酶性自由基清除劑，例如過氧化氫酶（CAT）、過氧化物酶、超氧化物歧化酶（SOD）等；

第58頁,共111頁，2024年2月25日，星期天SOD和某些化合物偶聯（如聚乙二醇超氧化物歧化酶，PEG-SOD）可延長半衰期（可達30h，且吸收迅速）。藥中的甘露醇、潘生丁、布洛芬和氟碳乳劑（血液代用品）也具有清除自由基的作用。多種中草藥也有抗氧化作用，如山莨菪堿、丹參、人參、生麥散、小檗堿、黃芪、何首烏、枸杞和紫蘇等。

第59頁,共111頁，2024年2月25日，星期天5.鈣拮抗劑減輕再灌注損傷時細胞內鈣超負荷

6.減輕炎癥反應注射中性粒細胞或血管內皮細胞粘附分子的單抗，阻斷中性粒細胞與內皮細胞間的粘附反應，用前列環(huán)素干擾白細胞粘附，給予具有穩(wěn)定溶酶體酶膜作用的糖皮質激素，均可以明顯減輕缺血/再灌注的損傷。第60頁,共111頁，2024年2月25日，星期天

7.其它的防治措施某些因素或藥物（如?；撬帷⒔饘倭虻鞍椎龋┎皇峭ǜ淖兤鞴俳M織的血流量，而是增強組織細胞對內環(huán)境紊亂的耐受力而起細胞保護作用。許多內、外源性細胞保護劑應用于缺血/再灌注損傷，收到了良好效果，具有抗脂質過氧化、調節(jié)Ca2+及穩(wěn)定溶酶體膜的作用。提出利用心肌細胞內在的抗損傷機制來保護心肌，如過熱或心肌細胞的缺血/再灌注，可產生應激蛋白如熱休克蛋白和抗氧化酶，這種蛋白對缺血/再灌注有一定對抗作用，血小板激活因子的拮抗劑、ATP敏感性鉀通道開放劑、腫瘤壞死因子和腺苷等在防治缺血/再灌注損傷中也可能有應用前景。第61頁,共111頁，2024年2月25日，星期天（五）缺血與IRI的關系

缺血期間的一些變化已為再灌注損傷的發(fā)生奠定了基礎，再灌注損傷是缺血損傷的延續(xù)、擴大和惡化?？梢姡募∪毖c再灌注損傷是彼此獨立而互相聯系的病理生理過程。因此，IRI的防治要從缺血期著手，一定要盡快解除缺血，缺血的時間越短，缺血的損傷性變化越輕，再灌后發(fā)生損傷的可能性也越小。第62頁,共111頁，2024年2月25日，星期天在認識到IRI的前提下，要盡快地實施低壓，低流量的再灌注，因為缺血心肌得不到及時再灌注，經一定時間，這部分心肌將轉化為不可逆性壞死；若及時給予再灌注，雖然會出現再灌注損傷的征象，但隨著血流的重建，左心室功能將得到改善，這部分心肌將得以保全，如再能合理使用抗再灌注損傷藥物，將大大減少再灌注損傷帶來的危害；自由基清除劑、鈣拮抗劑、膜穩(wěn)定劑、能量底物等對缺血心肌都有一定的保護作用。研究表明，這些保護劑在再灌前（缺血期）或再灌注開始時使用，可明顯防止或減輕再灌注損傷，但在再灌注開始以后才使用，其保護效應明顯下降。第63頁,共111頁，2024年2月25日，星期天三、有關缺血/再灌注損傷的幾個熱點課題（一）心肌昏暈（眩暈、頓抑，Myocardialstunning)

概念：指心肌一次或多次短暫缺血后，不發(fā)生心肌壞死，再灌后血流量已恢復正?；蚪咏＃毖斐傻男募」δ苷系K仍持續(xù)存在的病理狀態(tài)稱之為心肌昏暈。心肌形態(tài)、代謝、功能在再灌注后并不立刻恢復，常需數小時、數天或數周才能恢復正常,“這種在再灌注后盡管無不可逆性損傷和血流已恢復正常、但局部心肌收縮功能延遲恢復的現象稱為心肌昏暈”。

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接受再灌注的心肌組織發(fā)生損傷性的變化，這種心肌功能障礙是暫時的和可逆的，經一定的時間（約3h-24h）還能恢復正常，昏暈心肌收縮功能障礙的持續(xù)時間常常超過缺血時間，如狗心臟缺血15min后，心肌功能降低可持續(xù)24h。第65頁,共111頁，2024年2月25日，星期天1.心肌昏暈的臨床現象常見于心絞痛、冠狀動脈成形術、心肌梗死溶栓治療后等。如心絞痛后的患者有局部室壁運動異常，可在疼痛消失幾天之后，室壁運動異常逐漸消失。在接受溶栓治療之后的急性心肌梗死患者，心臟的局部和整體收縮功能并不在冠脈再通之后立即得到改善，而在幾天之后或更長時間之后方能改善，心臟移植，冠脈旁路移植術CABG、體外循環(huán)（CPB）、PTCA及心臟手術之后，在沒有心肌壞死存在的情況下，左心室功能仍然持續(xù)低下，在冠脈內成功地溶栓后，缺血心肌雖然恢復了血供，但心功能要兩周后才恢復正常。因此，評價溶栓或心臟手術療效應在再灌注后2周左右進行為宜。第66頁,共111頁，2024年2月25日，星期天2.心肌昏暈的表現①收縮功能障礙；②ATP含量下降，③耗氧量基本正常，④冠脈貯備功能下降，⑤肌纖維I帶增寬，心肌細胞糖原顆粒減少，肌纖維及線粒體輕度水腫。發(fā)生機制心肌昏暈時合成高能磷酸化合物能力喪失或下降，微循環(huán)灌注障礙，氧自由基產生，白細胞激活，鈣超載等。其中氧自由基和鈣超載在心肌昏暈損傷中起關鍵作用。第67頁,共111頁，2024年2月25日，星期天3.心肌昏暈時心功能的變化①局部心肌收縮與舒張功能降低。②整體心肌收縮功能變化不明顯，舒張功能輕度降低，且恢復得快。丙二醛（MDA）含量升高，超氧化物歧化酶（SOD）活力下降等是導致心肌昏暈（心功能障礙）的部分原因。4.心肌昏暈的臨床意義第68頁,共111頁，2024年2月25日，星期天（二）冬眠心肌（myocardialhibernation)1.冬眠心肌概述心肌經數月、數年慢性缺血，心肌有超微結構重塑（構），但未造成壞死，靜息時心肌及左室功能持續(xù)低下，氧需求減少，使氧供需平衡，心肌通過減少血流，使心肌的血流-功能關系重新獲得平衡，“少給血，就少工作”，心肌依靠這種自發(fā)的調節(jié)功能，使灌流量低下的狀態(tài)。足以維持心肌代謝穩(wěn)態(tài)和結構完整，以降低自身機械作功，降低氧的需求，維持氧的供需平衡，避免心肌向壞死發(fā)展，最大限度保存心肌存活，是心肌對缺血的適應性保護機制。第69頁,共111頁，2024年2月25日，星期天因此，冬眠心肌是指在持續(xù)存在靜息血流灌注低下的狀態(tài)下，心肌主動將收縮功能下調以維持氧的供需平衡，是心肌對持續(xù)的部分缺血的適應或自我保護機制，如恢復冬眠心肌血流灌注或降低心肌需氧量，其心肌功能可完全或部分地恢復正常。第70頁,共111頁，2024年2月25日，星期天

冬眠心肌是適應慢性冠狀動脈供血不足而降低心臟代謝、機能水平的一種病理生理狀態(tài)。冬眠心肌通常發(fā)生在冠脈血流緩慢減少、持續(xù)時間較長的情況下，可見于不穩(wěn)定性心絞痛、不明原因的左室功能不全，如充血性擴張型心肌病或擴張型心肌病合并冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛，心肌梗死后的一段時間內及隱性冠心病等。第71頁,共111頁，2024年2月25日，星期天2．冬眠心肌的機制冬眠心肌，對游離脂肪酸氧化減少，糖的利用顯著增加，能量貯備降低，但ATP沒有耗竭。冬眠心肌存在退行性變和適應性改變，心肌結構的退化和纖維化是時間依賴性的，心肌持續(xù)冬眠將逐漸喪失功能恢復的能力，適應性改變也是有限度和不完全的。應用鈣通道拮抗劑、β受體阻斷劑和轉換酶抑制劑（ACEI）等可改善冬眠心肌的狀態(tài)。第72頁,共111頁，2024年2月25日，星期天3.冬眠心肌與心肌昏暈、心肌梗死的區(qū)別冬眠心肌與心肌昏暈。有類似的地方，如心肌功能與代謝水平都處于較低水平，恢復血供后能完全或部分恢復。但恢復需要一定時間。但兩者也有不同之處.

冬眠心肌在靜息時心肌收縮功能的減弱及代謝水平下降是對缺血的一種保護性反應，而心肌昏暈是缺血/再灌注損傷的延續(xù).

第73頁,共111頁，2024年2月25日，星期天

兩者缺血的時間與程度不同，冬眠心肌缺血的持續(xù)時間較長（數周、數月或數年），程度較輕，在恢復血供后需數月后才能從冬眠狀態(tài)中恢復過來。心肌昏暈的缺血時間短（數分鐘），但缺血程度重，在再灌后數天或數周恢復，發(fā)生的時期也不一樣，冬眠心肌的功能，代謝降低主要發(fā)生在缺血期，在再灌后也有不同程度損害。而心肌昏暈則發(fā)生恢復血供之后（再灌注后）的一段時間內。第74頁,共111頁，2024年2月25日，星期天

冬眠心肌與心肌梗死雖然在發(fā)生時間上，均發(fā)生在心肌缺血期，但它們也存在重要的區(qū)別，從性質上講前者是保護性的，后者是損傷性的；從缺血發(fā)生速度來看，前者慢性，后者急性；從缺血嚴重程度來看，前者較輕，多為功能性，變化是可逆的，而后者較重，多為壞死性，病變是不可逆的。第75頁,共111頁，2024年2月25日，星期天（三）無復流現象

結扎犬的冠狀動脈造成局部心肌缺血后，再打開結扎的動脈，使血流重新開放，缺血區(qū)并不能得到充分的灌注，而成為無功能的管道，故稱此現象為無復流或無再灌注現象。它是再灌注損傷的一種特殊情況，實際上是缺血的延續(xù)和疊加，缺血細胞并未得到血液重新灌注，而是繼續(xù)缺血，嚴重妨礙著缺血心肌的恢復。第76頁,共111頁，2024年2月25日，星期天

無復流現象多發(fā)生于心內膜下心肌，與心內膜下心肌的微小血管為冠脈分支的終末端、管徑相對較細、且心內膜下心肌承受較大的張力，它受到心肌收縮的擠壓和心室內較高壓力的雙重作用，氧耗較大、對缺血的耐受性較差有關。第77頁,共111頁，2024年2月25日，星期天1.無復流現象的原因

（1）微血管痙攣和堵塞缺血一定時間后，血管內血小板的沉積增加2倍。無復流區(qū)內白細胞（主要是中性粒細胞）的聚集增加10倍，可見白細胞嵌頓，阻塞毛細血管。第78頁,共111頁，2024年2月25日，星期天

注射兔抗白細胞血清，使白細胞數量從（45±17）×106/L降至（5.9±0.9)×106/L，可明顯減輕甚至消除無復流現象。微血管的堵塞還與花生四烯酸的代謝產物——前列環(huán)素（PGI2）和血栓烷A2（TXA2）之間的平衡失衡密切相關。缺血缺氧時，PGI2生成減少，又可使血小板釋放TXA2增多，因而發(fā)生強烈的血管收縮和血小板的聚集并進一步釋放TXA2，從而使血栓形成和血管堵塞。應用TXA2合成酶抑制藥可以使缺血/再灌注以后的冠狀血流改善.第79頁,共111頁，2024年2月25日，星期天（2）心肌細胞腫脹引起細胞內滲透壓升高伴細胞腫脹。同時缺血引起Na+-K+泵功能障礙，從而使鈉、水在細胞內潴留，因而再灌注缺血區(qū)心肌細胞發(fā)生腫脹，壓迫微血管。（3）血管內皮細胞腫脹缺血及再灌注時也發(fā)生內皮細胞的腫脹，阻礙血液灌流。內皮細胞的腫脹與氧自由基的增多有關，因為氧自由基可使血管內皮細胞膜受損。（4）心肌細胞的收縮缺血的心肌細胞收縮形成收縮帶，壓迫微血管使血流阻斷或減少。第80頁,共111頁，2024年2月25日，星期天冠脈結扎后40min行再灌注，未見無復流現象發(fā)生；若結扎后90min行再灌注，則可觀察到明顯的無復流現象。表明心肌和內皮細胞的腫脹，微血管的阻塞都有一個發(fā)展過程，從無復流現象的機制中，抑制白細胞的作用很重要。已知前列腺素E有減少白細胞產生氧自由基的作用。近年發(fā)現NO（EDRF）也可能抑制中性粒細胞引起的心肌收縮功能低下的狀態(tài)。

2.無復流現象的診斷與治療

硝酸甘油制劑常難奏效，溶栓劑也無治療價值。超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、腺苷和鈣拮抗劑對治療無復流現象有效。第81頁,共111頁，2024年2月25日，星期天（四）細胞凋亡細胞凋亡是心肌缺血/再灌注損傷的病理特征之一，1．細胞凋亡的形態(tài)學特征細胞體積縮小、胞漿濃縮、核固縮、細胞膜將胞漿和斷裂的染色質分割包圍成致密的微粒，即凋亡小體（apoptoticbody)，細胞膜不破裂，細胞器結構始終保持完整，無細胞內容物外溢，不引起炎癥反應。而細胞壞死是病理性襲擊的結果，細胞膜和細胞器的結構破壞，細胞崩解，細胞內容物釋放出來，引起進一步損傷和炎癥反應。第82頁,共111頁，2024年2月25日，星期天缺血性凋亡及其意義在心肌缺血的最初幾小時中（6h內）細胞死亡以凋亡為主，只在缺血性損傷的后一階段才開始表現明顯的心肌壞死（1d～2d時達高峰），心肌細胞能感知缺血損傷的嚴重程度，當超過一定閾值時，即誘發(fā)凋亡。而且缺血的心肌細胞在相對較早的階段發(fā)生凋亡過程。心肌缺血性損傷晚期，大量心肌發(fā)生壞死。第83頁,共111頁，2024年2月25日，星期天

以何種方式死亡取決于細胞內的ATP含量，當損傷細胞內的ATP耗盡時，凋亡可以轉化為壞死，缺血心肌中的壞死發(fā)生于已啟動凋亡機制的細胞，由于缺乏能量而被迫轉為壞死，這種情況多發(fā)生于持續(xù)嚴重缺血的心肌細胞。缺血心肌的死亡早期以凋亡為主，后期以壞死為主。第84頁,共111頁，2024年2月25日，星期天

Ca2+超載和氧自由基是誘發(fā)缺血性凋亡的重要機制，在缺血情況下，自由基主要在線粒體生成，導致線粒體DNA的廣泛缺失，線粒體電子傳遞和能量代謝受損均可誘發(fā)心肌細胞凋亡。細胞內Ca2+濃度增高，激活Ca2+依賴性核酸內切酶，將染色體DNA按180～200bp的倍數切斷，故凋亡細胞DNA瓊脂糖凝膠電泳帶呈現梯形圖譜（DNAladder)，而壞死細胞的DNA電泳呈連續(xù)的條帶。激活的鈣蛋白酶破壞細胞骨架，使細胞皺縮。激活的谷氨酰胺轉移酶使胞漿內蛋白質發(fā)生交聯，沿細胞膜結成網狀，防止內容物外溢。第85頁,共111頁，2024年2月25日，星期天

3.再灌注心肌的凋亡再灌注為凋亡提供能量和氧氣再灌注能加速凋亡的進程心肌細胞凋亡是心肌缺血/再灌注損傷的特征之一，有效防治心肌細胞凋亡無疑為防治心肌缺血/再灌注損傷開辟了一條嶄新的途徑。

第86頁,共111頁，2024年2月25日，星期天（五）心肌重傷（Myocardialmaim)

指心肌數小時缺血，造成心內膜下心肌片狀梗死，梗死區(qū)殘留潛在存活的重傷心肌，如再灌注仍可獲救，使心室功能的恢復不完全和延遲的現象；這是心肌缺血不完全致死性、不完全的可逆損傷狀態(tài).第87頁,共111頁，2024年2月25日，星期天四、心肌缺血預適應及其機制（一）心肌缺血預適應（心肌缺血預處理）概述和特點在狗實驗中阻斷冠脈左旋支5min，再灌5min,反復4次，然后再阻斷40min，再灌3h，心肌壞死面積比對照組（阻斷40min+再灌注）明顯減少，心功能改善，心律失常發(fā)生率降低，自由基的形成減少，心肌超微結構的損害減輕。第88頁,共111頁，2024年2月25日，星期天1.IP定義短暫的心肌缺血對隨后更長時間的心肌缺血/再灌注損傷有保護的現象，提高心肌對缺血的耐受性。因此，預處理是指預先給予某種損傷性刺激，以提高心肌細胞自身抗損傷的耐受性或適應性。3次5min的缺血和10次2min的缺血均可誘導出IP，而1～2次5min的缺血則不易誘導成功，缺血的時間和頻率對能否誘導成功至關重要。第89頁,共111頁，2024年2月25日，星期天表明一定適宜的刺激能產生IP，缺血時間太短，不易產生IP效應，缺血時間太長，心肌會發(fā)生不可逆性損傷。再灌注時間為5-10min，如再灌注時間超過30min,IP效應減弱，超過90-120min時，幾乎不能引起IP。IP效應的持續(xù)時間與動物的種屬有關，兔、狗和豬為60min，鼠為90min，說明IP的保護作用是有限度的。第90頁,共111頁，2024年2月25日，星期天2.IP保護作用的特點①普遍性預先給機體或器官、細胞某種損害性刺激，使受損傷的器官（如心臟）產生耐受性或適應性，預適應（預處理）是生物界存在的一種普遍規(guī)律，具有普遍性。②非特異性③保護作用在體內分二個階段早期階段的保護作用，持續(xù)約1-3h；延遲階段的保護作用在24h后出現，可持續(xù)數h，數天或者更長；延遲階段多稱作延遲預適應(delayedpreconditioning)，“保護作用的第二窗口”。④有限的記憶性第91頁,共111頁，2024年2月25日，星期天（二）心肌缺血預適應的機制1.釋放的內源性物質（1）腺苷

1）腺苷的作用①擴張冠脈，增加氧供；②負性變力、變時、變傳導作用，減少氧耗；③抑制內皮素釋放；④抑制血小板聚集；⑤減輕再灌注心臟的鈣超載；⑥減少脂肪分解和減輕中性粒細胞的激活，進而使超氧陰離子等氧自由基產生減少。第92頁,共111頁，2024年2月25日，星期天圖1-4-2腺苷在心肌內的代謝過程AMPATP(外源性)腺苷第93頁,共111頁，2024年2月25日，星期天2）證明①腺苷灌流5min，能誘導出缺血預處理效應。②腺苷A1受體激動劑可模擬IP，腺苷A3受體激動劑也有心肌保護效應。A1、A3受體拮抗劑可取消IP。研究表明，A3受體起著啟動IP作用，A1受體起著強化IP作用，兩者發(fā)揮協同作用。其中A1受體激活起關鍵作用，成為延遲預適應的重要觸發(fā)因素，③腺苷轉運抑制劑（如潘生丁、曲氟嗪）能提高血液中的腺苷濃度，有抗心肌缺血的作用，在冠脈成形術（PTCA）前，冠脈內加入潘生丁預處理，患者耐受球囊擴張時間延長。腺苷在IP中均起了重要作用。第94頁,共111頁，2024年2月25日，星期天3）臨床意義①冠脈搭橋手術前滴注腺苷能增加心肌耐受缺血的能力，加快術后心功能的恢復。②行PTCA的患者中，兩次間隔5min的90s的氣囊充氣阻斷冠脈前降支時，第二次阻斷冠脈時，心絞痛發(fā)作程度與頻率、ST抬高幅度、心肌乳酸量均比第一次減輕。心肌對第二次缺血反應變弱，反映了心肌對缺血的適應和耐受。測定PTCA前、閉塞30,60和90s末，冠狀竇中腺苷濃度分別為176±34，326±47，531±80和793±150nmol/L。第95頁,共111頁，2024年2月25日，星期天（2）緩激肽與血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）可觸發(fā)NO和前列環(huán)素（PGI2）的釋放，NO釋放引起cGMP水平升高，抑制L-鈣通道，抑制心肌收縮和降低能量消耗，又可通過刺激cGMP敏感性磷酸二酯酶而使心肌cAMP水平降低，NO還有擴張冠脈和抑制血小板粘附作用。對抗缺血性心律失常，降低室顫發(fā)生率。外源性緩激肽可模擬IP樣心肌保護作用。第96頁,共111頁，2024年2月25日，星期天圖3ACEI對RAAS及激肽釋放酶-激肽-前列腺素系統(tǒng)的影響第97頁,共111頁，2024年2月25日，星期天血管緊張素轉換酶（ACE，又稱激肽酶Ⅱ、）能使ATI轉變?yōu)锳TⅡ，胃促胰肽酶（Chymase)也能使ATI變成ATⅡ、ACE又能使緩激肽水解失活，應用ACEI后，抑制ATⅡ的形成，使循環(huán)和組織中RAAS抑制，又減少緩激肽的降解，緩激肽有舒血管效應。促進前列環(huán)素PGI2合成，增強擴血管效應。

第98頁,共111頁，2024年2月25日，星期天應用ACEI后，抑制了ACE，但不抑制胃促胰肽酶，因此，ATⅡ仍能生成（尤其是心臟等局部組織內），它是心肌肥厚和心室重塑（構）的原因已證明ATⅡ第I型受體拮抗劑（洛沙坦）有顯著的降壓作用，可逆轉高血壓性心室和血管的重塑，它是一個臨床有應用前景的降壓藥，且沒有依那普利引起干咳的副作用。第99頁,共111頁，2024年2月25日，星期天（3）去甲腎上腺素（NE）在心肌缺血、缺O(jiān)2等應激情況下，可增加NE的釋放，用利血平處理的心臟，可取消IP的保護作用。用NE灌注離體大鼠心臟2min，也能引起IP。α1受體阻斷劑(哌唑嗪)可阻斷這一效應，α1A受體阻斷劑對IP無影響，α1B受體激活劑（氯乙基可樂寧）能模擬IP的保護作用，證明NE引起IP是通過α1B受體的。第100頁,共111頁，2024年2月25日，星期天

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