藥物雜質檢查

藥物雜質檢查標準比色液由CoCl2,K2Cr2O7,CuSO4

配制KMnO4液對照液為：第2頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

控制藥物在生產過程或貯藏過程中產生有色雜質限量的方法（一）目視比色法K2CrO7、CoCl2、CuSO4溶液6種色調標準貯備液6種色調各10個色號標準比色液十、溶液顏色檢查法不同比例不同量水稀釋第3頁,共47頁，2024年2月25日，星期天十、溶液顏色檢查法對乙酰氨基酚乙醇溶液的顏色檢查取本品1.0g，加乙醇10ml溶解后，如顯色，與棕紅色2號或橙紅色2號標準比色液比較，不得更深第4頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（二）分光光度法單一波長定量(限量)（三）色差計法全波長范圍定量本法是通過色差計直接測定溶液的透視三刺激值，對其顏色進行定量表述和分析的方法測色儀器一般為光電積分型色差計十、溶液顏色檢查法第5頁,共47頁，2024年2月25日，星期天檢查藥物中的微量不溶性雜質，用作注射劑的原料藥一般應作此項檢查檢查方法：比濁法，供試品溶液與濁度標準液對照。對照液：濁度標準液十一、澄清度檢查法澄清：系指供試品溶液的澄清度相當于所用溶劑或未超過0.5號濁度標準液第6頁,共47頁，2024年2月25日，星期天與濁度標準液比較濁度標準貯備液：硫酸肼＋烏洛托品→甲醛腙（白色混濁）濁度標準原液濁度標準液：5個級號H2OH2O（原理）第7頁,共47頁，2024年2月25日，星期天濁度標準液制備原理：(CH2)6N4+6H2O6HCHO+4NH3HCHO+H2N-NH2H2C=N-NH2+H2O

第8頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（一）酸堿滴定法：以消耗酸或堿滴定液的毫升數作為限度標準。十二、酸堿度檢查法NaCl酸堿度檢查溴麝香草酚蘭2dNaCl5g水50mlpH=6.0—7.6黃色藍色NaOH（0.02M）0.10ml藍色HCl（0.02M）0.2ml黃色第9頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（二）指示劑法：指示劑的變色pH范圍十二、酸堿度檢查法純化水的酸堿度檢查10ml純化水甲基紅2滴溴麝香草酚蘭5滴pH=4.2----6.2不得顯紅pH=6.0----7.6不得顯藍10ml純化水第10頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（三）pH測定法：更準確藥典中規(guī)定對于酸堿度要求較嚴的注射液、供配制注射劑用的原料藥以及酸堿度會影響其穩(wěn)定性的藥物必須用酸度計測定pH值注射用水的pH值應為5.0～7.0

十二、酸堿度檢查法第11頁,共47頁，2024年2月25日，星期天殘留溶劑：原料藥或輔料生產以及制劑制備過程中使用的、在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑測定方法：GC十三、殘留溶劑測定法第12頁,共47頁，2024年2月25日，星期天《中國藥典》規(guī)定：某些中藥及其制劑需要進行灰分檢查生理灰分：將純凈而無雜質的中藥或其制劑經粉碎后高溫熾灼至灰化，其細胞組織及其內含物（各種鹽類）成為灰燼而殘留在生理灰分相對穩(wěn)定的前提下，如果總灰分含量超限，則說明藥品含有過多的泥沙（主含硅酸鹽）等外來雜質十四、灰分檢查法第13頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

總灰分：主要為生理灰分和少量允許存在的外來無機雜質（泥沙等）酸不溶性灰分：總灰分加鹽酸處理后，得到的不溶于鹽酸的灰分灰分檢查：總灰分和酸不溶性灰分第14頁,共47頁，2024年2月25日，星期天按化學成分分為：有機氯化合物、有機磷化合物、氨基甲酸酯、有機氮化合物、擬除蟲菊酯、有機氟化合物、有機錫化合物等采用氣相色譜法測定中藥及其制劑中部分有機氯類、有機磷類和擬除蟲菊酯類農藥的限量十五、農藥殘留量檢查法第15頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

特殊雜質檢查第16頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（一）雜質檢查項目確定的原則1.新藥中的雜質檢查項目

經質量研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產中出現的雜質和降解產物。制劑中主要控制在制備和貯藏過程中產生的降解產物等雜質，一般不再檢查原料中已檢查的雜質。一、雜質檢查項目與限度(自學)第17頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（一）雜質檢查項目確定的原則2.仿制藥中的雜質檢查項目

根據已有標準確定，如發(fā)現其雜質檢查模式與其原始開發(fā)藥品不同或與已有法定質量標準不同，需增加新的雜質檢查項目，并申報一、雜質檢查項目與限度第18頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（一）雜質檢查項目確定的原則3.確定藥品中的雜質檢查項目的原則

（1）對于表觀含量在0.1%及其以上的雜質以及表觀含量在0.1%以下的具強烈生物作用的雜質或毒性雜質，予以定性或確證其結構。一、雜質檢查項目與限度第19頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（一）雜質檢查項目確定的原則3.確定藥品中的雜質檢查項目的原則

（2）共存的異構體和抗生素多組分一般不作為雜質檢查項目，作為共存物質，必要時規(guī)定其比例。對于單一對映體，其可能共存的其他對映體應作為雜質檢查。消旋體藥物，當已有其單一對映體藥物的法定質量標準時，應在該消旋體藥物的質量標準中設旋光度檢查項目。一、雜質檢查項目與限度第20頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（一）雜質檢查項目確定的原則3.確定藥品中的雜質檢查項目的原則

（3）對殘留的毒性溶劑，應規(guī)定其檢查項目一、雜質檢查項目與限度第21頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（二）質量標準中雜質限度制訂依據1.應考慮的因素

雜質及含一定限量雜質的藥品的毒理學研究結果；給藥途徑；每日劑量；給藥人群；雜質藥理學可能的研究結果；原料藥的來源；治療周期；在保證安全有效的前提下，藥品生產企業(yè)對生產高質量藥品所需成本和消費者對藥品價格的承受力一、雜質檢查項目與限度第22頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（二）質量標準中雜質限度制訂依據2.藥品質量標準對毒性雜質和毒性殘留溶劑應嚴格規(guī)定限度3.藥品質量標準中一般應有單個雜質限量和總雜質限量的規(guī)定一、雜質檢查項目與限度第23頁,共47頁，2024年2月25日，星期天雜質限量：專屬性強、靈敏度和準確度高雜質定量：準確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍和耐用性二、檢查方法的選擇與要求第24頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（一）物理法利用藥物和雜質在物理性質上的差異1.臭味及揮發(fā)性的差異2.顏色的差異三、常用的檢查方法3.溶解行為的差異

4.旋光法差異第25頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（二）化學法1.酸堿性的差異三、常用的檢查方法硫酸阿托品中其他生物堿的檢查阿托品的堿性大于其他堿：阿托品＞山莨菪堿＞東莨菪堿、樟柳堿要求：不得出現渾濁第26頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（二）化學法2.氧化還原性的差異三、常用的檢查方法第27頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（二）化學法3.雜質與一定試劑產生顏色三、常用的檢查方法鹽酸嗎啡中罌粟酸的檢查取本品0.15g，加水5ml溶解后，加稀鹽酸5ml與三氯化鐵試液2滴，不得顯紅色。第28頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（三）分光光度法1.紫外-可見分光光度法2.原子吸收分光光度法3.紅外分光光度法三、常用的檢查方法第29頁,共47頁，2024年2月25日，星期天1.紫外分光光度法①在藥物無吸收而雜質有吸收的波長測定吸收度，規(guī)定測得的吸收度不得超過某一限值

②雜質和藥物在一定波長范圍內都有吸收是，可用藥物在某兩個波長處的吸光度比值第30頁,共47頁，2024年2月25日，星期天腎上腺素中腎上腺酮的檢查規(guī)定：A310nm≯0.055第31頁,共47頁，2024年2月25日，星期天2.原子吸收分光光度法用于超微量金屬元素的測定3.紅外分光光度法用于藥物中無效或低效晶型的測定第32頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第33頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

A晶型C晶型在640cm-1有強吸收吸收很弱在662cm-1吸收很弱有強吸收662cm-1640cm-1662cm-1640cm-110%A晶型對照品A2A1

供試品A2A1

R=D1/D2＞R’=D’1/D’2第34頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（四）色譜法1.薄層色譜法（1）靈敏度法三、常用的檢查方法異煙肼中游離肼的檢查藥物前方與硫酸肼相同Rf值處，不得有黃色斑點顯色：對二甲氨基苯甲醛第35頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（四）色譜法1.薄層色譜法（2）限量法（雜質對照法）三、常用的檢查方法雜質對照法雜質斑點不得比對照品斑點更深第36頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（3）選用可能存在的某種物質作為雜質對照品適用：雜質未完全確認，或多種雜質，能推斷出可能存在的雜質，并能獲得該雜質對照品第37頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（4）供試品溶液自身稀釋對照法當雜質結構不能確定、或無雜質對照品時采用限于：雜質斑點的顏色與主成分斑點顏色相同或相近供試液稀釋對照液點樣、展開、干燥、顯色（高）（低）第38頁,共47頁，2024年2月25日，星期天供試品溶液自身稀釋法比較：供試品溶液所顯雜質斑點顏色不得深于對照溶液所顯主斑點顏色（或熒光強度）第39頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（5）對照藥物法適用：無合適雜質對照品，或供試品雜質斑點顏色與主成分斑點顏色有差異可用與供試品相同的藥物作為對照品，此藥物所含待檢雜質需符合限量要求，且穩(wěn)定性好第40頁,共47頁，2024年2月25日，星期天2.高效液相色譜法(HPLC)

（1）外標法（2）加校正因子的主成分自身對照法（3）不加校正因子主成分對照法（4）峰面積歸一化法（5）內標法加校正因子測定第41頁,共47頁，2024年2月25日，星期天（1）外標法需要雜質對照品，進樣量需精確控制供試液：A雜對照液：A對第4