藥物化學(xué) 第十一章 激素

第十一章激素激素：是由內(nèi)分泌腺上皮細(xì)胞直接分泌進(jìn)入血液或淋巴液的化學(xué)信使物質(zhì)。天然激素是人體內(nèi)源性活性物質(zhì)。它們的分泌過(guò)程由神經(jīng)——內(nèi)分泌雙重調(diào)節(jié)。

概述內(nèi)分泌激素的產(chǎn)生及雙重調(diào)節(jié)下丘腦分泌促激素釋放激素，使垂體前葉分泌各種“促激素”，“促激素”使靶器官分泌細(xì)胞分泌出“真正的”起作用的激素。這一分泌作用經(jīng)過(guò)長(zhǎng)短兩種反饋機(jī)制進(jìn)行調(diào)節(jié)。第一節(jié)前列腺素Prostaglandins前列腺素基本化學(xué)結(jié)構(gòu)★20個(gè)碳的酸脂環(huán)上有取代基15α羥基雙鍵

根據(jù)分子中五元脂環(huán)上取代基（主要是羥基及氧）不同將PG分為A、B、C、D、E、F等類型，用PGA、PGB……PGF表示分子中側(cè)鏈的雙鍵數(shù)則標(biāo)在E或F等的右下角

-如上側(cè)鏈和下側(cè)鏈分別有一個(gè)雙鍵，則稱為PGF2和PGE2

脂環(huán)上9位的立體情況在命名時(shí)加上α、β在數(shù)字之后前列腺素（PG）的命名９９９９９９９９９PGE和PGF類衍生物可使婦女子宮強(qiáng)烈收縮，可用于終止妊娠和催產(chǎn)。PGE1、PGE2和PGA能抑制胃液的分泌，保護(hù)胃壁細(xì)胞，可以用于治療胃潰瘍、出血性胃炎及腸炎。PGI2對(duì)血小板功能有多種生理作用，是當(dāng)前抗血栓形成藥物研究的重要對(duì)象。PGS為炎癥介質(zhì)。PG的生理功能前列腺素的生物合成促使血小板凝聚形成血栓抑制血栓的形成天然PGE1易失活

因?yàn)樘烊籔GE1通過(guò)血液流過(guò)肺和肝臟一次，失活80%，因而半衰期只有1min

-主要原因是在15-羥前列腺素脫氫酶的作用下，C-15的羥基被氧化成酮基而失活。-再進(jìn)一步受△13還原酶的作用使雙鍵還原。-再進(jìn)行β及ω氧化成代謝產(chǎn)物從尿中排泄。代謝尿中排泄米索前列醇化學(xué)命名(±)-11α，16-二羥基-16-甲基-9-氧前列烷-13-（反式）烯酸甲酯(±)-Methyl-(13E)-11α，16-dihyroxy-16-methyl-9-oxoprost-13-encateMisoprostol前列腺素藥典型藥

米索前列醇藥用品是兩對(duì)消旋體的混合物（1：1）藥效成分

米索前列醇是PGE1

類似物1515前列腺素藥典型藥C-9氧911C-11α羥基米索前列醇代謝途徑水解氧化起作用的活性形式失活氧化米索前列醇臨床應(yīng)用

抑制胃酸分泌，保護(hù)胃粘膜用于消化道潰瘍和妊娠早期流產(chǎn)前列腺素藥典型藥米索前列酸米索前列醇穩(wěn)定性與降解途徑88室溫差向異構(gòu)化C-8差向異構(gòu)體11脫水異構(gòu)化前列腺素藥典型藥米索前列醇與PGE1比較

為防止PGE1

在體內(nèi)代謝快現(xiàn)象，而進(jìn)行的結(jié)構(gòu)改變。

-當(dāng)C-15羥基移位到C-16之后，同時(shí)又引入了甲基，使該碳上的羥基因位阻增加，C-16羥基已不可能受酶的影響而氧化。

代謝失活的時(shí)間變慢，作用時(shí)間延長(zhǎng)而且口服有效。PGE1米索前列醇1516第二節(jié)肽類激素PeptideHormones肽類激素由氨基酸通過(guò)肽鍵連接而成。肽類激素主要分泌器官是下丘腦及腦垂體，還有胃腸道、腦組織、肺以及心臟等。肽類激素按分子量分為多肽激素和蛋白質(zhì)激素（分子量>5000）。

簡(jiǎn)介分子量<5000具酸堿性。往往具紫外吸收，可用于鑒定。有旋光性。在室溫條件下，純品多肽或合成物是穩(wěn)定的。寡肽在水中有一定溶解度。分子量大的多肽在水中通常不溶，但能形成溶膠。一般不作口服用藥。

理化性質(zhì)來(lái)源與研究動(dòng)態(tài)

用臟器為原料提取

-大分子量的蛋白質(zhì)激素，目前只能依靠天然來(lái)源

用全合成法制得

-20肽左右的多肽激素全合成法則越來(lái)越重要如降鈣素

現(xiàn)在正設(shè)法用基因工程的技術(shù)來(lái)生產(chǎn)

-主要生產(chǎn)天然來(lái)源很少，全合成又十分困難的多肽激素

組合化學(xué)是肽類藥物研究的重要方法常用的肽類藥物

胰島素

縮宮素促皮質(zhì)素絨促性素

降鈣素促黃體激素加壓素生長(zhǎng)激素降鈣素鮭魚(yú)降鈣素的一級(jí)結(jié)構(gòu)藥品和作用

現(xiàn)在商品應(yīng)用

-人降鈣素、鮭魚(yú)及鰻魚(yú)降鈣素、Asu1,7-鰻魚(yú)降鈣素最常用的是人和鮭魚(yú)降鈣素

-均用合成法制得用于治療高血鈣癥及骨質(zhì)疏松癥肽類藥物典型藥降鈣素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

降鈣素是由14種32個(gè)氨基酸組成不能口服A1A7一個(gè)酸性谷氨酸一個(gè)堿性精氨酸一個(gè)組氨酸氨基端幾種降鈣素的活性差異

降鈣素的生物活性，因種屬不同有很大差異Asu1,7-鰻魚(yú)降鈣素與鰻魚(yú)降鈣素區(qū)別

Asu1,7鰻魚(yú)降鈣素是半合成多肽替代NH2降鈣素構(gòu)效關(guān)系的研究

所有32個(gè)氨基酸殘基都必需存在尚未發(fā)現(xiàn)與活性相關(guān)的特殊位點(diǎn)結(jié)構(gòu)修飾目前僅限于對(duì)分子進(jìn)行修飾而使其活性不降低活性依賴7個(gè)氨基酸殘基組成的環(huán)，二硫鍵不是必需，可以斷開(kāi)或替代羧基末端的酰胺應(yīng)該是活性必需學(xué)習(xí)要求

熟悉前列腺素類化合物的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)。了解前列腺素類藥物在臨床上用途。熟悉米索前列醇的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及用途。了解降鈣素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及用途。了解多肽類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和特殊的理化性質(zhì)第三節(jié)甾體激素SteroidalHormones

雄性激素和蛋白同化激素4簡(jiǎn)介1甾體雌激素2非甾體雌激素及抗雌激素3孕激素和抗孕激素5第三節(jié)甾體激素（SteroidalHormones）腎上腺皮質(zhì)激素6一、簡(jiǎn)介甾體激素是指含有甾體母核結(jié)構(gòu)的激素。是維持生命，調(diào)節(jié)機(jī)體物質(zhì)代謝、細(xì)胞發(fā)育分化、促進(jìn)性器官發(fā)育、維持生殖的重要的活性物質(zhì)。治療多種疾病，并且也是計(jì)劃生育及免疫抑制等不可缺少的藥物。甾體藥物的發(fā)展概況替補(bǔ)治療：雌激素、雄激素和孕激素。1949年發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素及可的松能有效地治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，應(yīng)用領(lǐng)域擴(kuò)大至皮膚病、過(guò)敏性哮喘等變態(tài)反應(yīng)疾病、器官移植，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)許多皮質(zhì)激素新藥。1950s-1960s，開(kāi)發(fā)甾體避孕藥，是人類生育控制的劃時(shí)代成就，促使孕激素化學(xué)的深入研究。1980s，開(kāi)發(fā)孕激素受體拮抗劑，抗早孕藥物出現(xiàn)。甾體四環(huán)脂烴化合物：環(huán)戊烷并多氫菲母核甾體激素-生理分類性激素雄激素雌激素孕激素皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素甾體激素-結(jié)構(gòu)分類雌甾烷類雄甾烷類孕甾烷類結(jié)構(gòu)反-反-反、順-反-反、順-反-順式與環(huán)平面垂直的鍵稱為直立鍵或a鍵與環(huán)平面夾角較小即平行的鍵稱為平伏鍵或e鍵環(huán)平面以上的取代基稱

位取代，環(huán)平面以下的取代基稱為

位取代甾體激素的生產(chǎn)20世紀(jì)30年代，分離得到天然甾體激素處理過(guò)程：15000升尿15mg雄甾酮20000個(gè)母豬卵巢20mg黃體酮500kg小牛腎上腺20mg醛固酮1946年，經(jīng)30步合成路線，加工575kg膽汁酸，才可得到938mg可的松時(shí)價(jià)$1200萬(wàn)/kg生產(chǎn)原料-薯蕷皂苷元在5年的短時(shí)間內(nèi)，將孕酮的價(jià)格降低到原來(lái)的1%，從而使所有的病人都能用上它，這就是我的貢獻(xiàn)。

-杜塞爾.馬克爾40年代，杜塞爾.馬克爾發(fā)明了用薯蕷皂苷元作為甾體激素類藥物的原料，合成各種激素的工業(yè)方法，使甾體激素藥物的普遍應(yīng)用成為現(xiàn)實(shí)。

氫化可的松成本1946年，經(jīng)30步合成路線，加工了575kg膽汁酸，才可得到938mg可的松$1200萬(wàn)/kg1949年每克價(jià)值200多美元1951年每克10美元1955年每克3.5美元目前，每克￥4.5元?dú)w功于合成方法的改進(jìn)二、甾體雌激素促進(jìn)雌性附性器官及副性征的發(fā)育和維持；最早被發(fā)現(xiàn)的甾體激素；1923年從卵巢提取物中發(fā)現(xiàn)；屬于A環(huán)芳香類甾體化合物。雌二醇雌激素分類：甾體雌激素非甾體雌激素A天然雌激素合成雌激素天然雌激素雌二醇(Estradiol)、雌酮(Estrone)和雌三醇（Estriol）雌二醇>雌酮>雌三醇：活性比1:0.3:0.1A環(huán)芳香類甾體化合物雌酮雌三醇

在酶的作用下三者互相可轉(zhuǎn)化體內(nèi)合成睪酮經(jīng)芳構(gòu)化酶將A環(huán)芳構(gòu)化而成；局部雌激素的產(chǎn)生對(duì)腫瘤的增生具有重要作用，芳構(gòu)化酶抑制劑可減少雌激素的合成并且可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。可用來(lái)治療乳腺癌。天然雌激素的吸收和代謝可從皮膚、黏膜、胃腸道等途徑吸收，口服后在胃腸道受微生物降解，并且在肝臟中迅速代謝失活?？诜o(wú)效，可做成霜?jiǎng)┗蛲钙べN劑通過(guò)皮膚吸收，也可做成栓劑用于陰道經(jīng)黏膜吸收。在體內(nèi)以硫酸酯鈉鹽或葡萄糖醛酸苷的形式，成為水溶性化合物從尿中排出。雌二醇的結(jié)構(gòu)改造雌二醇有極強(qiáng)的生物活性：

10-8～10-10mol/L對(duì)靶器官即能表現(xiàn)出活性。在肝及胃腸道中迅速失活，口服無(wú)效。改造目的：使用方便、能夠口服、能夠長(zhǎng)效。

炔基化成醚、成酯成酯雌二醇結(jié)構(gòu)改造天然甾體雌激素在消化道能迅速被破壞，故口服無(wú)效需肌注給藥。經(jīng)對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到系列時(shí)效長(zhǎng)、活性高、可口服衍生物。①將3位酚羥基或17β位仲醇基酯化。如：雌二醇酯化制得戊酸雌二醇和苯甲酸雌二醇。

苯甲酸雌二醇代謝代謝317酯化3雌二醇17酯化戊酸雌二醇234510167891211151413161718②在17α位引入乙炔基，仲醇變成叔醇，使空間位阻增加，阻礙了酶對(duì)藥物的氧化代謝，如：炔雌醇和炔雌醚等，可以口服炔雌醚炔雌醇尼爾雌醇乙炔雌三醇的環(huán)戊醚(我國(guó)自行研制開(kāi)發(fā)的)；雌激素活性小于炔雌醚，

–口服一片5mg可延效一個(gè)月，

–藥物進(jìn)入體內(nèi)后緩慢地進(jìn)行脫烷基，產(chǎn)生3-羥基后發(fā)揮作用。作用促進(jìn)和維持女性生殖器官和副性征的發(fā)育。治療更年期綜合癥、卵巢功能不全、閉經(jīng)、晚期乳腺癌、放射病及骨質(zhì)疏松癥等。用作女性避孕藥的配伍成分。主要副作用是惡心，其他不良反應(yīng)包括嘔吐、厭食和腹泄。如果開(kāi)始用小劑量，逐漸加大劑量，可避免大多數(shù)副作用。劑量過(guò)大可加速骨閉合，抑制年青患者的骨骼發(fā)育。

Nonsteroidalestrogenandestrogenantagonists

非甾體雌激素主要是二苯乙烯類化合物

抗雌激素主要是三苯乙烯類化合物二、非甾體雌激素及抗雌激素非甾體雌激素抗雌激素抗雌激素又稱選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）雌激素結(jié)構(gòu)活性的基本要求Schueler（1946年）提出：剛性甾體母核兩端的富電子基團(tuán)（-OH、=O、-NH等）之間的距離應(yīng)在0.855nm；分子寬度應(yīng)為0.388nm。雌二醇進(jìn)入靶細(xì)胞與受體結(jié)合的模式受體結(jié)合復(fù)合物條件復(fù)合物對(duì)核親和力增加誘導(dǎo)信使mRNA誘導(dǎo)相互作用合成（E）-4，4′-（1，2-二乙基-1，2-亞乙烯基）雙苯酚4，4′-（1，2-Diethyl-1，2-ethenediyl）bisphenol化學(xué)命名Diethylstilbestrol非甾體雌激素典型藥1.己烯雌酚己烯雌酚是非甾體激素,分子中兩個(gè)苯環(huán)取代相對(duì)對(duì)稱，含有兩個(gè)酚羥基，兩個(gè)酚羥基是活性功能基，用于制備各種衍生物。在反式己烯雌酚中，兩個(gè)羥基距離是1.45nm，具有較強(qiáng)雌激素活性，而順式己烯雌酚兩個(gè)羥基之間的距離為0.72nm，藥理活性很低，因而藥用品為反式己烯雌酚。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)非甾體雌激素典型藥己烯雌酚的體內(nèi)吸收

己烯雌酚可以很快從胃腸道吸收，在肝臟失活很慢?？诜行?，多制成口服片劑應(yīng)用。

也有將它溶在植物油中制成油針劑。己烯雌酚衍生物

有己烯雌酚丙酸酯、己烯雌酚磷酸酯和它的鈉鹽。前者作長(zhǎng)效油劑使用，后者主要用于前列腺癌。

-癌細(xì)胞有較高的磷酸酯酶的活性，藥物進(jìn)入體內(nèi)后在癌細(xì)胞中更易被水解釋放出更多的己烯雌酚，提高藥物的選擇性-鈉鹽可制成靜脈注射劑2.抗雌激素2,2-二苯乙烯和三苯乙烯在鼠體內(nèi)具有弱的雌激素作用；三苯乙烯類，是以己烯雌酚為先導(dǎo)物發(fā)展的抗雌激素藥物。枸櫞酸他莫昔芬(Z)-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺的枸櫞酸鹽本品遇光不穩(wěn)定，對(duì)紫外光敏感，特別在溶液狀態(tài)時(shí)，光解產(chǎn)物為E-型異構(gòu)體和兩種異構(gòu)體環(huán)合而成的菲。他莫昔芬有兩種類型的結(jié)構(gòu)修飾：在相當(dāng)于甾體母核A環(huán)的苯環(huán)上取代改變或移去二甲氨基乙氧基側(cè)鏈。這兩種修飾對(duì)他莫昔芬與受體的親和力產(chǎn)生影響對(duì)乳腺的雌激素受體親和力較大，主要用于治療乳腺癌。與雌激素受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，形成受體復(fù)合物，阻止雌激素作用的發(fā)揮，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖?？勾萍に刈饔脵C(jī)制在二苯乙烯類分子中的C-2位引入大體積的苯環(huán)，產(chǎn)生立體障礙，同時(shí)順式結(jié)構(gòu)均使得受體的結(jié)合受到影響。主要是在靶細(xì)胞中競(jìng)爭(zhēng)性阻斷雌激素與細(xì)胞漿受體的結(jié)合，形成生物活性較低的抗雌激素化合物-雌激素受體復(fù)合物。后者雖然也能緩慢進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，但不能夠和核受體部位相互作用而激發(fā)出雌激素活性，同時(shí)也干擾雌激素受體的循環(huán)，使細(xì)胞溶質(zhì)不能及時(shí)得到受體的補(bǔ)充，從而表現(xiàn)出抗雌激素作用?？勾萍に厮幬锏膽?yīng)用乳腺癌的治療可區(qū)分雌激素依賴型與非雌激素依賴型兩種，前者在癌細(xì)胞中存在大量的雌激素受體，使用抗雌激素藥物治療有顯著療效。不孕癥的治療在避孕藥的研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制抑制丘腦下部的促性腺激素的釋放，從而減少促卵泡激素的分泌，卵泡的生長(zhǎng)成熟過(guò)程受抑制?？勾萍に厮幬锬茏钄啻萍に氐呢?fù)反饋，有促使排卵的作用，可用于不孕癥的治療。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)三苯乙烯類是以己烯雌酚為先導(dǎo)物發(fā)展的抗雌激素藥物，具有二苯乙烯的基本結(jié)構(gòu)，在雙鍵一端碳上引入二甲氨基乙氧苯基。

雷洛昔芬1998年上市的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。能呈現(xiàn)組織特異性地活化雌激素受體和抑制雌激素受體雙重活性。是指能在乳腺或子宮阻斷雌激素的作用，又能作為雌激素樣分子保持骨密度，降低血漿膽固醇水平。

可看作是三苯乙烯類化合物，有更好的剛性。對(duì)雌激素受體的親和力比較強(qiáng)，拮抗子宮和乳腺細(xì)胞中的雌激素受體，激動(dòng)骨細(xì)胞和心血管系統(tǒng)的雌激素受體。因此用于治療絕經(jīng)后的婦女的骨質(zhì)疏松癥，降低冠心病的發(fā)生率。其療效與雌激素替代療法相近，但沒(méi)有雌激素的種種不良作用。本品不會(huì)增加任何器官癌癥的發(fā)病率，不良反應(yīng)輕微。四、雄性激素和蛋白同化激素雄性激素是促進(jìn)男性及第二性征發(fā)育的激素，具有蛋白同化作用?？纱龠M(jìn)男性性器官的形成、發(fā)育、成熟，并對(duì)抗雌激素，抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)及卵巢垂體功能。臨床用于男性性腺機(jī)能減退癥、無(wú)睪癥及隱睪征；婦科疾病，如月經(jīng)過(guò)多、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥。促進(jìn)蛋白質(zhì)合成代謝、興奮骨髓造血功能，刺激血細(xì)胞的生成。老年骨質(zhì)疏松及小兒再生障礙性貧血。蛋白同化激素對(duì)雄性激素化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的結(jié)果得到一些雄性活性很微弱，而蛋白同化活性增強(qiáng)的新化合物。即促使蛋白質(zhì)的合成代謝作用(同化作用)，抑制蛋白質(zhì)的代謝，使肌肉發(fā)達(dá)，骨骼粗壯，體重增加。

臨床主要用于蛋白質(zhì)吸收不足，或分解亢進(jìn)，如慢性消耗性疾?。籂I(yíng)養(yǎng)不良、嚴(yán)重?zé)齻?、手術(shù)前后，骨折不易愈合和老年骨質(zhì)疏松、兒童生長(zhǎng)發(fā)育不良、惡性腫瘤晚期等。

主要副作用：雄性活性：婦女使用后可有輕微的男性化作用，如可引起多毛、痤瘡、聲音變粗、閉經(jīng)、月經(jīng)紊亂等反應(yīng)，此時(shí)應(yīng)立即停藥。雄性活性的結(jié)構(gòu)專一性很強(qiáng)，對(duì)睪丸素的結(jié)構(gòu)稍加變動(dòng)，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加，如19去甲基，A環(huán)取代，A環(huán)駢環(huán)等修飾。但目前未能得到無(wú)雄性活性的藥物。也就是說(shuō)，雄性激素具有蛋白同化作用的副作用，而蛋白同化激素具有雄性作用的副作用。常見(jiàn)的雄性激素及蛋白同化激素注：M=蛋白同化活性，A=雄性活性，*為蛋白同化激素。1.雄性激素睪酮Testosterone17

-羥基-雄甾-4-烯-3-酮睪酮為天然雄性激素，1935年從雄仔牛睪丸中提取制得純品。最早獲得的天然雄性激素純品。丙酸睪酮睪酮口服后很快被腸道吸收，并在肝臟被代謝失活：因首過(guò)效應(yīng)，大部分被代謝成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出體外。將睪酮制成丙酸酯前藥，可做成油溶液用于肌肉注射，進(jìn)入體內(nèi)后漸水解出睪酮起作用。生物轉(zhuǎn)化活性比二氫睪酮：Testosterone：

4雄烯二酮

=150：100：10

4雄烯二酮活性很小–是Testosterone在體內(nèi)的貯存形式；–不會(huì)形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出體外。結(jié)構(gòu)改造目的：使用方便和長(zhǎng)效。戊酸酯和十一烯酸酯為長(zhǎng)效藥物，

–可每周或每月使用一次。睪酮的17

-甲基衍生物。口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內(nèi)被破壞。常用的口服雄激素。副作用：肝臟的毒性。甲睪酮2.同化激素17

-羥基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯19位去甲基的雄激素類化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素類藥物。副作用是男性化及對(duì)肝臟的毒性。苯丙酸諾龍3.抗雄激素藥物5

-還原酶抑制劑5

-還原酶是使睪酮轉(zhuǎn)化為有活性的二氫睪酮的重要酶，選擇性的抑制5

-還原酶可降低血漿中和前列腺組織中的二氫睪酮的濃度，減少雄性激素的作用。臨床上主要用于治療良性的前列腺增生，如非那雄胺。雄性激素受體拮抗劑能與二氫睪酮競(jìng)爭(zhēng)受體，阻斷或減弱雄性激素在其敏感組織的效應(yīng)。臨床上主要用于治療痤瘡、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。非那雄胺

非那雄胺為4-氮雜甾類化合物，它是睪酮的類似物，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制5

-還原酶，是血清雙氫睪酮的濃度降低60-70%，前列腺中雙氫睪酮的濃度降低85-90%，從而導(dǎo)致前列腺上皮細(xì)胞凋亡、腺體縮小。雄性激素受體拮抗劑能與二氫睪酮競(jìng)爭(zhēng)受體，阻斷或減弱雄性激素在其敏感組織的效應(yīng)。臨床上主要用于治療痤瘡、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。氟他胺苯丙酸諾龍17

-羥基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯19位去甲基的雄激素類化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素類藥物。副作用是男性化及對(duì)肝臟的毒性。四、孕激素

孕激素是由黃體所分泌，與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征。主要用于保護(hù)妊娠，它與雌激素配伍用做口服避孕藥，也用在雌激素替補(bǔ)治療中，作為抵消副作用的用藥。

⒈孕激素分類孕酮類睪酮類

合成孕甾烷類藥有孕激素類和腎上腺皮質(zhì)激素類腎上腺皮質(zhì)激素1010101013131313171717179202111202111111143孕激素1.黃體酮孕甾-4-烯-3,20-二酮,又名孕酮Pregna-4-ene-3,20-dione1341718192021黃體酮Progesterone化學(xué)命名孕酮類典型藥結(jié)構(gòu)特征★為天然存在孕酮類孕激素孕甾烷母核含4-烯3，20-二酮1３４1720孕酮類典型藥黃體酮的結(jié)構(gòu)改造孕酮類化合物失活的主要途徑是6位羥基化、16位和17位氧化或3，20二酮被還原成二醇結(jié)構(gòu)修飾在C6及C16位上進(jìn)行用烷基、鹵素、雙鍵等進(jìn)行取代結(jié)構(gòu)改造在黃體酮17α位引入羥基,孕激素作用降低。但羥基成酯后，作用增強(qiáng)而持久。為獲得可口服并長(zhǎng)效孕激素，對(duì)黃體酮進(jìn)行了大量結(jié)構(gòu)改造1013216孕酮類典型藥在黃體酮17α位引入酰氧基，阻止在20位的代謝，得到長(zhǎng)效的己酸孕酮。

在黃體酮17α位引入酰氧基，并在6位引入甲基、雙鍵或氯原子等可進(jìn)一步阻止在4位、3位、6位的代謝，得到可口服、長(zhǎng)效、強(qiáng)效的合成孕激素：醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮123456172021643己酸孕酮化學(xué)命名孕酮類典型藥６α-甲基-17α-羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯６α-17-Hydroxy-6-methylpregn-4-ene-3,20-dioneacetateMedroxyprogesteroneAcetate2.醋酸甲羥孕酮醋酸甲羥孕酮4617可口服口服進(jìn)入體內(nèi)通過(guò)還原酶作用易代謝失活。代謝發(fā)生在4-烯、3-酮、20-酮處；及6位羥基化，16位和17位氧化。4320202020333444代謝代謝代謝代謝6孕酮類化合物失活途徑★僅能肌注給藥4孕激素的構(gòu)效關(guān)系1916176４3四、甾體避孕藥SterodialContraceptive

●甾體避孕藥的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，給藥途徑以口服、外用、注射的方式?！锱R床上長(zhǎng)期使用，安全、有效?？古怕迅淖儗m頸粘液的理化性狀影響孕卵在輸卵管中的運(yùn)行抗著床及抗早孕幾種類型甾體避孕藥按藥理作用分類：它們以不同劑型及方式使用包括：復(fù)合避孕藥、單純?cè)屑に乇茉兴帲ǖ蛣┝炕蚓忈寗┬停⑹潞蟊茉兴幍缺茉兴幈茉兴幨侨斯ず铣傻拇萍に睾驮屑に嘏湮槌伞?/p>

1、雌激素：口服復(fù)方短效避孕藥中的雌激素幾乎全是乙炔雌二醇（炔雌醇）組成。

2、孕激素：是各種短效避孕藥的主要成分。常用的：第一代：炔諾酮、甲地孕酮。第二代：左炔諾孕酮。第三代：地索高諾酮、孕二烯酮。

（17α）-17β-羥基-19-去甲孕甾-4-烯-20-炔-3-酮（17α）-17β-Hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-one17194203Norethisterone化學(xué)命名炔諾酮炔諾酮睪酮類典型藥211813101114結(jié)構(gòu)特征19去甲基雄甾烷-將17α乙炔基作為取代基或19去甲基孕甾烷-將17β乙炔基作為母核一部分雌甾烷-19位本來(lái)就沒(méi)有甲基-A環(huán)保持△４-3-酮特征1943睪酮類典型藥發(fā)現(xiàn)-炔孕酮睪酮17

位引入乙炔基后，雄激素活性減弱而顯示出孕激素活性且口服有效炔孕酮的口服活性比黃體酮強(qiáng)15倍發(fā)現(xiàn)-19-去甲睪酮炔孕酮仍保留1/10睪酮的雄性活性婦女使用中帶來(lái)副作用除去19位甲基后，得炔諾酮口服孕激素活性比妊娠素增強(qiáng)了五倍而雄性活性只及睪酮的1/20治療劑量已很少顯示男性化副作用炔諾酮的衍生物醋炔諾酮和庚酸炔諾酮引入長(zhǎng)鏈脂肪酸酯，脂溶性增加，制成油劑后注射一針可延效一個(gè)月雙醋炔諾醇

分子中已無(wú)雄性激素的△4-3-酮特征基元，雄性活性更低醋炔醚環(huán)戊烯醇醚進(jìn)入體內(nèi)之后很慢地分解出△4-3-酮，是長(zhǎng)效的口服避孕藥的組分臨床應(yīng)用炔諾酮口服有效。-能抑制垂體釋放促黃體生成素和促卵泡生成素-抑制排卵作用強(qiáng)于黃體酮用于功能性子宮出血、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位等適應(yīng)癥。不用來(lái)維持妊娠。-因維持妊娠作用太弱睪酮類典型藥D-（-）17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮左炔諾孕酮171843化學(xué)命名1.左炔諾孕酮甾體避孕藥典型藥結(jié)構(gòu)特點(diǎn)C-13是乙基取代（即C-18甲基取代）其余與炔諾酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。使孕激素活性↗其它激素活性↘具光學(xué)活性，藥用左旋體，右旋異構(gòu)體無(wú)效C-18甲基取代化合物不是通過(guò)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)的甾體全合成中，合成C-18乙基取代化合物較易第一個(gè)用全合成法制備的用于生產(chǎn)的甾體藥物

作用特點(diǎn)

左炔諾孕酮與炔諾酮的作用及用途相同。口服后吸收完全，生物利用度極好（87～99%）。孕激素活性幾乎是炔諾酮100倍，而抗雌激素活性亦大10倍副作用

-具有一定的雄激素及同化激素作用應(yīng)用1998年由國(guó)家計(jì)劃生育委員會(huì)科研所、國(guó)家計(jì)劃生育委員會(huì)藥具服務(wù)中心與有關(guān)廠家聯(lián)合開(kāi)發(fā)推出國(guó)內(nèi)第一個(gè)緊急避孕專用藥——毓婷，學(xué)名左炔諾孕酮片，它只需在避孕失敗和無(wú)保護(hù)同房后的72小時(shí)內(nèi)服用一片，即可有效地防止非意愿妊娠的發(fā)生。

六、孕激素拮抗劑孕激素拮抗劑指與孕激素競(jìng)爭(zhēng)受體并拮抗其活性的化合物，也稱抗孕激素。在20世紀(jì)80年代抗孕激素尚未成為藥物。1982年法國(guó)Roussel-Uclaf公司推出米非司酮作為抗早孕藥促進(jìn)了抗孕激素及抗皮質(zhì)激素藥物的發(fā)展。是甾體藥物研究歷史上的一個(gè)里程碑。11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羥基-17α-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮（11β，17β）-11-[4-（Dimethylamino）phenyl]-17β-hydroxy-17α-（1-propynyl）estra-4，9-dien-3-one米非司酮44931化學(xué)命名Mifepristone抗孕激素典型藥1.米非司酮發(fā)現(xiàn)-抗雌激素的啟示具三苯基乙烯基的結(jié)構(gòu)雙鍵碳上連接的兩個(gè)苯環(huán)，相當(dāng)甾體的A環(huán)和D環(huán)第三個(gè)苯環(huán)所處位置，相當(dāng)于甾體母核中的

側(cè)的C-11位結(jié)構(gòu)特征：三個(gè)位點(diǎn)改變?cè)贑-11β位增加二甲氨基苯基（由孕激素活性轉(zhuǎn)變?yōu)榭乖屑に刈饔茫?。C-17α位由丙炔基代替?zhèn)鹘y(tǒng)的乙炔基（除使其保持口服活性外，還因丙炔基更加穩(wěn)定）。引入了?9（使整個(gè)甾體母核共軛性增加）。激素、合成激動(dòng)劑和激素拮抗劑化學(xué)合成炔諾酮的合成中間體米非司酮?dú)溥w移脫?；摎溆H核加成環(huán)氧化環(huán)氧化乙炔化開(kāi)環(huán)脫水抗孕激素典型藥氫遷移開(kāi)環(huán)氫遷移引入取代基臨床應(yīng)用

米非司酮在靶細(xì)胞上競(jìng)爭(zhēng)性抑制孕激素。

-黃體期和妊娠期的激素

妊娠早期使用可誘發(fā)流產(chǎn)?？乖缭袝r(shí)與前列腺素類藥合用。

-如口服200mg后再口服1mg

對(duì)早孕婦女可獲得90～95%的完全流產(chǎn)率前列腺素類抗孕激素典型藥吸收與代謝

口服吸收迅速。

在肝臟中有明顯首過(guò)效應(yīng)。米非司酮代謝代謝代謝代謝抗孕激素典型藥N-去甲基化物N-雙去甲基化物丙炔醇構(gòu)效關(guān)系抗孕激素典型藥孕激素結(jié)構(gòu)改造？

在睪酮的17α位引入乙炔基，得到炔孕酮。去掉炔孕酮C19甲基，得到活性更強(qiáng)炔諾酮，是人類歷史上第一個(gè)口服避孕藥炔諾酮的18位引入一個(gè)甲基，得到左旋體口服藥左炔諾孕酮是第一個(gè)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的全合成甾類激素。在11位引入二甲氨基苯基，B環(huán)引入雙鍵，如米非司酮可使活性進(jìn)一步提高，無(wú)雄激素、雌激素活性。七、腎上腺皮質(zhì)激素AdrenalCorticalHormone腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分泌的促腎上腺激素的刺激所產(chǎn)生的一類激素。

到目前為止，共分離到47種甾類物質(zhì)，其中7種化合物生物活性最強(qiáng)，如氫化可的松。按其生理作用特點(diǎn)分為鹽皮質(zhì)激素及糖皮質(zhì)激素。鹽皮質(zhì)激素

有醛固酮及去氧皮質(zhì)酮

-主要調(diào)節(jié)肌體水、鹽代謝和維持電解質(zhì)平衡-本身的臨床用途不確切-代謝拮抗物作為利尿劑如：螺內(nèi)酯糖皮質(zhì)激素為皮質(zhì)激素中最重要的一類。對(duì)機(jī)體的糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝具有調(diào)節(jié)作用，能提高機(jī)體對(duì)抗不良刺激、抗炎、抗毒素等能力。皮質(zhì)激素的副作用，長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素使水鹽代謝紊亂、負(fù)氮平衡、加重感染引起并發(fā)癥。主要天然腎上腺皮質(zhì)激素天然腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

孕甾烷基本母核和含有△4-3，20-二酮、21-羥基功能基，11-位含有羥基或氧。

17位含有羥基時(shí)為可的松類化合物。

17位無(wú)羥基時(shí)為皮質(zhì)酮類化合物。４３20211117皮質(zhì)激素類藥物結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系氫化可的松Hydrocortisone11β，17α，21-三