長QT綜合征的診斷和治療

長QT綜合征的診斷和治療

2021/3/29星期一1長QT綜合征的定義、流行病學(xué)長QT綜合征（longQTsyndrome,LQTS）是指在心電圖上表現(xiàn)為QTc間期延長，易產(chǎn)生惡性室性心律失常尤其是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（TdP），導(dǎo)致暈厥、心臟驟停和心臟性猝死的臨床綜合征離子通道病，致命性心律失?？捎审w力和情緒應(yīng)激觸發(fā)患病率約為1：2000是20歲以下年輕人發(fā)生心臟性猝死的主要原因之一2021/3/29星期一2LQTS的分類LQTS可分為先天性（cLQTS）和獲得性（aLQTS）兩種形式cLQTS是一種遺傳性疾病，是由編碼離子通道的基因突變所致根據(jù)遺傳形式分為：常染色體顯性遺傳：Romano-Ward綜合征(RWS)，不伴耳聾，目前已知14個基因上的突變可致RWS常染色體隱性遺傳：JervellandLange-Nielsen綜合征（JLNS），罕見（發(fā)生率1：1000000~1：），臨床表型更嚴(yán)重，伴先天性耳聾，根據(jù)突變的2個基因分為JLN1和JLN22021/3/29星期一3LQTS的遺傳學(xué)基礎(chǔ)2021/3/29星期一4長QT綜合征的電生理基礎(chǔ)2021/3/29星期一5基因型與表型基因型：突變種類、突變位點等表型：心臟事件的誘因、ECG特點等在已知基因型的患者中，LQT1-3型約占90-95%1，另有文獻報道占75%2；其他基因型LQTS僅占很少比例。基因型與表型相關(guān)，掌握此相關(guān)性可提高診斷準(zhǔn)確率，指導(dǎo)有目的的基因檢測、特異性治療及進行危險分層。2021/3/29星期一6心臟事件的基因特異性誘因心臟事件：暈厥、心臟驟停、猝死誘因：LQT1：運動，特別是游泳LQT2：情緒應(yīng)激、突然的聲音刺激，

運動（

占13%）LQT3：睡眠，休息時2021/3/29星期一7基因特異性的T波表現(xiàn)LQT1-3型具有特異性T波形態(tài)：LQT1：基底部寬大，遲發(fā)出現(xiàn)或正常出現(xiàn)，形態(tài)正常LQT2：雙峰T波/T波切跡，可顯著或不顯著（僅尖端變平或變圓滑）LQT3：延遲出現(xiàn)的高尖/雙向T波復(fù)合突變者ECG表現(xiàn)常不典型2021/3/29星期一8獲得性LQTS由獲得性因素引起的QT間期延長，進而誘發(fā)TdP、室顫等惡性心律失常的綜合征病因：藥源性：最常見原因電解質(zhì)紊亂：低鉀血癥（<3.5mmol/L）、低鎂血癥（<0.7mmol/L）、低鈣血癥心肌頓抑：（1）神經(jīng)源性心肌頓抑：腦損傷后，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂導(dǎo)致心肌細(xì)胞損害及功能障礙，包括蛛網(wǎng)膜下腔出血、創(chuàng)傷、腦出血、缺血性腦卒中等，少見原因為腫瘤、電休克治療、癲癇、CNS感染等

（2）Tako-tsubo綜合征4.心肌?。―CM、HCM、ARVC）、二尖瓣脫垂、心衰、高血壓、冠心病、川崎病、糖尿病、神經(jīng)性厭食、肝損傷等aLQTS→TdP，女性顯著多于男性2021/3/29星期一9常見延長QT間期的藥物抗心律失常藥物：IA類（奎尼丁、丙吡胺、普魯卡因胺））、III類（胺碘酮、索他洛爾、多非利特、伊布利特）抗組胺藥：苯海拉明、阿司咪唑、特非那定抗生素：抗瘧藥（氯喹）、大環(huán)內(nèi)酯類（克拉霉素、紅霉素）、喹諾酮類（莫西沙星、左氧氟沙星）、咪唑類抗真菌藥（酮康唑、氟康唑、伊曲康唑）抗精神病藥：吩噻嗪類（氯丙嗪、硫利達嗪）、三環(huán)類（多賽平、丙咪嗪）、四環(huán)類（馬普替林）、丁酰苯類（氟哌利多、氟哌啶醇）、鋰抗腫瘤藥：蒽環(huán)類、5-氟尿嘧啶、分子靶向藥（酪氨酸激酶抑制劑）降壓藥物：吲達帕胺膽堿能拮抗劑：西沙必利5-羥色胺受體拮抗劑：昂丹司瓊（32mg/支），2012年12月美國FDA發(fā)出警示，因可能誘發(fā)cLQTS患者發(fā)生致命性心律失常，于2013年初撤市藥物引起QT間期延長及TdP是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果可查詢網(wǎng)站：2021/3/29星期一10LQTS的診斷ECG表現(xiàn)：QT間期延長臨床病史及家族史：心臟事件病史、無法用其他原因解釋的猝死家族史、血親親屬罹患LQTS獲得性LQTS：有原發(fā)病和/或致QT延長的因素Schwarts評分（最高分9分）：Table2為1993-2012年診斷標(biāo)準(zhǔn)2013年調(diào)整為：2021/3/29星期一11LQTS的診斷暈厥：與血管迷走性暈厥、癲癇、體位性低血壓暈厥等鑒別家系調(diào)查：非常重要，由于大部分LQTS是遺傳獲得的，且有50%的猝死為首發(fā)癥狀，因此一旦患者確診LQTS，強烈推薦一級親屬開始篩查動態(tài)評分：患者需行多次ECG，一級親屬行ECG檢查心電圖QT間期的測量：至少3-5個心動周期QRS波起始至T波終末在II、V5、V6導(dǎo)聯(lián)測量，取最大值QTc=QT/√RR2021/3/29星期一12LQTS的診斷輔助檢查基因檢測Holter：有助于發(fā)現(xiàn)靜息時的T波電交替現(xiàn)象激發(fā)試驗：運動試驗、兒茶酚胺激發(fā)試驗，主要用于鑒別LQT1和LQT2可檢出約75%表型為LQTS的患者，但不能由此除外LQTS診斷（基因型-/表型+）識別“攜帶者”，在親屬中進行潛在風(fēng)險分層影響治療策略推薦以下情況行基因檢測：評分≥3.5分，臨床懷疑LQTS無癥狀、家族史-，但QTc在500ms左右先證者已確定存在LQTS致病基因無癥狀、家族史（-），但QTc大于470ms者，可考慮行基因檢測2021/3/29星期一13LQTS的危險分層年齡性別QTc基因型:Timothy綜合征、JLN綜合征

環(huán)境因素突變位點：LQT1胞質(zhì)環(huán)突變及負(fù)顯性效應(yīng)突變、LQT2孔區(qū)突變其他修飾基因2021/3/29星期一14LQTS的危險分層2021/3/29星期一15LQTS的治療LQTS治療的最終目標(biāo)是預(yù)防心臟驟停與猝死包括急性期治療及長期治療急性期治療：長QT誘發(fā)TdP、心室顫動時，立即電復(fù)律去除誘因，停用延長QTc藥物補鉀：保持血清鉀4-5mmol/L補鎂：2g硫酸鎂+5%葡萄糖10mliv2-3min，5-15min可重復(fù)，3-10mg/min靜脈維持臨時起搏器提升心室率，起搏頻率100-140bpm，

室性心律失常控制后，逐漸降至最低頻率，約80bpm左右2021/3/29星期一16LQTS的治療長期治療：生活方式改變：LQT1：避免劇烈運動，尤其是游泳LQT2：避免突然的聲音刺激（臥室移除鬧鐘、電話，產(chǎn)后），補鉀LQTS患者能否參加競技運動？目前意見尚不一致：部分低?；颊撸ㄓ谢蛟\斷證據(jù)、QTc處于臨界值、無癥狀、無心臟性猝死家族史），經(jīng)過充分臨床評估及合適的治療后，可在一定條件下進行競技運動，運動場所需備有自動除顫器且有接受過基礎(chǔ)生命支持培訓(xùn)的人員。所有高?；颊呒鞍橛羞\動誘發(fā)癥狀者，應(yīng)避免競技運動避免使用可能延長QT間期的藥物，糾正嘔吐、腹瀉、代謝性疾病，預(yù)防和治療電解質(zhì)紊亂2021/3/29星期一17LQTS的治療：β受體阻滯劑β受體阻滯劑：一線治療藥物，無活動性哮喘等禁忌癥患者推薦使用。首選普萘洛爾,對不能耐受或不能堅持服藥者，可給予長效制劑，如納多洛爾、美托洛爾緩釋片、卡維地洛、阿爾馬爾等（中國專家共識）應(yīng)避免使用美托洛爾普通片劑應(yīng)逐漸加至最大耐受量，避免突然停藥遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征診斷與治療中國專家共識推薦藥物劑量：2021/3/29星期一18不同β受體阻滯劑療效比較目前最大的比較β受體阻滯劑療效的多中心研究，納入382名LQT1/LQt2患者，起始治療分別應(yīng)用普萘洛爾（n=134），美托洛爾（n=147，其中90%為緩釋制劑）和納多洛爾（n=101）普萘洛爾較納多洛爾及美托洛爾明顯縮短QTc，尤其在QTc延長患者。有癥狀的LQTS患者用美托洛爾治療發(fā)生突破性心臟事件（應(yīng)用β受體阻滯劑過程中發(fā)生心臟事件）的風(fēng)險明顯高于用普萘洛爾及納多洛爾者。OccurrenceofBCEsinpatientswithsymptomspriortotherapy2021/3/29星期一19不同β受體阻滯劑療效比較起始用美托洛爾治療的有癥狀的LQT1/LQT2患者無事件生存期明顯短于用普萘洛爾及納多洛爾治療組。亞組分析：初始治療為普萘洛爾的患者，改用美托洛爾后，QTc延長。1美托洛爾普通片（bid）較其緩釋片（qd）突破性心臟事件發(fā)生率更高（18%vs.4%,P=0.04）因此，美托洛爾不應(yīng)用于有癥狀的LQT1/LQT2患者。1另外，阿替洛爾療效不佳，但證據(jù)不足。其他β受體阻滯劑無相關(guān)數(shù)據(jù)。22021/3/29星期一20LQTS治療：

植入式心臟復(fù)律除顫器（ICD）心臟驟停幸存者，無論是否應(yīng)用藥物治療，都應(yīng)植入ICDICD植入過多？在美國，部分項目中LQT患者ICD植入比例高達80%，而在世界最大的兩個中心，這一比例分別為3%（意大利帕維亞）和15%（梅奧診所）目前最大的一項關(guān)于LQT患者植入ICD的研究：納入了233名植入ICD的LQT患者，但大多數(shù)無心臟驟停，且應(yīng)用β受體阻滯劑有效，有45%LQT3患者無癥狀，平均隨訪4.6年，28%的患者至少有一次有效電擊，并發(fā)癥發(fā)生率25%植入ICD的M-FACT評分2021/3/29星期一21LQTS治療：

植入式心臟復(fù)律除顫器（ICD）歐美專家推薦ICD適應(yīng)癥：足量應(yīng)用β受體阻滯劑時仍發(fā)生心臟停搏或暈厥，無法或不愿行LCSD手術(shù)治療發(fā)生心臟停搏的大部分幸存者（有可去除的誘因及部分未經(jīng)診治的LQT1患者除外）足量應(yīng)用β受體阻滯劑及LCSD治療仍有暈厥JLN綜合征及Timothy綜合征患者（β受體阻滯劑+LCSD治療+ICD植入）青春期后無癥狀的LQT2女性患者，經(jīng)β受體阻滯劑及LCSD治療后，仍伴有QTc>550ms及電活動高度不穩(wěn)定（如：T波電交替）或其他高危表現(xiàn)（如竇性停搏長間歇后出現(xiàn)多形性T波）中國專家共識ICD適應(yīng)癥：發(fā)生過心臟停搏或在服用β受體阻滯劑情況下仍發(fā)生暈厥伴有耳聾的JLN綜合征，帶有2個或多個突變的有癥狀患者，采用預(yù)防性ICD治療高危LQTS患者，有β受體阻滯劑禁忌癥不建議將ICD作為無癥狀LQTS患者，特別是年輕患者的一線治療手段植入前需評估的因素：猝死風(fēng)險ICD植入的短期及遠(yuǎn)期風(fēng)險患者主觀意愿2021/3/29星期一22

LQTS治療：

左心交感神經(jīng)切除術(shù)（LCSD）

1916年首次實施，最初用于治療心絞痛切除左側(cè)T1-4胸交感神經(jīng)節(jié)可經(jīng)左鎖骨下切口胸膜外入路或胸腔鏡操作左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)上半部分應(yīng)予保留，以避免Horner’s綜合征可顯著提高室顫閾值70%，術(shù)后無去神經(jīng)后超敏化，切除神經(jīng)節(jié)前纖維，術(shù)后沒有纖維再生，效果持久手術(shù)效果：2004年Schwartzetal對147例行LCSD手術(shù)高危LQTS患者（QTc563±65ms，48%曾有心臟驟停，75%應(yīng)用足量β阻滯劑仍有反復(fù)暈厥）研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后平均隨訪8年，總猝死率7%，QTc縮短（39±54ms），心臟事件降低91%2021/3/29星期一23左心交感神經(jīng)切除術(shù)適應(yīng)癥

歐美專家推薦LCSD適應(yīng)癥：中國專家共識LCSD適應(yīng)癥：應(yīng)用正規(guī)藥物治療仍有心臟事件植入ICD后發(fā)生終止室顫的放電患者因伴有哮喘或其他不良反應(yīng)而不能耐受β受體阻滯劑高危的年輕患者，應(yīng)用藥物治療不足以預(yù)防心臟事件，作為植入ICD前的“橋接