藥劑學(xué)課件第十一章藥物微粒分散系

藥劑學(xué)課件第十一章藥物微粒分散系復(fù)習(xí)若用吐溫40（HLB=15.6）和司盤80（HLB=4.3）配制HLB值為9.2的混合乳化劑100g，問二者各需要多少克？15.6x+4.3(100-x)=9.2100x=490/11.3=43.4(g)第2頁,共36頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容綱要藥物微粒分散系在藥劑學(xué)中的意義微粒分散系的基本特性（粒度、動(dòng)力學(xué)、光學(xué)、電學(xué)性質(zhì)）微粒分散系的物理穩(wěn)定性（動(dòng)力學(xué)、熱力學(xué)）進(jìn)行較深入的討論。第3頁,共36頁，2024年2月25日，星期天*分散體系：一種或幾種物質(zhì)高度分散在某種介質(zhì)中所形成的體系。按分散相粒子大小分類：微粒分散體系：1nm~100μm微粒給藥系統(tǒng)：微粒分散體系的特點(diǎn)：多相、熱力學(xué)不穩(wěn)定、其他性質(zhì)第一節(jié)概述第4頁,共36頁，2024年2月25日，星期天1.提高溶解度、溶解速度，生物利用度提高。2.增加分散性和穩(wěn)定性。3.體內(nèi)靶向性4.緩釋作用、降低毒性5.提高體內(nèi)外穩(wěn)定性微粒分散體系在藥劑學(xué)中的意義第5頁,共36頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)

藥物微粒分散系的性質(zhì)性質(zhì)包括動(dòng)力學(xué)、光散射、電學(xué)、穩(wěn)定性。※主要討論與用藥安全、體內(nèi)吸收、分布、發(fā)揮藥效有關(guān)的性質(zhì)。一、微粒大小與測定方法測定方法：電子顯微鏡法:TEM（TransmissionElectronMicroscope）SEM（ScanningElectronMicroscope）第6頁,共36頁，2024年2月25日，星期天TEM第7頁,共36頁，2024年2月25日，星期天脂質(zhì)體的TEM第8頁,共36頁，2024年2月25日，星期天SEM第9頁,共36頁，2024年2月25日，星期天聚氨酯改性環(huán)氧樹脂SEM第10頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2.激光散射法:激光粒度測定儀第11頁,共36頁，2024年2月25日，星期天瑞利散射公式：I—散射光強(qiáng)度；I0_—入射光強(qiáng)度；n

—分散相的折射率；n0—

分散介質(zhì)的折射率；

—入射光波長；V—單個(gè)粒子的體積；ν—單位體積中粒子數(shù)目。第12頁,共36頁，2024年2月25日，星期天200目合金粉粒度分布圖第13頁,共36頁，2024年2月25日，星期天漂珠的粒度分布圖第14頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

微粒分散制劑可供靜脈、動(dòng)脈注射，皮下注射或植入，肌肉注射、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、眼內(nèi)及鼻腔用藥,亦可用于口服。以在臨床治療上，靜注微粒的大小有嚴(yán)格要求。90%微粒在1μm以下，不得有大于5μm的微粒，以防止堵塞血管與產(chǎn)生靜脈炎。在癌癥的化療中，將較大微粒進(jìn)行動(dòng)脈栓塞，治療肝癌、腎癌等，已顯示其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。二、微粒大小與體內(nèi)分布第15頁,共36頁，2024年2月25日，星期天<50nm,靶向骨髓、淋巴100nm~3μm，靶向單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)7~12μm，靶向肺>50μm，注射于腸系膜動(dòng)脈:靶向于腸門靜脈、肝動(dòng)脈:靶向于肝腎動(dòng)脈：靶向于腎

粒度不同的微粒分散體系在體內(nèi)具有不同的分布特征第16頁,共36頁，2024年2月25日，星期天1.布朗運(yùn)動(dòng):1827年，Brown發(fā)現(xiàn)布朗運(yùn)動(dòng)。2.布朗運(yùn)動(dòng)是液體分子的熱運(yùn)動(dòng)的結(jié)果。

>10μm，布朗運(yùn)動(dòng)不明顯

<100nm,布朗運(yùn)動(dòng)

3.布朗運(yùn)動(dòng)是微粒擴(kuò)散的微觀基礎(chǔ)，擴(kuò)散現(xiàn)象是布朗運(yùn)動(dòng)的宏觀表現(xiàn)。

4.布朗運(yùn)動(dòng)使小的微粒體系穩(wěn)定（動(dòng)力學(xué)）三、微粒的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)第17頁,共36頁，2024年2月25日，星期天布朗運(yùn)動(dòng)的平均位移T:溫度；t:時(shí)間；

:介質(zhì)粘度；r：微粒半徑；NA：微粒數(shù)目第18頁,共36頁，2024年2月25日，星期天光照射到分散體系中會出現(xiàn)：吸收：微粒的化學(xué)結(jié)構(gòu)反射：100nm以上散射：100nm，Tyndall現(xiàn)象（散射光的宏觀表現(xiàn)）透過：真溶液四、微粒的光學(xué)性質(zhì)第19頁,共36頁，2024年2月25日，星期天微粒帶電原因：電離、吸附、摩擦。（一）電泳（electrophoresis)定義：微粒分散系中的微粒在電場作用下，向陰極、陽極做定向的移動(dòng)。微粒受力：靜電力、摩擦力五、微粒的電學(xué)性質(zhì)粒子越小，移動(dòng)越快第20頁,共36頁，2024年2月25日，星期天（二）微粒的雙電層結(jié)構(gòu)

微粒表面帶同種電荷，通過靜電引力，使反離子分布于微粒周圍，微粒表面的離子和靠近表面的反離子構(gòu)成了吸附層。從吸附層表面至反離子電荷為零處形成微粒的擴(kuò)散層。ζ電位：從吸附層表面至反離子電荷為零處的電位差，為動(dòng)電位。ζ電位與微粒大小、電解質(zhì)濃度、反離子水化程度有關(guān)第21頁,共36頁，2024年2月25日，星期天微粒的雙電層結(jié)構(gòu)與ζ電位微粒越小，ζ電位越高第22頁,共36頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)微粒分散系的穩(wěn)定性微粒分散藥物制劑的穩(wěn)定性包括：1．化學(xué)穩(wěn)定性；2．物理穩(wěn)定性(粒徑變化、絮凝、聚結(jié)、乳析、分層等)；3．生物活性穩(wěn)定性(生物活性、過敏性、溶血)；4．療效穩(wěn)定性(療效是否隨貯存而變化)；5．毒性穩(wěn)定性(急毒、慢毒是否隨放置變化)。第23頁,共36頁，2024年2月25日，星期天微粒分散系是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，根據(jù)熱力學(xué)理論，ΔG=σΔA

ΔA是制備微粒分散系時(shí)表面積的改變值。σ為正值，ΔA

增加，ΔG則增大。體系有從高能量自動(dòng)地向低能量變化的趨勢，小粒子自動(dòng)地聚集成大粒子，使體系表面積減小。一、熱力學(xué)穩(wěn)定性第24頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

使σ降低,體系就具有一定的穩(wěn)定性。當(dāng)σ≤0時(shí)，是熱力學(xué)穩(wěn)定體系。制備此類分散系時(shí)均需加入穩(wěn)定劑(表面活性劑、電解質(zhì)離子、增加粘度的物質(zhì))吸附在微粒表面上。

1980年已制得熱力學(xué)穩(wěn)定的氫氧化鋁溶膠，說明制備熱力學(xué)穩(wěn)定的微粒分散系是可能的。第25頁,共36頁，2024年2月25日，星期天動(dòng)力穩(wěn)定性表現(xiàn)在：布朗運(yùn)動(dòng)沉降粒子的沉降（上?。┧俣确蟂tokes方程：二、動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性防止沉降方法

1.減少粒度（增加均勻性）

2.增加粘度

3.降低密度差

4.防止晶型轉(zhuǎn)變

5.控制溫度變化第26頁,共36頁，2024年2月25日，星期天雙電層厚度和ζ電位大小影響穩(wěn)定性：定義：絮凝：反絮凝：離子強(qiáng)度、離子價(jià)數(shù)、離子半徑影響ζ電位和雙電層厚度。三、電學(xué)穩(wěn)定性（絮凝、反絮凝）注意同一電解質(zhì)加入量不同，起絮凝或反絮凝作用增加穩(wěn)定性的方法：加入高分子物質(zhì)、表面活性劑第27頁,共36頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)微粒分散系的三種穩(wěn)定理論一、DLVO理論

Derjauin-Landau和Verwey-Overbeek提出，微粒的穩(wěn)定性取決于微粒之間吸引力與排斥力的相對大小。（一）微粒間的相互作用1.兩個(gè)球形粒子間的引力-范德華引力任何兩個(gè)粒子之間都存在范德華引力，它是多個(gè)分子的色散力、極性力和誘導(dǎo)偶極力之和。第28頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

兩個(gè)體積相等的球形粒子，若兩球表面間距離H比粒子半徑a小得多，近似得到兩粒子間的引力勢能：A—Hamaker常數(shù)；a—粒子半徑；H：兩粒子間最短距離（二）微粒間的排斥力靜電斥力勢能：半徑為a，兩球形粒子面的最短距離為H，其微粒間的斥力勢能

R為：第29頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

R:排斥能；a:微粒半徑；

0：分散介質(zhì)粘度；

k:波茲曼常數(shù)；T：熱力學(xué)溫度；r0:與表面電荷量有關(guān)的參數(shù)；1/：雙電層厚度；H：兩粒子間最短距離；第30頁,共36頁，2024年2月25日，星期天微粒間的勢能為吸引勢能與排斥勢能之和。

T=

A+

R，以

對H作圖，得到總勢能曲線。

（三）微粒間總相互作用能勢壘:防止聚沉第31頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

勢壘的高度隨溶液中電解質(zhì)濃度的加大而降低，當(dāng)電解質(zhì)的濃度達(dá)到某一數(shù)值時(shí)，勢壘消失，體系由穩(wěn)定轉(zhuǎn)為聚沉，這被稱為臨界聚沉狀態(tài)。這時(shí)的電解質(zhì)濃度即為該體系的聚沉值。（四）臨界聚沉濃度第32頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

第一極小值處發(fā)生的聚結(jié)稱為聚沉（coagulation),第二極小值處發(fā)生的聚結(jié)叫絮凝（flocculation)。DLVO理論可以定量說明電解質(zhì)使溶膠發(fā)生聚沉的價(jià)數(shù)規(guī)則，但對高分子聚合物和非離子型表面活性劑的穩(wěn)定作用不能解釋。第33頁,共36頁，2024年2月25日，星期天微粒表面上吸附的大分子從空間阻礙了微粒相互接近，進(jìn)而阻礙了微粒的聚結(jié)，這一穩(wěn)定作用，稱為空間穩(wěn)定作用。（一）實(shí)驗(yàn)規(guī)律1.分子穩(wěn)定劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：雙親性2.高分子的濃度與分子量的影響3.溶劑的影響：良溶劑、不良溶劑二、空間穩(wěn)定理論

第34頁,共36頁，2024年2月25日，星期天（二）理論基礎(chǔ)1.兩種穩(wěn)定理論（1）體積限制效應(yīng)理論:吸附層不能相互穿透（2）混合效應(yīng)理論：吸附層之間發(fā)生交聯(lián)2.微粒穩(wěn)定性判斷

GR>0,穩(wěn)定3.空間穩(wěn)定效應(yīng)的特點(diǎn)受電解質(zhì)的影響小，在水、非水體系均能起作用，能夠使?jié)獾姆稚Ⅲw系穩(wěn)定。第35頁,