藥物化學第九章抗結核藥物

藥物化學第九章抗結核藥物分類-來源合成抗結核藥

–異煙肼

–對氨基水楊酸

–乙胺丁醇抗結核抗生素第2頁,共37頁，2024年2月25日，星期天抗結核抗生素氨基糖苷類

–鏈霉素、卡那霉素利福霉素環(huán)絲氨酸紫霉素卷曲（卷須）霉素第3頁,共37頁，2024年2月25日，星期天1.異煙肼isoniazid的發(fā)現氨硫脲異煙醛縮氨硫脲異煙肼1952年研究的重點為合成具有—NH—CH＝S基團的化合物。首先得到具有抗結核活性的藥物為氨硫脲由于對肝臟有一定毒性，將其氮原子從苯核外移到苯核上，得到了異煙醛縮氨硫脲,出乎意料地是其中間體isoniazid對結核桿菌顯示出強大的抑制和殺滅作用，并且為對細胞內外的結核桿菌均顯效的抗菌藥物,這使異煙肼成為抗結核的首選藥物之一。一、合成抗結核藥物第4頁,共37頁，2024年2月25日，星期天2.異煙肼的衍生物異煙肼的肼基上的質子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗結核活性，另一些衍生物則無。R1氫取代時有活性，若有取代基則無活性。R3和R2取代時應保留活性。isoniazid與醛縮合生成腙，其抗結核作用與isoniazid相似，但毒性略低，不損害肝功能。異煙腙葡煙腙丙酮酸異煙腙鈣第5頁,共37頁，2024年2月25日，星期天3.對氨基水楊酸的發(fā)現

對氨基水楊酸1944年發(fā)現苯甲酸和水楊酸能促進結核桿菌的呼吸，從代謝拮抗原理出發(fā)，于1946年發(fā)現對結核桿菌有選擇性抑制作用的對氨基水楊酸para-aminosalicylicacid,臨床上應用其鈉鹽。其作用機制為與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸形成發(fā)生障礙，蛋白質合成受阻，致使結核桿菌不能生長和繁殖。帕司煙肼第6頁,共37頁，2024年2月25日，星期天對氨基水楊酸與isoniazid共服時，能減少異煙肼乙?；磳Π被畻钏嶙鳛橐阴；牡孜铮黾觟soniazid在血漿中的水平，那些迅速乙?；幕颊?，對氨基水楊酸的這種作用顯得有實用價值。對氨基水楊酸的主要代謝物為氨基的乙?；镆约棒然c葡萄糖醛酸和甘氨酸的結合體。對氨基水楊酸主要用于耐藥性、復發(fā)性結核的治療及某些抗結核藥物不耐受時使用。基于此點將對氨基水楊酸與isoniazid制成復合物，為帕司煙肼（pasiniazid）。對氨基水楊酸帕司煙肼第7頁,共37頁，2024年2月25日，星期天4.鹽酸乙胺丁醇的發(fā)現ethambutolhydrochloride鹽酸乙胺丁醇是運用隨機篩選方法得到的，含兩個構型相同的手性碳，有三個旋光異構體，右旋體的活性是內消旋體的12倍，是左旋體的200-500倍，藥用右旋體。其抗菌機制則是可能與二價金屬離子如Mg2+結合，干擾細菌RNA的合成。主要用于治療對isoniazid、鏈霉素有耐藥性的結核桿菌引起的各型肺結核及肺外結核，可單用，但多與isoniazid、鏈霉素合用。第8頁,共37頁，2024年2月25日，星期天異煙肼Isoniazid

二、合成抗結核藥物典型藥物雷米封（Rimifon）第9頁,共37頁，2024年2月25日，星期天1、結構和化學名4-吡啶甲酰肼4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide第10頁,共37頁，2024年2月25日，星期天2、作用機制Isoniazid被轉換為異煙酸，異煙酸作為煙酸的抗代謝物。

異煙酸代替煙酸被結合到NAD＋煙酰胺腺嘌呤二核苷酸中，受到欺騙的NAD＋則不能催化正常的氧化還原反應。第11頁,共37頁，2024年2月25日，星期天作用機制通過阻斷去飽和酶的作用，Isoniazid抑制C24和C26飽和脂肪酸轉換到C24和C26不飽和脂肪酸，不飽和脂肪酸極有可能是霉菌酸的前體，霉菌酸則是結核桿菌細胞壁的一種關鍵成分，抑制霉菌酸的生物合成，使細菌的耐酸性喪失。說明了Isoniazid對結核桿菌的細胞壁作用的選擇性第12頁,共37頁，2024年2月25日，星期天3、理化性質（1）與金屬離子絡合（2）穩(wěn)定性（3）堿性液中分解（4）還原性第13頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（1）與金屬離子絡合與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡合如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色；pH7.5時，成兩分子螯合物微量金屬離子的存在可使Isoniazid溶液變色，配制時，應避免與金屬器皿接觸第14頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（2）穩(wěn)定性本品受光、重金屬、溫度、pH等因素影響變質后，分解出游離肼，毒性增大，變質后不可藥用第15頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（3）堿性液中分解堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時，可分解異煙酸鹽異煙酰胺二異煙酰雙肼第16頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（４）還原性含有肼的結構，具有還原性。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等氧化其生成異煙酸，放出氮氣

與硝酸銀作用，被氧化為異煙酸，析出金屬銀第17頁,共37頁，2024年2月25日，星期天4、吸收口服迅速被吸收應空腹使用–食物和各種耐酸藥物，特別是含有鋁的耐酸藥物，可以干擾或延誤吸收，例如氫氧化鋁凝膠包括病灶在內的各種組織均能很好吸收第18頁,共37頁，2024年2月25日，星期天5、Isoniazid的合成第19頁,共37頁，2024年2月25日，星期天三、抗結核抗生素（antitubercularantibiotics）鏈霉素（streptomycin）

卡那霉素（kanamycin）

利福霉素（rifamycins）

卷曲霉素（capreomycin）紫霉素（viomycin）

環(huán)絲氨酸（cycloserin）

第20頁,共37頁，2024年2月25日，星期天典型藥物利福平rifampin又名甲哌利福霉素第21頁,共37頁，2024年2月25日，星期天１、結構和化學名8-[[（4-甲基-1-哌嗪基）亞氨基]甲基]利福霉素8-[[4-Methyl-1-piperazinyl)imino]methyl]rifamycin第22頁,共37頁，2024年2月25日，星期天２、來源由鏈絲菌發(fā)酵液中分離出的RifamycinsA、B、C、D、E等物質堿性，性質不穩(wěn)定B分離得到純品–抗菌作用很弱H第23頁,共37頁，2024年2月25日，星期天利福霉素的基本結構

利福霉素的結構剖析

27個原子的大環(huán)內酰胺第24頁,共37頁，2024年2月25日，星期天結構改造-利福霉素SV經氧化、水解、還原得利福霉素SV

H第25頁,共37頁，2024年2月25日，星期天半合成-RifampinSV與1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙半合成抗生素

–抗結核活性比Rifamycins高32倍

–細菌的耐藥性出現較快第26頁,共37頁，2024年2月25日，星期天利福平衍生物利福定（Rifandin）和利福噴?。≧ifapentine）第27頁,共37頁，2024年2月25日，星期天３、理化性質1、性狀2、還原性3、酸性分解第28頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（1）性狀鮮紅或暗紅色結晶性粉末兩種晶型

–1-型結晶穩(wěn)定性較好，抗結核活性也高第29頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（2）還原性1，4-萘二酚結構

–在堿性條件下易氧化成醌第30頁,共37頁，2024年2月25日，星期天（3）酸性分解醛縮氨基哌嗪–在強酸中易分解酸度應在pH4~6.5范圍內第31頁,共37頁，2024年2月25日，星期天４、作用機理抑制細菌DNA依賴性RNA聚合酶（DDRP）–對細胞內外的結核桿菌均顯較高的活性–對G+和G-的DDRP有較強的抑制作用DDRP的抑制導致在RNA起始鏈的阻斷第32頁,共37頁，2024年2月25日，星期天與酶的結合DDRP酶含有兩個鋅原子–C5和C6上氧原子與鋅原子螯合萘核π-π鍵合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上C17和C19上的氧和DDRP形成較強的氫鍵結合導致對RNA合成的抑制第33頁,共37頁，2024年2月25日，星期天５、構效關系研究(1)6，5，17和19位應存在自由羥基(2)這些基團在一個平面上，對與DDRP結合有十分重要的作用(3)C-17和C-19乙酰物無活性第34頁,共37頁，2024年2月25日，星期天構效關系研究(4)大環(huán)的雙鍵被還原后，活性降低(5)將大環(huán)打開失去抗菌活性(6)在C-8上引進不同取代基往往使抗菌活性增加;亞胺基、肟、腙等