藥物化學(xué)第八章抗生素

藥物化學(xué)第八章抗生素學(xué)習(xí)要求非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。掌握內(nèi)容β-內(nèi)酰胺類抗生素典型藥物的名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、臨床用途；氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其典型藥物的理化性質(zhì)、臨床用途；四環(huán)素類抗生素的理化性質(zhì)；紅霉素及其衍生物的結(jié)構(gòu)特征。熟悉內(nèi)容β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類、基本結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特征與理化性質(zhì)；四環(huán)素類抗生素的基本結(jié)構(gòu)特征。了解內(nèi)容第2頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天重點(diǎn)難點(diǎn)典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。重點(diǎn)典型藥物：青霉素、苯唑西林鈉、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢噻肟鈉、氯霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)及臨床用途。難點(diǎn)第3頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長(zhǎng)和存活，而對(duì)宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性。在臨床應(yīng)用上，大多數(shù)抗生素是抑制病原菌的生長(zhǎng)，用于治療大多數(shù)細(xì)菌感染性疾病。除了抗感染的作用外，某些抗生素，還具有抗腫瘤活性，用于腫瘤的化學(xué)治療；有些抗生素還具有免疫抑制和刺激植物生長(zhǎng)作用。所以抗生素不僅用于醫(yī)療，而且還應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面。第4頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗生素的來(lái)源：生物合成(發(fā)酵)化學(xué)全合成半合成方法第5頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天半合成抗生素通過(guò)結(jié)構(gòu)改造增加穩(wěn)定性降低毒副作用擴(kuò)大抗菌譜減少耐藥性改善生物利用度提高治療效力改變用藥途徑第6頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗生素的分類抗生素的種類繁多，結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，分類的方法多種多樣產(chǎn)生菌以便對(duì)抗生素的產(chǎn)生菌種和生物學(xué)性質(zhì)有所了解，為抗生素的生物合成及尋找新產(chǎn)生菌服務(wù)抗菌譜臨床應(yīng)用提供基礎(chǔ)化學(xué)結(jié)構(gòu)第7頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類的優(yōu)點(diǎn)認(rèn)識(shí)抗生素的化學(xué)特性、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性……進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，尋找新的半合成的抗生素?cái)U(kuò)大臨床應(yīng)用的知識(shí)第8頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天

β-內(nèi)酰胺抗生素四環(huán)素類抗生素氨基糖苷類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗生素結(jié)構(gòu)分類第9頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗生素殺菌作用的主要機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，阻斷細(xì)胞壁的形成，使細(xì)菌不能生長(zhǎng)繁殖。(β-內(nèi)酰胺抗生素)與細(xì)胞膜相互作用影響膜的滲透性，對(duì)細(xì)胞具有致命的作用。(多粘菌素和短桿菌素)干擾蛋白質(zhì)的合成使細(xì)胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷類，四環(huán)素類和氯霉素)抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制(喹諾酮類)第10頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天耐藥機(jī)制使抗生素分解或失去活性使抗菌的作用的靶點(diǎn)發(fā)生改變細(xì)胞特性的改變細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞第11頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)β-內(nèi)酰胺抗生素

(β-LactamAntibiotics)

第12頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天四個(gè)原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。一、概述第13頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺環(huán)的作用發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)在和細(xì)菌作用時(shí)，β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生酰化作用，抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)分子張力比較大，使化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定易產(chǎn)生開環(huán)導(dǎo)致失活第14頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺抗生素的分類(按結(jié)構(gòu)分)經(jīng)典青霉素類(Penicillins)頭孢菌素類(Cephalosporins)第15頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天青霉素類(Penicillins)第16頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天頭孢菌素類(Cephalosporins)第17頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天非典型的β-內(nèi)酰胺抗生素類單環(huán)的β-內(nèi)酰胺

Monobactam碳青霉烯Carbapenem青霉烯

Penem氧青霉烷

Oxypenem第18頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)特征都具有一個(gè)四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)通過(guò)氮原子和鄰近的第三碳原子與第二雜原子稠合(單環(huán)除外)與氮相鄰的碳原子連有一個(gè)羧基(具有單環(huán)結(jié)構(gòu)的諾卡菌素除外)β-內(nèi)酰胺環(huán)氮原子的3位有一個(gè)酰胺基側(cè)鏈第19頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天立體結(jié)構(gòu)稠合環(huán)不共平面環(huán)上取代基的立體化學(xué)標(biāo)位用α和β符號(hào)第20頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天手性碳青霉素類的絕對(duì)構(gòu)型：2S、5R、6R頭孢菌素類的絕對(duì)構(gòu)型：6R、7R第21頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天本節(jié)主要內(nèi)容：一、青霉素類二、頭孢菌素類三、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第22頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、青霉素類:分為：天然青霉素從天然發(fā)酵中得到半合成青霉素以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為基本母核，引入適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈而獲得的，其穩(wěn)定性更好，抗菌譜更廣，耐酸、耐酶第23頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）天然青霉素青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N第24頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天青霉素鈉

BenzylpenicillinSodium(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽又名：芐青霉素、青霉素G，盤尼西林第25頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天橋環(huán)烴的命名詞頭后在方括號(hào)中按由多到少的次序用阿拉伯?dāng)?shù)字注明各橋所含碳原子數(shù)三環(huán)[3.2.1.02,4]辛烷鍵橋的原子數(shù)用阿拉伯?dāng)?shù)字零（0）表示，并在數(shù)字右上角加指數(shù)標(biāo)出其橋接位次。各數(shù)之間用下角圓點(diǎn)分開，以區(qū)別于標(biāo)注位次時(shí)用的逗號(hào)根據(jù)組成橋環(huán)烴的環(huán)數(shù)用二環(huán)、三環(huán)??作為詞頭計(jì)算橋上的碳原子時(shí)，要把共用的碳原子除外，若橋中間無(wú)碳原子時(shí)則稱為“鍵橋”以區(qū)別原子橋。最后用相當(dāng)于環(huán)上全部碳原子數(shù)的鏈烴名稱作為詞尾。C1和C5為共用的叔碳原子，稱“橋頭（碳原子）”最長(zhǎng)的橋1,2,3,4,5含碳原子三個(gè)次長(zhǎng)的橋5,6,7,1含碳原子二個(gè)較短的橋1,8,5含碳原子一個(gè)短橋（鍵橋）2,4含碳原子零個(gè)第26頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽又名：芐青霉素、青霉素G，盤尼西林第27頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)特征由β-內(nèi)酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑環(huán)及酰胺側(cè)鏈構(gòu)成第28頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)特點(diǎn)由β-內(nèi)酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑環(huán)及酰胺側(cè)鏈構(gòu)成β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，二個(gè)環(huán)的張力比較大β-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對(duì)電子不在同一平面，故不能共軛，易受到親核性和親電性試劑的進(jìn)攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂，進(jìn)攻來(lái)源于細(xì)菌，產(chǎn)生藥效，進(jìn)攻來(lái)源于其它，則失效第29頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)第一個(gè)用于臨床的抗生素由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得第30頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)青霉素鈉是白色結(jié)晶性粉未；無(wú)臭或微有特異性臭味；有吸濕性。青霉素鈉或鉀水溶液在室溫易分解在水中極易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液體石蠟中不溶游離的青霉素為一個(gè)有機(jī)酸，不溶于水，溶于有機(jī)溶媒第31頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天穩(wěn)定性強(qiáng)酸性弱酸性堿性或酶胺或醇第32頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天堿性或酶

在堿性條件下，或在某些酶(如β-內(nèi)酰胺酶)的作用下，堿性基團(tuán)或酶中親核性基團(tuán)向β-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酸，加熱時(shí)易失去CO2，生存青霉噻唑酸第33頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天強(qiáng)酸性在強(qiáng)酸性或氯化高汞作用下，發(fā)生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，釋放CO2，生成青霉醛第34頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天弱酸性在稀酸溶液中(pH4.0)室溫條件下，側(cè)鏈上羰基氧原子上的孤對(duì)電子作為親核試劑進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)，生成中間體，再經(jīng)重排生成青霉二酸，青霉二酸進(jìn)一步分解生成青霉醛和青霉胺第35頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天穩(wěn)定性強(qiáng)酸性青霉酸+青霉醛酸青霉醛稀酸溶液pH4.0青霉二酸青霉酸堿性或酶青霉酸青霉噻唑酸脫羧分解胺青霉酰胺青霉酸酯醇第36頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天注射給藥不能經(jīng)口服給藥胃酸導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解失去活性只能注射給藥青霉素鈉或鉀水溶液在室溫也易分解，故用粉針，注射前用注射用水現(xiàn)配現(xiàn)用。第37頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成第38頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)包裹在細(xì)菌外面的一層剛性結(jié)構(gòu)決定著微生物細(xì)胞的形狀保護(hù)其不因內(nèi)部高滲透壓而破裂第39頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺抗生素的作用機(jī)制青霉素和粘肽的末端結(jié)構(gòu)類似取代粘肽的D-Ala-D-Ala，競(jìng)爭(zhēng)性地和酶活性中心以共價(jià)鍵結(jié)合不可逆的抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶使其催化的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)不能進(jìn)行從而阻礙細(xì)胞壁的形成導(dǎo)致細(xì)菌死亡第40頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天選擇性哺乳動(dòng)物細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁細(xì)菌細(xì)胞有細(xì)胞壁G+的細(xì)胞壁粘肽含量比G-高青霉素G對(duì)G+的活性比較高也造成其抗菌譜比較窄的原因。第41頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天體內(nèi)代謝臨床注射給藥后，能夠迅速吸收很快以游離酸的形式經(jīng)腎臟排出第42頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天延長(zhǎng)作用時(shí)間的方法與丙磺舒合用能抑制青霉素G的代謝，降低青霉素G的排泄速度，延效制成難溶性的鹽，維持血中有效濃度有較長(zhǎng)的時(shí)間普魯卡因青霉素、芐星西林

羧基酯化在體內(nèi)緩慢釋放出青霉素G第43頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用主要用于G+，如鏈球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。第一個(gè)用于臨床的天然的抗生素，不能口服，用其鈉鹽，增強(qiáng)水溶性臨床通常用粉針劑第44頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天使用缺點(diǎn)及不良反應(yīng)對(duì)酸不穩(wěn)定只能注射給藥，不能口服；抗菌譜窄；對(duì)G+的活性比較高產(chǎn)生耐藥性；對(duì)某些病人引起過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)死亡第45頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天產(chǎn)生過(guò)敏的原因

青霉素類β-內(nèi)酰胺類抗生素的過(guò)敏原有內(nèi)源性和外源性兩種外源性過(guò)敏原主要來(lái)自β-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時(shí)帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)。內(nèi)源性過(guò)敏原可能來(lái)自于生產(chǎn)，貯存和使用過(guò)程中β-內(nèi)酰胺環(huán)的開環(huán)自身聚合，生成的高分子聚合物。第46頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天過(guò)敏性休克是外界某些抗原性物質(zhì)進(jìn)入已致敏的機(jī)體后，通過(guò)免疫機(jī)制在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的一種強(qiáng)烈的多臟器累及癥群。過(guò)敏性休克的表現(xiàn)與程度，依機(jī)體反應(yīng)性、抗原進(jìn)入量及途徑等而有很大差別。通常都突然發(fā)生且很劇烈，若不及時(shí)處理，常可危及生命。第47頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天蕁麻疹一種過(guò)敏性皮疹,俗稱風(fēng)疹疙疸,一種皮膚病。又稱風(fēng)疹塊。癥狀是局部或全身性皮膚上突然成片出現(xiàn)紅色腫塊，甚癢。乍發(fā)乍退，不留痕跡，日或反復(fù)數(shù)次。急性的旬日可愈，慢性的往往持續(xù)數(shù)月。致病因素復(fù)雜，某些食物、藥品、蟲咬、細(xì)菌感染、接觸刺激性物質(zhì)及冷熱過(guò)敏等，均可能引起此種病癥。第48頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）半合成青霉素自五十年代開始，研究了數(shù)以萬(wàn)計(jì)的半合成青霉素的衍生物以6-APA為原料，對(duì)青霉素改造，取得了重大進(jìn)展口服的耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜的青霉素第49頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天6－APA

6-AminopenicillanicAcid利用PenicillinG為原料，在偏堿性條件下，經(jīng)青霉素酰化酶（Penicillinacylase）進(jìn)行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中間體。第50頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、耐酸青霉素V側(cè)鏈具有吸電子基團(tuán)第51頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)特點(diǎn)2、耐酶?jìng)?cè)鏈具有較大體積的基團(tuán)取代阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合第52頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天苯唑西林鈉

OxacillinSodium第53頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天作用特點(diǎn)是第一個(gè)耐酸，耐酶的青霉素可口服、注射用藥主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周圍感染第54頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天奈夫西林Nafcillin乙氧萘西林耐酸，耐酶第55頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天氟氯西林Flucloxacillin口服胃腸道吸收好，血藥濃度高，可維持4小時(shí)。對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌作用是苯唑西林類藥物中活性最強(qiáng)的第56頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、廣譜青霉素側(cè)鏈親水性的基團(tuán)取代氨基、羧基或磺酸基等來(lái)源于對(duì)天然青霉素N的研究第57頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天阿莫西林氨芐西林哌拉西林

羧芐西林第58頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天阿莫西林Amoxicillin化學(xué)名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物又名羥氨芐青霉素側(cè)鏈有一個(gè)手性碳原子，其構(gòu)型為R-構(gòu)型。臨床用其右旋體第59頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)1.性狀：Amoxicillin是白色或類白色結(jié)晶性粉末，味微苦。微溶于水，不溶于乙醇。2.酸堿兩性：羧基(酸性)、酚羥基(弱酸性)氨基(堿性)第60頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.穩(wěn)定性：水溶液pH6時(shí)比較穩(wěn)定.Amoxicillin易發(fā)生聚合反應(yīng):側(cè)鏈中含游離氨基第61頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天體內(nèi)代謝對(duì)胃酸穩(wěn)定，口服吸收良好，半衰期為1.5小時(shí)。約有12~50%的藥量在肝內(nèi)代謝經(jīng)腎排出24小時(shí)排出量約為給藥量的20~60%。第62頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌作用與青霉素G相同或稍低，對(duì)革蘭氏陰性菌或淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌等的作用較強(qiáng)。主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。使用后易產(chǎn)生耐藥性。第63頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、頭孢菌素類分為：天然頭孢菌素頭孢菌素C、頭菌素C半合成頭孢菌素第64頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天天然頭孢菌素頭霉素C:對(duì)酶穩(wěn)定頭孢菌素C:對(duì)酸較穩(wěn)定第65頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天頭孢菌素C結(jié)構(gòu)特點(diǎn)母核具有一個(gè)四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成7－氨基側(cè)鏈α-氨基已二單酰胺第66頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天頭孢菌屬真菌產(chǎn)生對(duì)酸比較穩(wěn)定能抑制產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌，對(duì)革蘭氏陰性菌亦有活性。第67頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天穩(wěn)定性具有一個(gè)四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成，“四元駢六元”環(huán)的張力比青霉素的環(huán)張力小2,3位雙鍵可與N-1的未共用電子對(duì)共軛，因此頭孢菌素比青霉素穩(wěn)定第68頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天C-3位乙酰氧基引起活性降低較好的離去基團(tuán)堿性條件下，C-3位乙酰氧基帶負(fù)電荷離去，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)引起頭孢菌素失活的原因第69頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天體內(nèi)易失活頭孢菌素進(jìn)入體內(nèi)后C-3位的乙酰氧基易被體內(nèi)的酶水解，而代謝失活，形成內(nèi)酯無(wú)游離的羧基存在，而無(wú)活性故頭孢菌素C不能藥用第70頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天半合成頭孢菌素現(xiàn)臨床用藥均為半合成頭孢菌素以頭孢菌素C或頭霉素C為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)第71頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)改造Ⅳ3-位取代基：能影響抗生素效力和藥物動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)Ⅰ7-酰氨基部分：抗菌譜的決定性基團(tuán)Ⅱ7-α氫原子：能影響對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性Ⅲ環(huán)中的硫原子：抗菌效力有影響第72頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低，且彼此不引起交叉過(guò)敏反應(yīng)。側(cè)鏈為主的抗原簇第73頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一代第二代第三代第四代對(duì)革蘭氏陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。

對(duì)G+抗菌效能與第一代相近或較低，對(duì)G-的作用較為優(yōu)異。主要特點(diǎn)為：抗酶性能強(qiáng)，抗菌譜廣。

對(duì)G+的抗菌效能普遍低于第一代(個(gè)別品種相近)，對(duì)G-的作用較第二代更為優(yōu)越。

3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，增加了藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透力和抗菌活性。半合成Cephalosporins衍生物分類第74頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天頭孢氨芐

Cefalexin化學(xué)名為（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物又稱為先鋒霉素Ⅳ、頭孢力新母核為去乙酰氧基頭孢霉烷酸（7-ADCA)工業(yè)上用青霉素G擴(kuò)環(huán)的方式制備第75頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天性質(zhì)

本品為白色或微黃色結(jié)晶性粉末；微臭。本品在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。在水中（5mg/ml）比旋度為+144°~+158°。穩(wěn)定性：干燥狀態(tài)穩(wěn)定。pH>9，水溶液易分解。促進(jìn)分解因素：強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、加熱及光照。聚合反應(yīng)：在溫度升高和濕度加大的條件下易生成高聚物，引起過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。第76頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床用途口服給藥對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌效果好對(duì)革蘭氏陰性菌的效果較差臨床主要用于敏感菌所致感染的治療呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療第77頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天頭孢噻肟鈉CefotaximeSodium化學(xué)名：(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉第78頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)特征：7-位的側(cè)鏈酰胺α位是順式的甲氧肟基、還有2-氨基噻唑的基團(tuán)。甲氧肟基對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定作用。2-氨基噻唑基團(tuán)可以增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力。耐酶、廣譜第79頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)1、性狀：白色、類白色或淡黃白色結(jié)晶；無(wú)臭或微有特殊臭味易溶于乙醇，不溶于氯仿第80頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、穩(wěn)定性順式異構(gòu)體抗菌活性是反式異構(gòu)體的40~100倍.光照下，甲氧肟基發(fā)生順反異構(gòu)化:鈉鹽水溶液在紫外光照射下45分鐘，50%轉(zhuǎn)化；4小時(shí)后，95%轉(zhuǎn)化。粉針，避光保存，水溶液注射劑臨用前配制。第81頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用對(duì)革蘭氏陰性菌活性增強(qiáng)，尤其對(duì)腸桿菌作用強(qiáng)，對(duì)大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用。用于敏感細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎，呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等部位的感染可用于免疫功能低下、抗體細(xì)胞減少等防御功能低下的感染性疾病的治療第82頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素

及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑非典型的β-內(nèi)酰胺抗生素類：碳青霉烯青霉烯

氧青霉烷

單環(huán)的β-內(nèi)酰胺抗生素氨曲南、諾卡霉素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸鉀、舒巴坦第83頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶使某些β-內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前將其水解失活產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制第84頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺酶抑制劑針對(duì)細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機(jī)制而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用本身又具有抗菌活性第85頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天克拉維酸鉀

ClavulanatePotassium又名：棒酸氧青霉烷酸的結(jié)構(gòu)第86頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第87頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制克拉維酸的環(huán)張力比青霉素類的大，更易接受β-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中的親核基團(tuán)的進(jìn)攻，產(chǎn)生不可逆的結(jié)合物。對(duì)G+菌和G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶均有效第88頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天作用特點(diǎn)第一個(gè)用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗菌活性微弱單獨(dú)使用無(wú)效，常與青霉素類藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效第89頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天舒巴坦鈉SulbqctamSodium又稱青霉烷砜鈉為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑用于治療對(duì)氨芐青霉素耐藥菌的感染口服吸收差第90頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天舒他西林Sultamicillin氨芐青霉素與舒巴坦以1：1的形式以次甲基形成雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物口服迅速吸收，水解后，氨芐青霉素與舒巴坦在血清中有較高的濃度第91頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天§第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

MacrolideAntibiotics第92頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)特點(diǎn)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類弱堿性的抗生素結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的大環(huán)結(jié)構(gòu)通過(guò)內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合形成的甙第93頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天常用藥物十四元大環(huán):紅霉素及其衍生物十五元環(huán):阿齊霉素十六元大環(huán):麥迪霉素白霉素交沙霉素，螺旋霉素等第94頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制與敏感細(xì)菌的細(xì)胞核糖體50S亞基可逆性的結(jié)合能特異性地阻止mRNA（信使RNA）與核糖體結(jié)合，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成第95頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和某些陰性菌、支原體等有較強(qiáng)的作用與臨床常用的其它抗生素之間無(wú)交叉耐藥性但對(duì)同類藥物仍可產(chǎn)生耐藥性毒性較低，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。口服大劑量或靜注可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉。第96頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天紅霉素類似物第97頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天羅紅霉素Roxithromycin

C-9位肟增加了穩(wěn)定性，可以口服第98頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天作用特點(diǎn)抗菌作用比紅霉素強(qiáng)6倍在組織中分布廣，特別是在肺組織中的濃度高血藥濃度較高，不良反應(yīng)率低，多用于兒科第99頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天克拉霉素ClarithromycinC-6位羥基甲基化增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性第100頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天作用特點(diǎn)克拉霉素體內(nèi)活性比紅霉素強(qiáng)2~4倍，毒性低2~12倍，用量較紅霉素小耐酸，血藥濃度高而持久對(duì)需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體等感染有效已取代紅霉素用于對(duì)青霉素過(guò)敏的患者第101頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天阿齊霉素Azithromycin含N的15元的大環(huán)內(nèi)酯第102頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天作用特點(diǎn)阿齊霉素更強(qiáng)的堿性對(duì)許多革蘭氏陰性桿菌有較大的活性，在組織中濃度較高，體內(nèi)半衰期較長(zhǎng)。對(duì)淋球菌效果良好第103頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天典型藥物—紅霉素Erythromycin14元大環(huán)，無(wú)雙鍵偶數(shù)碳原子上共有6個(gè)甲基9位上有一個(gè)羰基，3、5、6、11、12位上共有5個(gè)羥基，3位通過(guò)氧原子與克拉定糖相連，5位通過(guò)氧原子與去氧氨基糖相連第104頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天

性狀：本品為白色或類白色的結(jié)晶或粉末；無(wú)臭，味苦；微有引濕性。溶解性：本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮中，極微溶于水中。

第105頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天紅霉素分子內(nèi)環(huán)合酸性條件下不穩(wěn)定，分子內(nèi)脫水環(huán)合第106頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床用途對(duì)各種革蘭氏陽(yáng)性菌有很強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)革蘭氏陰性菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效，而對(duì)大多數(shù)革蘭氏陰性桿菌無(wú)效為耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌引起的感染的首選藥物第107頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天§第三節(jié)氨基糖苷類抗生素

AminoglycosideAntibiotics第108頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天基本結(jié)構(gòu)堿性的1,3-二氨基肌醇為苷元與氨基糖縮合而成的甙(苷)第109頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天苷類也稱苷或配糖體，是糖或糖的衍生物端基碳原子上的羥基與另一非糖物質(zhì)（苷元）通過(guò)糖的半縮醛或半縮酮羥基與苷元脫水（苷鍵）形成的一類化合物。苷的分類：根據(jù)苷鍵上的原子（苷鍵原子）不同分為：氧苷、氮苷、硫苷、碳苷等；第110頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天這類抗生素都是由堿性多元環(huán)己醇和氨基糖縮合而成，有共同的結(jié)構(gòu)特征，因此表現(xiàn)出相同的理化性質(zhì)。（1）結(jié)構(gòu)中具有苷鍵，易發(fā)生水解反應(yīng)；（2）該類抗生素為極性化合物，水溶性較大，在胃腸道很難吸收，需注射給藥；（3）由于結(jié)構(gòu)中含堿性功能基，故可與硫酸、鹽酸成鹽；（4）除鏈霉素中鏈霉糖上的醛基易被氧化外，本類藥物的固體性質(zhì)穩(wěn)定。

第111頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天常用藥物臨床常用的氨基糖甙類抗生素鏈霉素新霉素巴龍霉素慶大霉素沙加霉素核糖霉素卡那霉素第112頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制干擾遺傳基因的識(shí)別從而干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成第113頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天代謝特點(diǎn)注射給藥。為極性化合物，水溶性較高，脂溶性較低口服給藥，很難被吸收，對(duì)腎產(chǎn)生毒性絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原藥形式經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排出第114頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)腎毒性耳毒性損害第八對(duì)腦神經(jīng)，引起不可逆耳聾，尤其對(duì)兒童神經(jīng)肌肉阻斷作用對(duì)神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯，發(fā)生肌肉麻痹，甚至呼吸暫?？捎免}劑或新斯的明等膽堿酯酶抑制劑治療細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶產(chǎn)生耐藥性第115頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天鏈霉素:Streptomycin是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的氨基糖苷類抗生素由鏈絲菌發(fā)酵臨床用其硫酸鹽第116頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天

結(jié)構(gòu)中7個(gè)氮原子，3個(gè)堿性中心，臨床應(yīng)用為硫酸鹽

本品為白色或類白色的粉末，無(wú)臭或幾乎無(wú)臭，味微苦，有引濕性。

易溶于水，不溶于乙醇或三氯甲烷。

糖苷鍵水解（堿性條件）結(jié)構(gòu)特征本品性狀溶解性水解反應(yīng)第117頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天酸性條件下的分步水解第118頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天在堿性條件下快速水解：水解生成的鏈霉糖經(jīng)脫水重排，產(chǎn)生麥芽酚。在微酸性溶液中，麥芽酚與三價(jià)鐵離子形成紫紅色鰲合物，此為麥芽酚反應(yīng)。麥芽酚反應(yīng)第119頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天

本品水解產(chǎn)物鏈霉胍與8-羥基喹啉乙醇液和次溴酸鈉試液反應(yīng)，顯橙紅色。

坂口氏反應(yīng)氨基糖苷類抗生素與血清蛋白結(jié)合率低，絕大多數(shù)以原藥形式經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排出，對(duì)腎產(chǎn)生毒性；本類抗生素對(duì)第八對(duì)顱神經(jīng)有較大損害，可引起藥物性耳聾，對(duì)兒童的毒性更大。氨基糖苷類抗生素與β-內(nèi)酰胺類抗生素配伍可降低兩者的抗菌效價(jià)，其機(jī)制尚未完全闡明。

知識(shí)鏈接

——氨基糖苷類抗生素的毒性和配伍第120頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天作用特點(diǎn)對(duì)結(jié)核桿菌作用強(qiáng).臨床上用于治療各種結(jié)核病.尤其是對(duì)結(jié)核性腦膜炎和急性浸潤(rùn)性肺結(jié)核療效好對(duì)尿道、腸道感染、敗血癥有效第121頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天第四節(jié)四環(huán)素類抗生素一、概述四環(huán)素類抗生素由A、B、C、D四個(gè)環(huán)組成，是氫化并四苯的衍生物。

第122頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天金霉素天然四環(huán)素類土霉素第123頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天四環(huán)素半合成四環(huán)素類米諾環(huán)素7-二甲氨基取代四環(huán)素類抗生素

第124頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天硝環(huán)素7-硝基取代活性增強(qiáng)，為高效和長(zhǎng)效的半合成四環(huán)素。

第125頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天四環(huán)素類性狀均為黃色結(jié)晶性粉末，味苦。水中溶解度小，顯酸堿兩性。穩(wěn)定性

在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定，遇光變色。

天然四環(huán)素在不同的酸、堿條件下分別發(fā)生脫水、差向異構(gòu)化及重排反應(yīng)等，生成脫水物、差向異構(gòu)體及內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體，導(dǎo)致藥效降低或失去抗菌活性。

第126頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天鹽酸多西環(huán)素

DoxycyclineHyclate

二、典型藥物·第127頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天性質(zhì)

本品為淡黃色或黃色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味苦。在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中幾乎不溶。微有引濕性，室溫下穩(wěn)定，遇光變色。結(jié)構(gòu)中既有酚羥基、烯醇羥基，又有二甲氨基，為兩性化合物。本品的固體在干燥條件下比較穩(wěn)定，在酸、堿條件下酰胺鍵易發(fā)生水解反應(yīng)。第128頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天螯合反應(yīng)：在近中性條件下

,分子中的酚羥基、烯醇羥基及酮羰基能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。

第129頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天螯合反應(yīng)就是多齒的配位或者說(shuō)絡(luò)合反應(yīng)。螯合劑是多齒的配位劑。多齒的意思就是一個(gè)配位劑可以與中心離子形成兩個(gè)及以上的配位鍵。常見的螯原子主要是N,O和S。例子是一個(gè)NN型螯合物?！膀敝阁π返拇筱Q，此名稱比喻多齒配體像螃蟹一樣用兩只大鉗緊緊夾住中心體。第130頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天

案例分析

——“梅花K”假藥案件“梅花K”黃柏膠囊是國(guó)內(nèi)某制藥集團(tuán)2001年生產(chǎn)的用于治療泌尿系統(tǒng)疾病的消炎藥，許多患者服用后出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、消化道出血等癥狀，甚至出現(xiàn)腎功能衰竭、心臟驟停等嚴(yán)重后果。具某省藥檢所檢測(cè)表明：該產(chǎn)品添加了過(guò)期變質(zhì)的四環(huán)素，其中四環(huán)素降解產(chǎn)物的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)國(guó)家允許的安全范圍?！懊坊↘”黃柏膠囊引起患者中毒的原因是什么？第131頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天§第五節(jié)氯霉素類抗生素ChloramphenicolAntibiotics

氯霉素類抗生素：

氯霉素琥珀氯霉素甲砜霉素第132頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天氯霉素Chloramphenicol化學(xué)名：D-蘇式-(-)-N-[α-(羥基甲基)-β-羥基-對(duì)硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺第133頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第134頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天光學(xué)異構(gòu)體兩個(gè)手性碳，有四個(gè)旋光異構(gòu)體1R，2R(-)或D-(-)蘇阿糖型有抗菌活性-(-)第135頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天旋光性在無(wú)水乙醇中呈右旋性，在乙酸乙酯中呈左旋性臨床使用的合霉素是氯霉素的外消旋體，療效為氯霉素的一半。第136頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)1、性狀：白色或微黃綠色的針狀、長(zhǎng)片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味苦甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微溶第137頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.穩(wěn)定性：本品性質(zhì)穩(wěn)定，能耐熱在干燥狀態(tài)下保持抗菌活性5年以上水溶液可冷藏幾個(gè)月，煮沸5小時(shí)對(duì)抗菌活性亦無(wú)影響中性、弱酸性(pH4.5~7.5)較穩(wěn)定第138頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天在強(qiáng)堿性(pH>9)或強(qiáng)酸性(pH<2)溶液中,都可引起水解對(duì)硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇第139頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天①酸水解后，生成對(duì)硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇再與過(guò)碘酸作用，氧化生成對(duì)硝基苯甲醛，與2,4-二硝基苯肼縮合，生成苯腙對(duì)硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇對(duì)硝基苯甲醛苯腙第140頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天②本品分子中硝基經(jīng)氯化鈣和鋅粉還原成羥胺衍生物在乙酸鈉存在下與苯甲酰氯酰化，再在弱酸性溶液中與高鐵離子生成紫紅色的絡(luò)合物3.鑒別反應(yīng):第141頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制阻止蛋白質(zhì)的合成主要是作用于細(xì)胞核糖體50S亞基能特異性地阻止mRNA與核糖體結(jié)合還抑制轉(zhuǎn)肽酶，抑制肽鏈增長(zhǎng)第142頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用對(duì)革蘭氏陰性及陽(yáng)性細(xì)菌都有抑制作用，但對(duì)革蘭氏陰性菌的效力強(qiáng)于對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌臨床用于治療傷寒、副傷寒、斑疹傷寒等。對(duì)百日咳、沙眼、細(xì)菌性痢疾及尿道感染等也有療效。第143頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)胃腸道刺激長(zhǎng)期和多次使用可損害骨髓的造血功能，引起再生障礙性貧血灰嬰綜合癥第144頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天二氯乙酰基脫鹵素為活潑中間體酰氯，繼而通過(guò)酰化反應(yīng)使體內(nèi)一些重要酶的蛋白變質(zhì)，產(chǎn)生毒性，造成再生障礙性貧血；在硝基最終還原成芳香氨基的代謝反應(yīng)過(guò)程中，中間產(chǎn)物羥胺毒性大，可以抑制骨髓造血系統(tǒng)，引起再生障礙性貧血；嬰兒缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，氯霉素以游離體或毒性代謝物的形式在血中積聚，造成全身循環(huán)衰竭，皮膚灰紫，即“灰嬰綜合征”。

知識(shí)拓展

——氯霉素的體內(nèi)代謝毒性第145頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天新生兒禁忌使用5種抗生素氯霉素：氯霉素可抑制骨髓造血細(xì)胞的功能，引起寶寶紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板減少，貧血?；前罚航?jīng)乳汁進(jìn)入寶寶體內(nèi)的磺胺類藥可引起高膽紅素血癥，膽紅素能影響腦組織而造成腦核黃疸。另外，磺胺類藥物還可能使嬰兒產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。呋喃妥因：呋喃妥因類藥物常用于治療泌尿系統(tǒng)感染，含呋喃妥因的乳汁可使缺乏G6PD的乳兒發(fā)生溶血性貧血。異煙肼：異煙肼的乳汁濃度與血漿濃度相等。乳汁中的異煙肼進(jìn)入乳兒體內(nèi)后與維生素B。結(jié)合而從尿液中排出，可造成乳兒缺乏維生素B。甲硝唑：甲硝唑的乳汁濃度與血漿濃度相等。甲硝唑使乳汁產(chǎn)生金屬味而使乳兒食量減少、拒乳。為了確保乳兒的健康，母親因病必須用以上抗菌藥期間，應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)。第146頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天利福平

Rifampicin第六節(jié)利福霉素類抗生素第147頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天性質(zhì)

性狀本品為鮮紅色或暗紅色的結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味。

溶解性在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中幾乎不溶。

本品遇光易變質(zhì)，水溶液易氧化損失效價(jià)。

在堿性條件下，本品分子中的1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)被氧化成醌型化合物。在強(qiáng)酸條件下，本品萘環(huán)3位的醛縮氨基哌嗪在C=N處分解。第148頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天在C-21位酯鍵水解，其代謝物為脫乙酰基利福霉素；利福平的另一代謝物為3-醛基利福霉素SV。利福平的代謝物仍有抗菌活性，但活性下降；代謝物具有色素基團(tuán)，因而尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液等常呈橘紅色。體內(nèi)代謝第149頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床作用用于肺結(jié)核、泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核、肺炎、淋巴結(jié)核等的治療。與異煙肼、乙胺丁醇有協(xié)同作用。適宜空腹服用第150頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天副作用1、消化道反應(yīng)最為多見，口服本品后可出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐、上腹部不適、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。2、肝毒性為本品的主要不良反應(yīng)。第151頁(yè),共163頁(yè)，2024年2月25日，星期天鹽酸林可霉素LincomycinHydrochloride第七節(jié)其他類抗生素第15