《傳染病學(xué)》第9版課件-病毒性肝炎(二)

《傳染病學(xué)》第9版課件—病毒性肝炎（二）主講人：XXX1臨床表現(xiàn)甲型：4周（2～6周）乙型：3個(gè)月（1～6個(gè)月）丙型：40天（2周～6個(gè)月）丁型：4～20周（現(xiàn)仍未完全明確）戊型：6周（2～9周）不同病原體所致肝炎，臨床表現(xiàn)及結(jié)局有差異（一）潛伏期1.急性肝炎：急性黃疸型；急性無(wú)黃疸型（臨床多見(jiàn)）2.慢性肝炎：輕、中、重度、無(wú)癥狀攜帶者3.肝衰竭：急性、亞急性、慢加急性、慢性4.肝炎肝硬化：靜止期、活動(dòng)期，代償期、失代償期5.淤膽型肝炎受感染者體內(nèi)病毒血癥持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，為慢性感染。（二）臨床類型臨床分三期，黃疸前期易誤診為上呼吸道感、急性胃腸炎?。?）黃疸前期：持續(xù)5～7天，尿黃如紅茶，伴發(fā)熱、畏寒、乏力、納差等。（2）黃疸期：持續(xù)2～6周納差癥狀好轉(zhuǎn)及熱退；尿黃色加深，出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染且程度1～3周內(nèi)達(dá)高峰；肝脾腫大、壓痛，可伴梗阻性黃疸表現(xiàn)如皮膚瘙癢、大便色變淺。（3）恢復(fù)期：持續(xù)2～4個(gè)月，平均1個(gè)月。上述癥狀、體征減輕至消失；肝功能恢復(fù)；肝脾回縮至正常。1.急性肝炎各型肝炎病毒急性感染的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)（1）甲型肝炎：兒童多見(jiàn)，隱性感染占大多數(shù)，總體病情較輕，病死率低。（2）乙型肝炎：結(jié)局與感染年齡密切相關(guān)，

病情程度變化較大。（3）丙型肝炎：癥狀和肝功能異常輕但慢性化率高。（4）戊型肝炎：兒童期感染多表現(xiàn)為亞臨床狀態(tài)，顯性感染以成人多見(jiàn)；

發(fā)生于妊娠晚期孕婦、老年者或慢性乙肝基礎(chǔ)上，病情相對(duì)較重易肝衰竭。1.急性肝炎見(jiàn)于HBV、HCV、HDV感染，臨床分輕、中、重度慢性肝炎的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常程度參考指標(biāo)2.慢性肝炎項(xiàng)目輕度中度重度ALT/AST（IU/L）≦正常3倍>正常3倍>正常3倍膽紅素（μmol/L）≦正常2倍正常2～5倍>正常5倍白蛋白（g/L）≧3532~35≦32A/G≧1.41.0~1.4≦1.0電泳γ球蛋白（γEP，%）≦2121~26≧26凝血酶原活動(dòng)度（PTA，%）>7060~7040~60膽堿酯酶（U/L）>54004500~5400≦4500濃茶樣尿蜘蛛痣：動(dòng)脈性蜘蛛痣，痣體旁有放射狀排列的毛細(xì)血管擴(kuò)張2.慢性肝炎常見(jiàn)體征肝掌：手掌面的兩側(cè)大、小魚(yú)際和指尖呈粉紅色斑點(diǎn)和斑塊男性乳房發(fā)育重度皮膚、鞏膜黃染分期：靜止期（無(wú)肝炎活動(dòng)）；活動(dòng)期（有肝炎活動(dòng)）代償期與失代償期的診斷要點(diǎn)3.肝炎肝硬化代償期失代償期Child-PughAChild-PughB、C有門脈高壓征但無(wú)食管、胃底靜脈曲張出血有門脈高壓征、食管、胃底靜脈曲張或破裂出血脾功能亢進(jìn)脾功能亢進(jìn)ALB≥35g/L，TBil<35μmol/L，PTA>60%ALB<35g/L，A/G<1.0，TBil>35μmol/L，PTA<60％無(wú)腹水、肝性腦病可有腹水、肝性腦病其他常見(jiàn)并發(fā)癥：原發(fā)性腹膜炎、膽道感染、肝腎綜合征、水電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡、原發(fā)性肝癌等。腹部膨隆呈蛙狀腹，腹壁靜脈曲張，臍窩變平3.肝炎肝硬化常見(jiàn)體征（在慢性肝炎體征之上增加）：黃色澄清腹腔積液手臂瘀點(diǎn)、瘀斑常見(jiàn)誘因：重疊感染其他肝炎病毒；嗜酒；使用損肝藥物；起病后未有適當(dāng)休息或不及時(shí)治療；合并細(xì)菌感染等。診斷標(biāo)準(zhǔn):急性：急性起病，2周內(nèi)出現(xiàn)以Ⅱ度以上肝性腦病為特征的肝衰竭表現(xiàn)。亞急性：急性起病，15天～26周出現(xiàn)肝衰竭表現(xiàn)。慢加急性：在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性肝衰竭。慢性：在肝硬化基礎(chǔ)上，肝功能進(jìn)行性減退所致的以腹水或門脈高壓、凝血障礙和肝性腦病等為主要表現(xiàn)的慢性肝功能失代償。4.肝衰竭4.肝衰竭項(xiàng)目早期中期晚期乏力及消化道癥狀嚴(yán)重嚴(yán)重嚴(yán)重TBil（μmol）≥171≥171≥171PTA（%）<4020～30≤20肝性腦病無(wú)Ⅱ度以上Ⅲ度以上其他無(wú)腹水明顯腹水難治并發(fā)癥*肝衰竭主要臨床表現(xiàn)和分期診斷標(biāo)準(zhǔn)

*包括：中毒性鼓腸、嚴(yán)重多部位多重感染、出血、肝腎綜合征、肝肺綜合征等。4.肝衰竭分期神經(jīng)精神表現(xiàn)體征1期（前驅(qū)期）輕度無(wú)

2期（昏迷前期）精神錯(cuò)亂撲翼樣震顫陽(yáng)性，意識(shí)模糊，肌張力、腱反射減弱3期（昏睡期）昏睡偶有撲翼樣震顫4期（昏迷期）昏迷反射消失肝性腦病分期肝性腦病4期其他并發(fā)癥：1.肝細(xì)胞癌：在我國(guó)，慢性HBV、HCV感染是肝細(xì)胞癌的兩大主要誘因。2.肝外并發(fā)癥：肝源性糖尿??；HBV或HCV相關(guān)性腎炎等。特殊人群肝炎：1.小兒：隱性感染多見(jiàn)，易成為慢性HBV無(wú)癥狀攜帶者。2.孕婦：癥狀明顯，易產(chǎn)后大出血、DIC，導(dǎo)致肝衰竭比例和病死率均高。致畸形、流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎和病毒母嬰傳播。3.老年：黃疸發(fā)生率高且程度深，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；病情進(jìn)展快，合并癥及并發(fā)癥多致病死率高。其他2實(shí)驗(yàn)室及其他檢查血清酶學(xué):ALT，AST，GGT，ALP，CHE血清蛋白:

ALB，GLB，AFP血清和尿膽色素：膽紅素、尿膽紅素、尿膽原凝血功能：凝血酶原時(shí)間（PT）及凝血酶原活動(dòng)度（PTA）血氨、血糖、血脂（一）肝功能檢查主要項(xiàng)目（非特異性）甲型肝炎1.抗-HAVIgM：感染早期產(chǎn)生，一般持續(xù)8～12周，少數(shù)可延續(xù)6個(gè)月左右。2.抗-HAVIgG：保護(hù)性抗體，既往感染或免疫接種后標(biāo)志，可長(zhǎng)期持續(xù)存在。3.感染早期糞檢HAVRNA顆粒（非常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目）乙型肝炎1.HBV

DNA肝組織：原位PCR法檢測(cè)HBVDNA

血清定量檢測(cè)：診斷；評(píng)估HBV復(fù)制水平、治療選擇、療效判定及預(yù)后都有十分重要意義（二）肝炎病毒標(biāo)記物檢測(cè)HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc臨床意義-+---接種乙肝疫苗產(chǎn)生的保護(hù)性抗體-+-++既往HBV感染，病毒已清除，有保護(hù)力+-+-+HBV現(xiàn)癥感染、病毒復(fù)制活躍和傳染性強(qiáng)+--++常提示慢性感染和病毒復(fù)制相對(duì)減少，但不排除部分為HBV前C區(qū)變異，病毒復(fù)制仍然活躍，應(yīng)聯(lián)合檢測(cè)HBVDNA定量---++既往感染過(guò)HBV但未產(chǎn)生有效保護(hù)抗體；但不排除低滴度HBV感染，應(yīng)聯(lián)合檢測(cè)HBVDNA定量----+既往感染過(guò)HBV，病毒已清除；或低滴度HBV現(xiàn)癥感染，應(yīng)聯(lián)合檢測(cè)HBVDNA定量鑒別乙肝兩對(duì)半的臨床意義丙型肝炎1.HCVRNA（PCR），抗-HCVIgM、IgG陽(yáng)性提示現(xiàn)癥感染2.基因分型：目前臨床以Simmonds分1－6型，有助于制定抗病毒治療方案丁型肝炎：HDAg、抗-HDVIgM、IgG現(xiàn)癥感染標(biāo)志戊型肝炎1.抗-HEVIgM，IgG：雙陽(yáng)性有助近期感染診斷，單IgG陽(yáng)性可見(jiàn)于既往感染2.HEVRNA：血液/糞便中檢出提示現(xiàn)癥感染（二）肝炎病毒標(biāo)記物檢測(cè)臨床上，常在B超或CT引導(dǎo)下行肝組織活檢術(shù)，對(duì)診斷和鑒別診斷有重要意義。病理是診斷肝臟病變性質(zhì)、程度和評(píng)價(jià)治療效果的金標(biāo)準(zhǔn)。屬有創(chuàng)檢查：對(duì)操作者技術(shù)和設(shè)備都有一定要求，多種禁忌證包括：晚期肝硬化、深度黃疸、明顯凝血障礙等。因此限制了本項(xiàng)目的開(kāi)展。（三）肝組織活檢病理檢查對(duì)肝臟形態(tài)、病變程度、肝內(nèi)病灶性質(zhì)的診斷及鑒別診斷常用：彩超、CT、MRI、Fibrocan、Fibrotouch等（四）影像學(xué)檢查超聲：慢性肝炎CT：肝硬化3診斷和鑒別診斷1.流行病學(xué)資料：潛伏期處疫區(qū)；有合適的傳播途徑2.臨床表現(xiàn)、影像學(xué)符合某一臨床類型：急性、慢性、肝衰竭、肝硬化或淤膽型肝炎3.病原學(xué)診斷：以下病毒標(biāo)志物由陰性轉(zhuǎn)陽(yáng)性甲肝：抗-HAVIgM陽(yáng)性乙肝：HBsAg或HBVDNA陽(yáng)性丙肝：抗-HCV陽(yáng)性，HCVRNA陽(yáng)性丁肝：HDAg、HDVRNA陽(yáng)性，抗-HDIgM

或IgG

陽(yáng)性戊肝：抗-HEVIgM及抗-HEVIgG陽(yáng)性、HEVRNA陽(yáng)性（一）診斷1.抓住最突出的兩個(gè)特點(diǎn)鑒別：肝功能損害、黃疸查因2.黃疸：肝細(xì)胞性黃疸；溶血性黃疸；肝外梗阻性黃疸3.其他原因引起的肝炎其他病毒或寄生蟲(chóng)感染引起的肝炎感染中毒性肝炎藥物性肝損害酒精性肝病遺傳代謝性肝病脂肪肝/妊娠期急性脂肪肝（二）鑒別診斷4治療急性肝炎：1.不主張抗病毒治療2.加強(qiáng)休息、低脂易消化飲食和對(duì)癥支持治療為主淤膽型肝炎：1.以護(hù)肝、利膽等對(duì)癥支持治療為主2.可短程使用腎上腺皮質(zhì)激素，2周后如血清膽紅素顯著下降，則逐步減量至停，需要注意激素的副作用（一）不同臨床類型慢性病毒性肝炎：

1.長(zhǎng)期治療目標(biāo)預(yù)防肝功能失代償，減緩或預(yù)防向肝硬化和肝癌進(jìn)展，延長(zhǎng)生存時(shí)間提高生活質(zhì)量并最終清除病毒

2.短期治療目標(biāo)（治療終點(diǎn)）持續(xù)抑制病毒，ALT正常，組織學(xué)改善；對(duì)于HBeAg陽(yáng)性乙肝，達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換

3.抗病毒治療是慢性乙肝、丙肝治療的關(guān)鍵影響抗病毒療效的主要因素：病毒的載量、基因型和準(zhǔn)種、病毒變異（包括耐藥變異）機(jī)體免疫狀態(tài)、依從性藥物的類型、劑量、療程（一）不同臨床類型一般治療：1.合理休息、飲食、保持心理平衡2.注意隔離期限及隔離方式對(duì)癥治療：1.非特異性護(hù)肝藥：維生素B族、還原型谷胱甘肽、葡醛內(nèi)酯等2.降酶藥：甘草酸類、聯(lián)苯雙酯、垂盆草等3.利膽藥：熊去氧膽酸、茴二流片、曲匹布通等4.抗肝纖維藥：丹參、鱉甲等（二）肝炎治療的一般措施適應(yīng)證：

1.HBV復(fù)制活躍:HBeAg陽(yáng)性，HBVDNA≥105IU/ml；HBeAg陰性，HBVDNA≥104IU/ml。2.肝炎反復(fù)活動(dòng)：ALT大于2倍正常值上限或持續(xù)升高；或肝活檢炎癥≥G2和或纖維化≥S2。3.不主張?zhí)幵凇奥訦BV攜帶狀態(tài)”接受抗病毒治療，現(xiàn)有抗病毒藥物均療效欠佳且停藥后易復(fù)發(fā)。（三）慢性乙型肝炎抗病毒治療抗HBV治療主要藥物機(jī)制示意圖核苷（酸）類似物作用于HBV的聚合酶區(qū)，通過(guò)取代病毒復(fù)制過(guò)程中延長(zhǎng)聚合酶鏈所需的結(jié)構(gòu)相似的核苷，終止鏈的延長(zhǎng)，從而抑制病毒復(fù)制。誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生細(xì)胞因子，在多個(gè)環(huán)節(jié)抑制病毒復(fù)制。干擾素類（IFNα）：普通-干擾素、聚乙二醇干擾素適應(yīng)證：ALT在正常上限1.5～10倍；病毒復(fù)制達(dá)到一定水平；膽紅素在正常上限2倍以內(nèi)。禁忌證：肝功能異常超上述范圍、肝硬化失代償、肝衰竭、自身免疫疾病、精神病等。療程：根據(jù)病情、治療后病毒學(xué)應(yīng)答和藥物副作用決定。副作用：流感樣癥狀、脫發(fā)、WBC及PLT下降、憂慮、誘發(fā)或加重自身免疫疾病和糖尿病等。（三）慢性乙型肝炎抗病毒治療核苷（酸）類似物（nucleotideanalogues，NAs）：已經(jīng)上市：恩替卡韋（entecavir）；替諾福韋（tenofovirdisoproxil）；替比夫定（telbivudine）；

阿德福韋酯（adefovirdipivoxil）；拉米夫定（lamivudine）；恩曲他濱（emtricitabine）；

丙酚替諾福韋二磷酸鹽（tenofoviralafenamidefumarate）適應(yīng)證：適用干擾素者均適用；不適用干擾素但需抗病毒治療者（如肝硬化失代償、肝衰竭）療程：高度個(gè)體化，多數(shù)需數(shù)年甚至終生，停藥需慎重副作用：血清CK升高；腎損害、范可尼綜合征、極少數(shù)可發(fā)生乳酸血癥、肌炎等注意事項(xiàng)：患者或其法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意，且患者依從性要好；肝硬化、因?yàn)橐浦?、惡性腫瘤等疾病需長(zhǎng)期免疫抑制劑、化療患者不宜停藥；治療過(guò)程中病毒可能出現(xiàn)耐藥變異，導(dǎo)致HBV復(fù)制，肝炎再活動(dòng)；長(zhǎng)期規(guī)范復(fù)查肝、腎功能、HBV血清標(biāo)志物、血磷、鈣、CK、AFP、B超等。（三）慢性乙型肝炎抗病毒治療1.適應(yīng)證：HCVRNA陽(yáng)性2.PR方案方案：干擾素+利巴韋林單用干擾素（有利巴韋林的禁忌證或不能耐受）療程：48周（HCV基因1型、4型）；24周（HCV基因2型、3型）

影響療效因素：病毒載量及基因分型、宿主IL-28B基因多態(tài)性、免疫狀態(tài)、療程、利巴韋林的用量等。

（四）丙型肝炎抗病毒治療由于PR方案的適用范圍窄、療效有限和副作用多，正被DAA取代。3.直接抗病毒藥物（directlyactingantivirals，DAAs）HCVRNA陰轉(zhuǎn)率超90%，影響療效因素包括HCV基因型、方案、療程等包括：?jiǎn)嗡帯?fù)合劑型，部分藥物已經(jīng)在中國(guó)上市NS3/4A蛋白酶抑制劑（不能用于失代償期肝硬化患者）

：simeprevir（SMV）、asunaprevir（ASV）等；NS5A抑制劑：daclatasvir（DCV）、ledipasvir（LDV）、elbasvir（EBR）等；NS5B聚合酶核苷類似物抑制劑：sofosbuvir（SOF）NS5B聚合酶非核苷類似物抑制劑：dasabuvir（DSV）副作用：應(yīng)注意與其他藥物同時(shí)使用所產(chǎn)生的藥物相互作用（DDI）

慢性丙肝的治愈成為現(xiàn)實(shí)，具里程碑意義！（四）丙型肝炎抗病毒治療初治及既往PR治療失敗的無(wú)肝硬化的治療方案治療方案GT1aGT1bGT2GT3GT4GT5/6無(wú)干擾素DCV+ASVNA24WNANANANADCV+SOF12W12W12W12W12WSOF+RBVNA12W12WNANASOF/LDV8～12WNANA12W12WOBV/PTV/r+Dasabuvir12W+RBV12WNANANANAOBV/PTV/rNANANA12W+RBVNASOF+SMV12WNANA12WNA含干擾素PR48或72W24或48W24或48W48或72W48或72WPR+SMV12W。初治/復(fù)發(fā)再單獨(dú)應(yīng)用PR12W（總療程24W）；既往部分應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答者應(yīng)治療另36周（總療程48周）NANA同GT1型NAPR+SOF12W12W12W12W12W初治及既往PR治療失敗的肝硬化的治療方案治療方案GT1aGT1bGT2GT3GT4GT5/6無(wú)干擾素DCV+ASVNA24WNANANANADCV+SOF12W+RBV或24W12W24W+RBV12W+RBV或24WSOF+RBVNA16～20WNANANASOF/LDV12W+RBV或24W±RBV（有療效預(yù)測(cè)不佳因素）NANA同GT1OBV/PTV/r+Dasabuvir24W+RBV12W+RBVNANANANAOBV/PTV/rNANANA24W+RBVNASOF+SMV12W+RBV或24WNANA12W+RBV或24WNA含干擾素PR+SOF12W12W12W12W12WPR+SMV12W。初治/復(fù)發(fā)再單獨(dú)應(yīng)用PR12W（總療程24W）；既往部分應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答者應(yīng)治療另36周（總療程48周）NANA同GT1型NA一般治療和支持治療1.絕對(duì)臥床休息2.低蛋白飲食、維生素及電解質(zhì)補(bǔ)充，保持大便通暢3.輸注血漿、白蛋白抗病毒治療：病毒定量檢測(cè)陽(yáng)性患者盡早開(kāi)始有助提高生存率1.不適宜使用干擾素2.HBVDNA定量陽(yáng)性者使用NAs；HCVRNA定量陽(yáng)性者使用DAA3.肝移植患者不論病毒定量水平，都需抗病毒（五）肝硬化和肝衰竭治療措施防治并發(fā)癥1.

肝性腦病機(jī)制和治療（五）肝硬化和肝衰竭治療措施氨中毒學(xué)說(shuō)氨基酸失平衡BCAA/AAA=（3～3.5）︰1假性神經(jīng)遞質(zhì)：苯乙醇胺、章胺V-氨基丁酸（BZ受體）腦水腫低蛋白飲食：蛋白質(zhì)攝入量＜0.5/（kg·d）抑制腸道細(xì)菌：口服氟哌酸酸化和保持大便通暢：口服乳果糖漿中和血氨：乙酰谷酰胺、門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸、谷氨酸鈉肝安左旋多巴吸氧、脫水（甘露醇、甘油）、人工肝支持治療2.出血的機(jī)制和治療（五）肝硬化和肝衰竭治療措施

血管因素：胃腸黏膜充血、滲血靜脈破裂出血血小板因素：功能減低、數(shù)量減少凝血功能障礙：凝血因子減少、DIC禁食、垂體后葉素或生長(zhǎng)抑素、輸血、留置三腔二囊管、胃黏膜保護(hù)劑等酚磺乙胺、止血環(huán)酸、VitK1、血小板；治療脾亢補(bǔ)充凝血因子：輸新鮮血漿、凝血因子復(fù)合物、冷沉淀3.肝腎綜合征機(jī)制和治療（五）肝硬化和肝衰竭治療措施

腎血管收縮大量腹水激素、水電解質(zhì)水平紊亂內(nèi)毒素血癥限制入量（尿量+500-700ml/24hr）和避免使用損腎藥物；避免引起血容量降低的各種因素：過(guò)度使用利尿劑；單次大量放腹水；消化道大出血等使用擴(kuò)張腎血管藥物：多巴胺適當(dāng)擴(kuò)張血容量：低分子右旋糖酐、血漿或白蛋白適當(dāng)應(yīng)用利尿藥物：速尿、安體舒通等分次適量放腹水積極抗感染治療4.感染的機(jī)制和治療（五）肝硬化和肝衰竭治療措施

免疫功能低下部位：肝膽道、腹膜腔、呼吸道、腸道病原譜：G陰性桿菌、厭氧菌、真菌、G陽(yáng)性球菌提高體液免疫和細(xì)胞免疫：丙球肝膽系感染常為革蘭陰性桿菌：氧哌嗪青霉素、三、四代頭孢菌素、喹諾酮類、碳青霉烯類、氧哌嗪青霉素等腹膜炎多為革蘭陰性桿菌和/或厭氧菌感染，可加用甲硝唑等合并真菌感染：局部或全身使用抗真菌藥物注意病原體分離培養(yǎng)、鑒定和藥敏結(jié)果，指導(dǎo)抗生素的選擇。5.人工肝支持系統(tǒng)：借助非生物型或生物型體外裝置，系列組合以清除多種有害物質(zhì)，暫時(shí)代償肝臟部分功能，從而使肝細(xì)胞得以再生直至自體肝臟恢復(fù)，或等待機(jī)會(huì)進(jìn)行肝移植。人工肝技術(shù)類型和功能（五）肝硬化和肝衰竭治療措施分型技術(shù)類型主要功能Ⅰ型（非生物型）血液透析/濾過(guò)血液／血漿置換/吸附以解毒功能為主，補(bǔ)充有益物質(zhì)Ⅱ型（生物型）體外生物反應(yīng)裝置、植入肝細(xì)胞具有肝特異性解毒、生物合成及轉(zhuǎn)化功能Ⅲ型（混合型）Ⅱ型與Ⅰ型混合組成兼有Ⅰ、Ⅱ型功能人工肝支持治療適應(yīng)證各種原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20％～40％之間和血小板計(jì)數(shù)＞50×109/L為宜；未達(dá)到肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有肝衰竭傾向者也可考慮早期干預(yù)；晚期肝衰竭肝移植術(shù)前等待供體、術(shù)后排異反應(yīng)、移植肝無(wú)功能期。人工肝支持治療禁忌證有嚴(yán)重活動(dòng)性出血、嚴(yán)