醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 生物制品和基于組織的產(chǎn)品滅菌指南

1醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射生物制品和基于組織的產(chǎn)品滅菌指南盡管本標準的范圍局限于在以人體生物制品和基于組織的產(chǎn)品，它提供的指南也可適用于其它產(chǎn)關于病毒和朊病毒的滅活指南可參見ISO22442-3。本標準也不涉及細胞/組織副產(chǎn)物的處理或安GB18280.2-2015，醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第2部分：建立滅菌劑量（GB18280.2－2015，ISOGB/T19973.1-2015,醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌微抑細菌/真菌（B/F）試驗（也稱為方法適用性試驗或無菌確認試對選定的微生物進行試驗，以證明存在或不存在抑制微生物增殖的物2指培養(yǎng)基和培養(yǎng)方式的組合，用于促進微生物的萌發(fā)、生長基于人體組織的產(chǎn)品humantissue-basedp人體細胞、組織、細胞或基于組織的產(chǎn)品（HCT/Ps）humancells,tissues,orcellulatissue-basedproducts（HCT體細胞、組織、細胞或基于組織的產(chǎn)品（HCT/胞或基于組織的產(chǎn)品（HCT/P）上的活動，如微生物檢測、制備、滅菌、滅活或去除有害成分、儲存防;44劑量設定、劑量證實和滅菌劑量審核時產(chǎn)品族的定義和保持4.2定義產(chǎn)品族織組合成旨在滅菌的產(chǎn)品族，可以減少確認和常規(guī)測試所需資源數(shù)量。例如，根據(jù)組織的類型、解剖位置或經(jīng)歷過的同樣的處理方式將組織合并成一個產(chǎn)品族。在這個評估中同樣重要的是對產(chǎn)品族中不同類型的生物制品/組織經(jīng)處理后的微生物的數(shù)量和種類的比較。建立產(chǎn)品族的詳4.3在驗證劑量試驗和滅菌劑量審核時產(chǎn)品族中代表產(chǎn)品的選定4.3.1產(chǎn)品族的代表性產(chǎn)品54.3.2主產(chǎn)品類型的了解，也可通過亞致死劑量輻照產(chǎn)品后的無菌數(shù)據(jù)進行生物制品/組織產(chǎn)品的相對大小可能有助于確定產(chǎn)品族的主產(chǎn)品。最大的最終產(chǎn)品可能然可以按照基本原理評估主產(chǎn)品，但最終的決定必須基于生物負4.3.3等同產(chǎn)品估等效性時，對生物負載數(shù)量和輻射抗性考慮必4.3.4模擬產(chǎn)品慮4.3.2中所述的對生物負載抗性的評估。模擬產(chǎn)品應該在材料、尺寸、基質(zhì)構造（以及組織從供體的取回位置）方面與實際產(chǎn)品相似，且必須經(jīng)歷相同的加工過程。例如，因為美觀/物理或供體適宜性等織”（見3.5）的組織也可作為模擬產(chǎn)品4.4產(chǎn)品族的保持4.4.1周期性評審應根據(jù)GB18280.1-2015中產(chǎn)品和/或生產(chǎn)過程的修改族劃分的依據(jù)或選擇產(chǎn)品族代表產(chǎn)品的依據(jù)。重大的變化需要重新劃分新的產(chǎn)品族和規(guī)定不同的代表4.4.3記錄4.4.4新產(chǎn)品納入現(xiàn)有產(chǎn)品族的評估新產(chǎn)品可以納入到現(xiàn)有產(chǎn)品族。納入過程中應考慮4.2.2中列出的所有與產(chǎn)品相關6a)證明影響生物負載的與產(chǎn)品相關的變量是相似且受控的；b)證明新產(chǎn)品的生物負載數(shù)量和種類與現(xiàn)有產(chǎn)品族成員相似。表性產(chǎn)品的生物負載進行比較。如果一個批次不足以得到10件樣品，可從其它批次獲得。4.5建立滅菌劑量和滅菌劑量審核失敗對產(chǎn)品族的影響5建立和驗證滅菌劑量時產(chǎn)品的選擇和試驗構成生物制品/組織產(chǎn)品的固有生物負載的微生物種類，可能不同于其它醫(yī)療保健產(chǎn)品中的微生物于外來性的生物負載檢測不同。強烈推薦為了解微生物潛在輻射劑量建立過程中實施的生物負載特性化試驗，生物負載是指就在滅菌前存在于生物制品/組織的生物負載。若生物制品/組織已經(jīng)清洗和消毒處理，其生物負載通常很低且與其它醫(yī)療保健產(chǎn)品中的生物5.2產(chǎn)品屬性應控制生物制品/組織的加工過程。然而生物制品/組織的獨特性質(zhì)造成了產(chǎn)物制品/組織的生物負載在加工后/輻照前趨于穩(wěn)定且數(shù)值較低，若不使用抗菌藥物，應從完成最后加工步驟到生物負載測定之間所用的時間周期，應大致表達了從完成最后加工步驟到5.3樣品份額（SIP）7較小尺寸的組織片或較少數(shù)量的生物制品，其SIP=1而5.4.1總則5.5微生物試驗5.5.1生物制品/組織中生物負載試驗的建立和保持滅菌劑量取決于生物負載的準確測定。生物制品/組織的特性可能會影響生物負載的測8導則提供了針對傳統(tǒng)醫(yī)療器械的生物負載測定，以下內(nèi)容是針對生物制品/組織的生物負載測定所必需提液一般而言，用于傳統(tǒng)醫(yī)療器械的浸提液也適用于生物制品/組織產(chǎn)品。殘留的加工化學物質(zhì)和抗生素很難從某些生物制品/組織中完全去除，而且在試驗過程中可能會浸出到浸提液中。因此，可能需要南見5.5.3。其它指南可參見GB/T19973.1-2浸提方法載只存在于生物制品/組織的表面，宜采用表面提取方法，這些方法包括機械振動法、人工振動法和超膜過濾器選擇常用于生物負載測試的纖維素類過濾器易將抗生素和/或化學物質(zhì)陷滯于過濾器內(nèi)，即使經(jīng)過多次見條款5.5.3。其它指南可見GB/T19973.過濾考慮MPN試驗在《細菌分析手冊》（BAM）中有詳細的描述，內(nèi)容包括對提取液的系列稀釋液進行無菌MPN=Ln(10/7)*1/0.2=1.8CFU/每產(chǎn)品9一半用作試驗（SIP=0.5）。此時10件樣品有3件呈陽性。因為有部分陰性結果，所以這是可接受的MPN中，除非進行額外的檢測來證明SIP的充分性，否則必須使用SIP=1.0來進行培養(yǎng)基集型培養(yǎng)基或非標準培養(yǎng)基來回收營養(yǎng)需求復雜的或其它特殊的微生物，必須考慮其對無菌試驗或嚴格的厭氧菌。確認和常規(guī)生物負載測試，應有對厭氧菌測分析孢子的變化趨勢可以幫助識別生產(chǎn)過程或滅菌確認培養(yǎng)時間和溫度也可能與常規(guī)的醫(yī)療器械試驗不同。應根據(jù)生物/組織上存在或預期出現(xiàn)的微生物于除所關注的的營養(yǎng)需求復雜或特定微生物之外的計數(shù)在生物負載試驗中，生物制劑/組織或脂肪的碎屑和油脂通常會被提取液提取。當試驗采或平板涂布/平板傾注法時，這些物質(zhì)可能會被誤認作細菌或真菌菌落。因此，在培5.5.2生物制品/組織中無菌試驗的本部分經(jīng)特定滅菌過程輻照后的生物制品/組織產(chǎn)品的無菌試驗提供指南。這些試驗是在滅菌過程無菌試驗的實施作較少的直接浸沒法。關于檢測中洗脫部分的指南，培養(yǎng)條件若某種培養(yǎng)基被認為是經(jīng)輻照滅菌后可能存活的需氧和兼性微生物的最佳培養(yǎng)基，可以使用這種雖然厭氧培養(yǎng)基(如硫乙醇酸鹽肉湯)很少用于劑量設定的無菌試驗，但由于生物制品/a)滅菌過程的確認和常規(guī)控制的特定國際標準沒有規(guī)定要使用的培養(yǎng)基；b)因為有可能在輻射下生存的微生物種類(例如厭氧菌的存在),以使用單一的培養(yǎng)條件是不適膜過濾測試產(chǎn)品樣品的洗脫液。GB/T19973.2描述了無菌試驗中洗脫和無菌試驗后培養(yǎng)基的檢查可能會產(chǎn)生渾濁，而不是由微生物生長造成的?；鞚岫葢ㄟ^以下兩種方法之一加h)使用普遍接受的微生物學方法(例如，劃線分離)對培養(yǎng)基進行傳代培養(yǎng)。5.5.3微生物試驗方法的確認經(jīng)過處理的生物制品/組織可能含有殘留的抗生素或加工化學物質(zhì)，它們在微生物試驗中會產(chǎn)生抑過濾時可以在培養(yǎng)基中或沖洗液中添加各種中和法。有時必須決定接種的位置（生物制品/組織的外部或內(nèi)部可根據(jù)微生物預期出現(xiàn)的地方做出決無菌試驗的確認（抑細菌/真菌試驗或方法適用性試無菌試驗和MPN試驗的確認是通過向含有已輻照樣品的培養(yǎng)基中接種小于100cfu的挑戰(zhàn)微生物來接種微生物的生長提供了證據(jù)，證明在樣品和培養(yǎng)基組合中不存在能夠阻止微生物繁殖的抑制因織上或組織中出現(xiàn)的微生物的做法是有益處的。例如，組織庫的AATB標準列出了對某些組織類型來說常見方法是在培養(yǎng)基中添加中和劑或增加用于5.6.1總則述因數(shù)1）產(chǎn)品劑量分布測定時的輻照系統(tǒng)的選擇、裝載模式的確定、劑量計布放位置和數(shù)量的確5.6.2裝載模式——冷凍產(chǎn)品的特殊考慮需在冷凍狀態(tài)進行輻照的生物制品/組織，絕大多數(shù)情形是采用同一隔熱運輸產(chǎn)品箱應以經(jīng)鑒定合格的模式裝入輻照容器或產(chǎn)品傳輸系統(tǒng)。與產(chǎn)品和輻照源相關的產(chǎn)品箱的方5.6.3劑量分布——冷凍產(chǎn)品的特殊考慮當使用干冰或濕冰冷凍產(chǎn)品時，最小劑量或可能的最大劑量區(qū)域可能會落在制冷劑和產(chǎn)品之間的產(chǎn)品箱內(nèi)部的制冷劑不會影響劑量計精確監(jiān)控劑量的能如果預期到產(chǎn)品密度和成分發(fā)生不間斷的變化，則可以通過一開始就實施包含極端變化的產(chǎn)品劑5.6.4模擬材料的使用實際制冷劑的位置相同。如果制冷劑由濕冰包組成，模擬產(chǎn)品將具有約1gm/cm3的堆積密度，在這種情5.6.5劑量分布重復的要求除了輻照裝置的操作發(fā)生重大變化時重復劑量分布之外（見GB18280.1-2015的12.5和附錄A的12.5制冷劑的分散性或生物制品/組織產(chǎn)品或類型的組成和密度的顯著變化也需追加劑量分布研究。這些研究的程度將取決于變化的性質(zhì)。也可輻射滅菌的常規(guī)過程表征和控制指南可參見YY/T1613-5.6.7產(chǎn)品一致性過程有效性的保持需要實施生物負載測試和滅菌劑量審核，生物負載檢測和/或滅菌劑量審核的頻這些方法應用于生物制品/組織時，必須確定其適宜性。雖然這些方法最初是基于從醫(yī)療器械中回收的微生物而開發(fā)的，然而經(jīng)驗表明它們也適用于生物制品/當建立最大劑量時，針對產(chǎn)品的預期保質(zhì)期，必須考慮和評估所研究的生物制品/組用于評估物理效應的傳統(tǒng)加速老化方法可能不適用于在冷藏或冷凍條件下儲存的產(chǎn)品（見YY/T0884-2i)將要生產(chǎn)多少批也即：單一與多個