教學-滅菌制劑與無菌制劑省公開課一等獎全國示范課微課金獎

第三章滅菌制劑與無菌制劑

第1頁本章要求1、熟悉注射劑特點與質(zhì)量要求2、了解慣用滅菌方法及原理，重點掌握濕熱滅菌3、掌握潔凈室潔凈度標準與慣用凈化方法，了解潔凈室設(shè)計要求4、掌握住設(shè)計處方組成，掌握注射用水制備方法及原理5、掌握熱源性質(zhì)、污染路徑、除去方法6、掌握等滲調(diào)整劑使用及其用量計算方法7、了解注射劑車間設(shè)計及其生產(chǎn)管理8、熟悉注射劑容器處理方法9、掌握注射劑配制與濾過、灌封、滅菌、檢漏方法10、掌握注射劑質(zhì)量檢驗方法11、了解過濾機理及其影響原因，熟悉各種濾器12、了解輸液種類及其質(zhì)量要求，了解輸液制備方法、存在問題、及處理方法13、熟悉冷凍干燥原理及工藝，14、掌握滴眼劑生產(chǎn)工藝及質(zhì)量要求，附加劑選取方法第2頁滅菌制劑與無菌制劑是指直接注射于體內(nèi)或直接用于創(chuàng)面、黏膜等一類制劑。該類制劑直接作用于人體血液系統(tǒng)，在使用前必須確保處于無菌狀態(tài)，對設(shè)備、人員及環(huán)境有特殊要求。第3頁第一節(jié)概述基本概念1滅菌（sterilization）：系指用物理或化學等方法殺滅或除去全部致病和非致病微生物繁殖體和芽胞伎倆。2滅菌法（thetechniqueofsterilization）：系指殺滅或除去全部致病和非致病微生物繁殖體和芽胞方法或技術(shù)。3無菌（sterility）：系指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活微生物。4無菌操作法（aseptictechnique）：系指在整個操作過程中使產(chǎn)品防止被微生物污染一個操作方法或控制技術(shù)。第4頁5防腐（antisepsis）：系指用物理或化學方法抑制微生物生長與繁殖伎倆，亦稱抑菌。對微生物生長與繁殖含有抑制作用物質(zhì)稱抑菌劑或防腐劑。6消毒（disinfection）：系指用物理或化學方法殺滅或除去病原微生物伎倆。對病原微生物含有殺滅或除去作用物質(zhì)稱消毒劑。第5頁一、滅菌制劑與無菌制劑定義與分類滅菌制劑：系指用物理或化學等方法殺滅或除去全部活微生物繁殖體和芽胞一類藥品制劑無菌制劑：系指采取某一無菌操作方法或技術(shù)制備不含任何活微生物繁殖體和芽胞一類藥品制劑限菌制劑：是允許一定限量微生物存在，但不得有要求控制菌存在藥品制劑。如口服制劑不得含大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等有害菌。種類：注射用制劑，眼用制劑，植入型制劑，創(chuàng)面制劑，手術(shù)制劑。第6頁二、滅菌與無菌技術(shù)藥劑學中滅菌法可分為三大類：即物理滅菌法、化學滅菌法、無菌操作法。1、物理滅菌：干熱滅菌、濕熱滅菌、過濾滅菌法和射線滅菌干熱滅菌法：系指在干燥環(huán)境中進行滅菌技術(shù)，其中包含火焰滅菌法和干熱空氣滅菌法。濕熱滅菌法：系指用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進行滅菌方法。過濾滅菌法：系指采取過濾法除去微生物方法。射線滅菌法：系指采取輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽胞方法。第7頁2、化學滅菌法：用化學藥品直接作用于微生物而將其殺滅方法。氣體滅菌法系指采取氣態(tài)殺菌劑（如環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和過氧乙酸蒸氣等）進行滅菌方法。藥液滅菌法系指采取殺菌劑溶液進行滅菌方法。3、無菌操作法：整個過程控制在無菌條件下進行一個操作方法。第8頁三、空氣凈化技術(shù)空氣凈化：系指以創(chuàng)造潔凈空氣為目標空氣調(diào)整辦法。潔凈室凈化度標準10萬級、萬級、百級標準。必須保持正壓，潔凈度等級高低依次相連浮塵濃度測定方法和無菌檢驗法浮塵濃度測定方法無菌檢驗法第9頁空氣凈化技術(shù)潔凈室設(shè)計制藥企業(yè)應(yīng)按照藥品生產(chǎn)種類、劑型、生產(chǎn)工藝和要求等，將生產(chǎn)廠區(qū)合理劃分區(qū)域。通?？煞譃槠胀ㄉa(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)和無菌區(qū)。依據(jù)GMP設(shè)計要求，普通生產(chǎn)區(qū)無潔凈度要求；控制區(qū)潔凈度要求為10萬級；潔凈區(qū)潔凈度要求為1萬級（亦稱普通無菌工作區(qū)）；無菌區(qū)潔凈度要求為100級。參見教科書59頁第10頁四、冷凍干燥技術(shù)冷凍干燥技術(shù)是把含有大量水分物料預(yù)先進行降溫，凍結(jié)成固體，在真空條件下使冰直接升華為蒸氣而得到干燥產(chǎn)品一個技術(shù)。冷凍干燥設(shè)備凍干機第11頁第二節(jié)注射劑一、注射劑定義、特點、分類、給藥路徑質(zhì)量要求定義：系指藥品制成供注入體內(nèi)無菌制劑。注射劑(injection)組成：藥品、溶劑、附加劑以及特制容器。 分類：溶液型注射劑、混懸型注射劑、乳劑型注射劑及無菌粉針劑。

第12頁給藥路徑給藥路徑 靜脈注射（intravascular,iv）；肌肉注射(intramuscular,im)；皮下注射(subcutaneous,sc)；皮內(nèi)注射(intracutaneous,ic)。脊腔注射（vertebracavalroute)第13頁特點 藥效快速；劑量準確、作用可靠；適于不能口服給藥病人及不能口服藥品；使用不便；注射疼痛；生產(chǎn)過程復(fù)雜、對生產(chǎn)環(huán)境及設(shè)備要求高。第14頁質(zhì)量要求無菌注射劑成品中不應(yīng)含有任何活微生物；無熱原尤其是用大致積，供靜脈及脊椎腔注射注射劑；澄明度不得有肉眼可見混濁或異物，大致積注射劑對澄明度要求更嚴格；安全性注射劑不能引發(fā)對組織刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)；滲透壓注射劑滲透壓要求與血漿滲透壓相等或靠近；pH普通控制在pH4-9穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期間安全有效；降壓物質(zhì):有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合要求，以確保用藥安全。第15頁二、注射劑處方組分注射用原料符合藥典或國家藥品質(zhì)量標準注射用溶劑1．注射用水2．注射用油3.非水溶劑注射劑主要附加劑注射劑慣用附加劑主要有：pH和等滲調(diào)整劑、增溶劑、局麻劑、抑菌劑、抗氧劑等。第16頁注射劑等滲與等張調(diào)整0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖溶液與血漿含有相同滲透壓，為等滲溶液。滲透壓與紅細胞膜張力相等溶液叫等張溶液。因為等滲和等張溶液定義不一樣，等滲溶液不一定等張，等張溶液亦不一定等滲。第17頁血漿冰點值為-0.52℃，任何溶液其冰點降低到-0.52℃，即與血漿等滲。等滲調(diào)整劑用量用下面公式計算

W=(0.52-a)/bW：需加等滲調(diào)整劑百分含量

a：藥品溶液冰點下降度數(shù)

b：用以調(diào)整等滲劑1%溶液冰點下降度數(shù)第18頁第三節(jié)注射劑制備一注射用溶劑（1）制藥用水純化水（purewater)--原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法制得。普通制劑溶劑,洗滌注射劑容器注射用水(waterforinjection)--純化水經(jīng)蒸餾所得水。 配制注射劑用溶劑.滅菌注射用水(sterilewaterforinjection)—注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得水。粉針溶劑,注射液稀釋劑.第19頁（2）制藥用水質(zhì)量要求

純化水：檢驗項目包含酸堿度，氯化物、硫酸鹽與鈣鹽，硝酸鹽與亞硝酸鹽，氨與二氧化碳，易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬。

注射用水：要求pH為5.0~7.0，氨濃度小于0.00002%，內(nèi)毒素小于0.25EU/ml，其它檢驗項目與純化水相同。 滅菌注射用水：應(yīng)符合注射用水項下各項檢驗要求，并應(yīng)符合注射劑項下相關(guān)要求第20頁（3）注射用水制備 工藝流程：原水處理↓過濾、電滲析或反滲透一級純化水 陽離子樹脂脫氣塔陰離子樹脂混合樹脂二級純化水↓蒸餾注射用水第21頁二、熱原：1、注射后能引發(fā)人體特殊致熱反應(yīng)物質(zhì)，稱為熱原（pyrogen）。熱原是微生物一個內(nèi)毒素（endotoxin）2、熱原性質(zhì)：（1）耐熱性（2）過濾性（3）水溶性（4）不揮發(fā)性（5）其它第22頁3、熱原主要污染路徑（1）注射用水（2）原輔料（3）容器、用具、管道與設(shè)備等（4）制備過程與生產(chǎn)環(huán)境（5）輸液器具第23頁4、熱原去除方法（1）高溫法（2）酸堿法（3）吸附法（4）離子交換法（5）凝膠過濾法（6）反滲透法（7）超濾法（8）其它方法第24頁三、注射劑制備（一）原輔料準備1、專供注射用原料2、醫(yī)療上又確實需要，必須用化學試劑時，應(yīng)嚴格控制質(zhì)量，加強檢驗3、配制前，應(yīng)正確計算原料用量4、有些產(chǎn)品因滅菌或儲備期間含量會有所下降，可適當增加投料量（二）注射容器處理：見教科書78頁第25頁（三）注射液配制與過濾配制方法：分為濃配法和稀配法兩種。將全部藥品加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏后過濾，然后稀釋至所需濃度，此謂濃配法，此法可濾除溶解度小雜質(zhì)。將全部藥品加入所需溶劑中，一次配成所需濃度，再行過濾，此謂稀配法，可用于優(yōu)質(zhì)原料。第26頁注射液過濾注射液濾過靠介質(zhì)攔截作用，其過濾方式有表面過濾和深層過濾。表面過濾是過濾介質(zhì)孔道小于濾漿中顆粒大小，過濾時固體顆粒被截留在介質(zhì)表面，如濾紙與微孔濾膜過濾作用。深層過濾是介質(zhì)孔道大于濾漿中顆粒大小，但當顆粒隨液體流入介質(zhì)孔道時，靠慣性碰撞、擴散沉積以及靜電效應(yīng)被沉積在孔道和孔壁上，使顆粒被截留在孔道內(nèi)。第27頁（四）注射液灌封濾液經(jīng)檢驗合格后進行灌裝和封口，即灌封。（五）注射液滅菌與檢漏滅菌除采取無菌操作生產(chǎn)注射劑外，普通注射液在灌封后必須盡快進行滅菌，以確保產(chǎn)品無菌。滅菌與保持藥品穩(wěn)定性是矛盾兩個方面檢漏：滅菌后安瓿應(yīng)馬上進行漏氣檢驗。第28頁四、注射劑質(zhì)量檢驗1．可見異物2.不溶性微粒3．熱原檢驗4．無菌檢驗5．其它檢驗五、經(jīng)典注射劑處方與制備工藝分析見教科書85、86頁第29頁第四節(jié)輸液一、概述輸液（infusionsolution）是由靜脈滴注輸入體內(nèi)大劑量（一次給藥在100ml以上）注射液。二、輸液分類與質(zhì)量要求電