藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件

藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件WhydoweneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong第2頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天Definition體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律機(jī)體對(duì)藥物處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)第3頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination第4頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二章第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程第5頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散易化擴(kuò)散水溶擴(kuò)散脂溶擴(kuò)散VitA、巴比妥水、乙醇、尿素葡萄糖、氨基酸、膽堿Na+、K+

、Ca2+原發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)P-gp，MRP2等轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)PEPT1等轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)胞飲胞吐腦垂體后葉素鼻腔給藥腺體分泌及激素釋放第6頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶擴(kuò)散水溶擴(kuò)散易化擴(kuò)散水、乙醇、尿素VitA、巴比妥葡萄糖、氨基酸、膽堿Na+、K+

、Ca2+第7頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天簡(jiǎn)單擴(kuò)散的特點(diǎn)

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度（Lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)第8頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天酸性藥

(Acidicdrug):

HA(分子型)

H++A

堿性藥

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）：

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過(guò)膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過(guò)

分子越多，通過(guò)膜的藥物越多分子越少，通過(guò)膜的藥物越少第9頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天弱酸性藥物弱堿性藥物HA=H++A-Ka=[H+][A-]HABH+=H++BKa=[H+][B]BH+體液pH酸性環(huán)境中堿性環(huán)境中非離子型多，脂溶性高，擴(kuò)散易。非離子型少，脂溶性低，擴(kuò)散難。非離子型多，脂溶性高，擴(kuò)散易。非離子型少，脂溶性低，擴(kuò)散難。藥物解離度對(duì)簡(jiǎn)單擴(kuò)散的影響第10頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天某人過(guò)量服用苯巴比妥（弱酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問(wèn)題第11頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特異性載體如：葡萄糖、氨基酸、膽堿Na+、K+

、Ca2+順濃度梯度，不耗能第12頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點(diǎn)：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競(jìng)爭(zhēng)性第13頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天1．吸收(Absorption)：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對(duì)藥物解離影響小主要在小腸二、藥物的吸收及給藥途徑第14頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07第15頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁某些藥物口服后首次通過(guò)腸壁或肝臟時(shí)，被其中的酶代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的有效藥量減少的現(xiàn)象。門靜脈首過(guò)效應(yīng)（Firstpasseffect）首過(guò)消除(Firstpasseliminaiton)第16頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天(2)靜脈注射給藥(Intravenous)

直接將藥物注入血管，不涉及吸收過(guò)程，作用快而強(qiáng)(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被動(dòng)擴(kuò)散＋過(guò)濾，吸收快而全毛細(xì)血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過(guò)第17頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天第18頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天(4)呼吸道吸入給藥(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細(xì)血管面積80m2

)(5)經(jīng)皮給藥(Transdermal)

脂溶性藥物可通過(guò)皮膚進(jìn)入血液。硝苯地平貼皮劑。第19頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天6.鼻粘膜給藥7.口腔粘膜給藥

硝酸甘油舌下含服第20頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天影響吸收的因素1.藥物理化性質(zhì)：脂溶性、分子量、解離度2.給藥途徑iv>吸入>ip>舌下>im>sc>po>直腸>經(jīng)皮第21頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.分布

(Distribution)藥物吸收后隨血液循環(huán)到達(dá)各組織器官的過(guò)程。第22頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天決定藥物在體內(nèi)分布的因素1.血漿蛋白結(jié)合率2.藥物本身的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量3.組織血流量和藥物與組織的親和力：心、腦、腎、甲狀腺4.體液的pH值和藥物的解離度5.特殊屏障(脂溶性高的藥物易通過(guò)）血腦屏障(blood-brainbarrier)

胎盤屏障(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)cellpH7.0細(xì)胞間液pH7.4cell第23頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPimportant第24頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)可逆性：結(jié)合后藥理活性暫時(shí)消失，結(jié)合物分子變大不能通過(guò)毛細(xì)管壁暫時(shí)“儲(chǔ)存”于血液中結(jié)合特異性低：血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)有限，兩個(gè)藥物可能競(jìng)爭(zhēng)與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換能與內(nèi)源性代謝物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合而發(fā)生置換具飽和性（Saturable）第25頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天A藥：90%B藥：90%80%＋競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合第26頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.代謝（生物轉(zhuǎn)化,Metabolism,Biotransformation）：部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎步驟：分兩步反應(yīng)藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。第27頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

I相反應(yīng)（PhaseI）：氧化、還原、水解反應(yīng)或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II相反應(yīng)（PhaseII）：內(nèi)源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物第28頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天代謝I相II相藥物結(jié)合藥物無(wú)活性活性

或

結(jié)合結(jié)合藥物親脂親水排泄第29頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物代謝

酶專一性酶：膽堿酯酶、單胺氧化酶非專一性酶：細(xì)胞色素P450酶系（肝微粒體酶）第30頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6第31頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥酶誘導(dǎo)(Induction)：提高肝微粒體酶活性。巴比妥類、利福平苯妥英鈉、卡馬西平、水合氯醛等。

導(dǎo)致自身耐受性或交叉耐受性藥酶抑制

(Inhibition)：別嘌呤、氯霉素、異煙肼、磺胺苯吡唑、西米替丁。第32頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.排泄(Excretion)：腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑第33頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天Liver小腸排泄物門靜脈膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)膽道由膽汁排入十二指腸的藥物可從糞便排出體外，但也有藥物再經(jīng)腸粘膜上皮細(xì)胞吸收。經(jīng)門靜脈、肝臟重新進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。第34頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二章第二節(jié)藥物的速率過(guò)程第35頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天房室模型

視身體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無(wú)關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進(jìn)、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見一、藥動(dòng)學(xué)基本原理第36頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過(guò)程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室第37頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天1112一室開放模型靜脈注射一室開放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收二室開放模型靜脈注射二室開放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收k12k21k12k12k21kkakakk第38頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天時(shí)間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一次給藥第39頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化

一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(First

ordereliminationkinetics

)：n=1dC/dt=-kC零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-k0dC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)第40頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天消除半衰期（Half-life,T1/2）

血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

T1/2=0.693/kT1/2與濃度無(wú)關(guān)，為恒定值二、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及基本計(jì)算方法第41頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天表觀分布容積(Volumeofdistribution)體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比

Vd＝D／CVd非體內(nèi)生理空間第42頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天血漿3L細(xì)胞間液11L細(xì)胞內(nèi)液32L70kg體重，全身總體液量：46LDrug Volume (±L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine） 17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline） 30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6第43頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天意義：

推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計(jì)算達(dá)到期望血漿濃度時(shí)的用藥劑量：Vd=D/C第44頁(yè),共48頁(yè)，2024年2月25日，星期天hrsPlasma