血液科抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用變與不變

血液科抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用變與不變概述——中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱

（FN,FebrileNeutropenia）10%~50%的實(shí)體腫瘤患者和＞80%的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者在≥1個(gè)療程化療后會(huì)發(fā)生與中性粒細(xì)胞缺乏有關(guān)的發(fā)熱；FN患者由于免疫功能低下，炎癥的癥狀和體征常不明顯，病原菌及感染灶也不明確，常常也無(wú)病原學(xué)陽(yáng)性的培養(yǎng)結(jié)果；常見(jiàn)感染部位有上呼吸道、肺部、消化道、皮膚軟組織和血流；發(fā)熱可能是嚴(yán)重潛在感染的唯一征象；感染相關(guān)死亡率高，造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者FN相關(guān)死亡率高達(dá)11%。中華血液學(xué)雜志2012;33(8):693-696.第2頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天指南的變遷2010年2012年2012年2013年IDSA中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者抗菌藥物應(yīng)用臨床實(shí)踐指南中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南ASCO惡性腫瘤成年患者發(fā)熱及中性粒細(xì)胞減少癥狀的抗生素預(yù)防及門診管理指南NCCN腫瘤相關(guān)感染預(yù)防與治療指南(V1)第3頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天目錄1指南介紹2一線經(jīng)驗(yàn)抗菌藥物的變遷第4頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天目錄1指南介紹2一線經(jīng)驗(yàn)抗菌藥物的變遷FN定義

病原體分布

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療

抗菌藥物的調(diào)整第5頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、FN定義中性粒細(xì)胞缺乏：指ANC*＜500細(xì)胞/mm3，或48小時(shí)內(nèi)預(yù)期ANC減少至＜500細(xì)胞/mm3

發(fā)熱：指單次口溫測(cè)定≥38.3℃(101℉)，或體溫≥38.0℃(100.4℉)持續(xù)超過(guò)1小時(shí)2010年IDSA指南1中性粒細(xì)胞缺乏：指ANC0.5×109/L，或預(yù)計(jì)48h后ANC＜0.5×109/L;嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏指ANC＜0.1×109/L發(fā)熱：指單次口腔溫度≥38.3℃，或≥38.0℃持續(xù)超過(guò)1小時(shí)2012年中國(guó)指南2中性粒細(xì)胞缺乏：ANC＜500細(xì)胞/mcL，或ANC＜1000細(xì)胞/mcL但48小時(shí)內(nèi)預(yù)期ANC減少至＜500細(xì)胞/mcL發(fā)熱：指單次口溫測(cè)定≥38.3℃，或≥38.0℃持續(xù)超過(guò)1小時(shí)2013年NCCN指南4中性粒細(xì)胞缺乏：指外周血ANC＜1.0×109/L;嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏指ANC＜0.5×109/L；極重中性粒細(xì)胞缺乏指ANC＜0.1×109/L發(fā)熱：指口腔溫度或鼓膜溫度≥38.3℃，不排除其他研究略有差異的發(fā)熱定義（核心溫度≥38.0℃）2012年ASCO指南3*ANC，絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93.中華血液學(xué)雜志2012;33(8):693-696.JClinOncol.2013;31(6):794-810.NCCNGuidelines./professionals/physician_gls/pdf/infections.pdf第6頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、病原體分布常見(jiàn)革蘭陽(yáng)性病原菌常見(jiàn)革蘭陰性病原菌2010年IDSA指南凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌（包括MRSA）腸球菌屬（包括VRE）草綠色鏈球菌肺炎鏈球菌化膿性鏈球菌大腸埃希菌克雷伯菌屬腸桿菌屬銅綠假單胞菌枸櫞酸桿菌屬不動(dòng)桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌2012年中國(guó)指南*凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌（包括MRSA）腸球菌（包括VRE）鏈球菌屬大腸埃希菌肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌鮑曼不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄食單胞菌中性粒細(xì)胞缺乏患者的常見(jiàn)細(xì)菌病原體注：僅2010年IDSA指南和2012年中國(guó)指南指出了常見(jiàn)細(xì)菌病原體*①我國(guó)血液病患者感染的致病菌以革蘭陰性菌為主，但革蘭陽(yáng)性菌感染率逐漸上升，預(yù)防用藥的廣泛使用使得革蘭陽(yáng)性菌感染變得更為普遍；②值得重視的是，我國(guó)耐藥性革蘭陰性和陽(yáng)性菌屬在FN患者中引起的感染數(shù)量呈增加趨勢(shì)。第7頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)對(duì)有發(fā)熱表現(xiàn)者進(jìn)行嚴(yán)重感染并發(fā)癥的危險(xiǎn)評(píng)估（A-Ⅱ）

危險(xiǎn)評(píng)估可確定經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療類型（口服或靜脈給藥）、治療場(chǎng)所（住院或門診）和抗菌治療療程（A-Ⅱ）。正式的危險(xiǎn)分類可使用MASCC評(píng)分系統(tǒng)（B-Ⅰ）——2010年IDSA指南

應(yīng)將危險(xiǎn)分層作為中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者治療開(kāi)始前必要的工作——2012年中國(guó)指南

應(yīng)采用有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)患者進(jìn)行系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估MASCC風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)評(píng)估Talcott評(píng)分規(guī)則——2012年ASCO指南第8頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天低危患者2010年IDSA指南包括預(yù)期較短（時(shí)間≤7天）的中性粒細(xì)胞減少，或無(wú)及少有合并癥者，適合口服經(jīng)驗(yàn)性治療（A-Ⅱ）。2012年中國(guó)指南中性粒細(xì)胞缺乏預(yù)計(jì)在7天內(nèi)消失，無(wú)活動(dòng)性合并癥，同時(shí)肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩(wěn)定。2012年ASCO指南MASCC評(píng)分≥21或在Talcott的第4組，且無(wú)其他危險(xiǎn)因素的患者考慮為低風(fēng)險(xiǎn)人群。2013年NCCN指南無(wú)高風(fēng)險(xiǎn)因素，且符合下列多數(shù)條件：門診患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀與急性并發(fā)癥無(wú)關(guān)，僅表明需住院治療或密切觀察預(yù)期較短（＜7天）的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（≤100細(xì)胞/mcL）體力狀態(tài)良好（ECOG0-1）無(wú)肝功能不全無(wú)腎功能不全

或MASCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≥21低?；颊呓缍ǖ?頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天高?；颊?010年IDSA指南大多數(shù)專家把有預(yù)期較長(zhǎng)（時(shí)間＞7天）及嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（接受細(xì)胞毒性化療后ANC≤100細(xì)胞/mm3）和/或明顯的內(nèi)科合并癥，包括低血壓、肺炎、新發(fā)腹痛，或神經(jīng)系統(tǒng)變化者認(rèn)定為高?；颊?。這類患者應(yīng)首選入院接受經(jīng)驗(yàn)性治療（A-Ⅱ）。2012年中國(guó)指南符合以下任一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)均被認(rèn)為是高?；颊撸擃惢颊邞?yīng)首選住院接受經(jīng)驗(yàn)性靜脈抗菌藥物治療。嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏(ANC＜0.1×109/L)或預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)＞7d；有以下任一種臨床合并癥(包括但并不限于)：

①血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；②口腔或胃腸道黏膜炎；

③胃腸道癥狀，包括腹痛、惡心、嘔吐或腹瀉；

④新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)改變或精神癥狀；

⑤血管內(nèi)導(dǎo)管感染，尤其是導(dǎo)管隧道感染；

⑥新發(fā)的肺部浸潤(rùn)或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病。肝功能不全(定義為轉(zhuǎn)氨酶水平＞5倍正常上限)或腎功能不全(定義為肌酐清除率＜30ml/min)高危患者界定第10頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天高?；颊?012年ASCO指南預(yù)期時(shí)間＞7天的中性粒細(xì)胞減少（ANC＜100細(xì)胞/μL）伴有增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)或死亡率的危險(xiǎn)因素：患者特征：年齡≥65歲；ECOGPS≥2；白蛋白＜35g/L；既往出現(xiàn)FN；存在并發(fā)疾病。腫瘤狀況：①類型：急性白血病/MDS；霍奇金淋巴瘤；NHL等；②腫瘤分期≥2期；③腫瘤處于非緩解期；④治療反應(yīng)：治療后腫瘤持續(xù)、復(fù)發(fā)或進(jìn)展。腫瘤治療措施：①藥物毒性；②劑量強(qiáng)度；③胃腸道和/或口腔黏膜炎程度和持續(xù)時(shí)間；④中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞或單核細(xì)胞減少的程度和持續(xù)時(shí)間；⑤白細(xì)胞生長(zhǎng)因子預(yù)防使用情況。2013年NCCN指南住院患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀伴有明顯的臨床并發(fā)癥或病情不穩(wěn)定預(yù)期較長(zhǎng)（≥7天）的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（≤100細(xì)胞/mcL）肝功能不全(轉(zhuǎn)氨酶高于5倍正常值上限)腎功能不全(肌酐清除率＜30mL/min)癌癥不可控或進(jìn)展期臨床表現(xiàn)為肺炎或其它復(fù)雜性感染阿侖單抗治療3-4級(jí)黏膜炎

或MASCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分＜21高?；颊呓缍ǎɡm(xù)）第11頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天高?；颊咝枰≡红o脈應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療：推薦單用抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類，例如頭孢吡肟，碳青霉烯類（美羅培南或亞胺培南-西司他?。?，或哌拉西林-他唑巴坦治療（A-Ⅰ）也可在初始方案基礎(chǔ)上聯(lián)合使用其他抗菌藥物（氨基糖苷類、氟喹諾酮類、和/或萬(wàn)古霉素）用作有并發(fā)癥（例如低血壓和肺炎）、疑有或確診為抗菌藥物耐藥時(shí)的治療藥物（B-Ⅲ）不推薦萬(wàn)古霉素（或其他抗需氧革蘭陽(yáng)性球菌活性藥物）作為FN標(biāo)準(zhǔn)初始抗菌藥物的一部分（A-Ⅰ）無(wú)發(fā)熱中性粒細(xì)胞減少患者如有新發(fā)癥狀或體征提示感染，應(yīng)進(jìn)行評(píng)估并將其按高?；颊哂枰詫?duì)待（B-Ⅲ）大多數(shù)青霉素過(guò)敏患者可耐受頭孢菌素類，但有速發(fā)型超敏反應(yīng)史者（例如蕁麻疹和支氣管痙攣）應(yīng)予以聯(lián)合用藥，例如環(huán)丙沙星聯(lián)合克林霉素，或氨曲南聯(lián)合萬(wàn)古霉素，且應(yīng)避免應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類和碳青霉烯類（A-Ⅲ）低危患者應(yīng)首選在門診或住院處接受口服或靜脈經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療；如果符合特定的臨床標(biāo)準(zhǔn)，可將其改為門診口服或靜脈治療（A-Ⅰ）四、FN初始抗菌藥物治療2010年IDSA指南第12頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天IDSA：FN初始治療流程圖第13頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天高?；颊咝枳≡褐委?，靜脈應(yīng)用可覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物；推薦單一使用抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類藥物，包括哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯類、頭孢吡肟或頭孢他啶；在一些特定情形下，在FN患者的初始經(jīng)驗(yàn)性用藥中需要加入抗革蘭陽(yáng)性菌活性的藥物；低?；颊叱跏贾委熆梢越邮芸诜蜢o脈注射經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療；推薦聯(lián)合口服環(huán)丙沙星和阿莫西林-克拉維酸，也可以單用左氧氟沙星。2012年中國(guó)指南第14頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天初始經(jīng)驗(yàn)性用藥中加入抗G+菌藥物指征①血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重血流感染證據(jù)②X線影像學(xué)確診的肺炎③血培養(yǎng)為革蘭陽(yáng)性菌④臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染⑤任一部位的皮膚或軟組織感染⑥MRSA、VRE或耐青霉素肺炎鏈球菌定植⑦已預(yù)防應(yīng)用氟喹諾酮類藥物且經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用頭孢他啶治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜炎2012年中國(guó)指南第15頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天中國(guó)指南：FN初始抗菌藥物治療流程圖發(fā)熱（≥38.3℃）和中性粒細(xì)胞缺乏（≤0.5×109/L）低危預(yù)期中性粒細(xì)胞缺乏≤7d

且病情穩(wěn)定和無(wú)臨床合并癥高危預(yù)期中性粒細(xì)胞缺乏＞7d病情不穩(wěn)定有臨床合并癥門診應(yīng)用抗菌藥物如能耐受和吸收，口服藥物醫(yī)療服務(wù)便利：電話，交通工具患者和醫(yī)師共同決定住院靜脈應(yīng)用抗菌藥物確診感染需要靜脈應(yīng)用抗菌藥物胃腸道不耐受患者和醫(yī)師共同決定口服環(huán)丙沙星聯(lián)合阿莫西林-克拉維酸左氧氟沙星門診觀察4~24h，保證經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物能夠耐受且患者病情穩(wěn)定才能進(jìn)行門診治療如果有效且滿足出院治療標(biāo)準(zhǔn)住院靜脈應(yīng)用抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物單藥治療（以下任一種）哌拉西林-他唑巴坦頭孢哌酮-舒巴坦碳青霉烯類頭孢吡肟頭孢他啶根據(jù)病情、X線攝片和（或）培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。例如：萬(wàn)古霉素或利奈唑胺用于蜂窩織炎或肺炎治療添加氨基糖苷類并改用碳青霉烯類用于治療肺炎或革蘭陰性菌血流感染治療甲硝唑用于腹部癥狀或疑有艱難梭菌感染的治療第16頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天推薦C-8：門診管理患者抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療患者經(jīng)驗(yàn)性治療藥物惡性腫瘤伴FN，低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)且(青霉素不過(guò)敏)口服氟喹諾酮(環(huán)丙沙星或左氧氟沙星)+阿莫西林/克拉維酸上述(青霉素過(guò)敏)口服氟喹諾酮(環(huán)丙沙星或左氧氟沙星)+克林霉素上述，但以氟喹諾酮為基礎(chǔ)的抗菌藥物預(yù)防治療后發(fā)熱加重，及所處環(huán)境氟喹諾酮抵抗率＞20%不適用氟喹諾酮類作為初始經(jīng)驗(yàn)治療藥物，應(yīng)用適合門診給藥的靜脈用藥治療，考慮允許住院治療低風(fēng)險(xiǎn)、住院、病情穩(wěn)定且對(duì)初始經(jīng)驗(yàn)性使用靜脈用抗菌藥物敏感的患者，尤其是分類為無(wú)法解釋的FN患者可逐步降階梯至口服藥物，及早出院，門診隨訪觀察因腫瘤治療出現(xiàn)FN，且有中-高并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的患者住院，靜脈用抗菌藥物治療(推薦用藥與2010年IDSA推薦一致)2012年ASCO指南第17頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天FN患者初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療應(yīng)基于：感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估廣譜抗菌藥物，包括具有抗假單胞菌活性覆蓋潛在感染微生物包括多重耐藥菌（MDRO）既往耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染或定植感染部位當(dāng)?shù)厮幬锩舾行云鞴俟δ芩ソ?藥物過(guò)敏既往抗生素治療殺菌活性除外復(fù)雜病例或耐藥，不推薦常規(guī)靜脈聯(lián)合藥物治療2013年NCCN指南第18頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天FN患者的初始經(jīng)驗(yàn)性治療2013年NCCN指南高風(fēng)險(xiǎn)患者靜脈抗菌藥物單藥（下列藥物選擇一種）亞胺培南/西司他?。?類推薦）美羅培南（1類推薦）哌拉西林/他唑巴坦（1類推薦）頭孢吡肟（1類推薦）頭孢他啶（2B類推薦）低風(fēng)險(xiǎn)患者口服抗菌藥物聯(lián)合治療環(huán)丙沙星+阿莫西林/克拉維酸（1類推薦）如既往使用過(guò)喹諾酮類藥物預(yù)防治療，不推薦口服抗菌藥物治療第19頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天FN經(jīng)驗(yàn)性治療推薦首選抗菌藥物一覽2010年IDSA指南2012年中國(guó)指南2012年ASCO指南2013年NCCN指南哌拉西林-他唑巴坦

（A-I）哌拉西林-他唑巴坦推薦用藥同2010年IDSA指南哌拉西林/他唑巴坦（1類推薦）碳青霉烯類

（A-I）碳青霉烯類碳青霉烯類

（1類推薦）頭孢吡肟

（A-I）頭孢吡肟頭孢吡肟（1類推薦）頭孢他啶頭孢他啶（2B類推薦）頭孢哌酮-舒巴坦如有合并癥或耐藥菌，聯(lián)合其他抗菌藥物（氨基糖苷類、氟喹諾酮類、和/或萬(wàn)古霉素）（B-III）特定情形下，加入抗革蘭陽(yáng)性菌活性的藥物第20頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、抗菌藥物的調(diào)整更改初始抗菌治療方案應(yīng)在臨床和微生物學(xué)資料指導(dǎo)下進(jìn)行（A-Ⅱ）極少需要對(duì)病情穩(wěn)定但有無(wú)法解釋的持續(xù)發(fā)熱患者進(jìn)行初始抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)性更換。如果發(fā)現(xiàn)感染，則應(yīng)相應(yīng)地調(diào)整抗菌藥物（A-Ⅰ）已證實(shí)的臨床和/或微生物感染應(yīng)接受適合于感染部位和對(duì)所分離出的微生物敏感的抗菌藥物治療（A-Ⅰ）

如果首先應(yīng)用萬(wàn)古霉素或其他覆蓋革蘭陽(yáng)性微生物的抗菌藥物，那么在未發(fā)現(xiàn)革蘭氏陽(yáng)性微生物感染證據(jù)時(shí)應(yīng)予給藥2天后停用（A-Ⅱ）中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者初始應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗菌藥物治療后血液動(dòng)力學(xué)仍不穩(wěn)定者，應(yīng)使用抗菌譜廣，包括覆蓋耐藥革蘭陰性、革蘭陽(yáng)性和厭氧細(xì)菌及真菌在內(nèi)的抗菌藥物（A-Ⅲ）初始靜脈或口服應(yīng)用抗菌素治療的低危住院患者，在病情穩(wěn)定的情況下，可以簡(jiǎn)化其治療方法（A-Ⅰ）對(duì)有持續(xù)性發(fā)熱、接受4-7天廣譜抗菌素治療且未找到感染源的高?；颊?，應(yīng)考慮經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療（A-Ⅱ）2010年IDSA指南第21頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天IDSA：經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療2－4天后再次評(píng)估第22頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天在中性粒細(xì)胞缺乏期間，關(guān)于何時(shí)、如何做出調(diào)整抗菌藥物覆蓋的決定，應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)分層、確診感染的病原菌和患者對(duì)初始治療的反應(yīng)等因素進(jìn)行綜合判斷。在接受經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療后，如果患者反復(fù)或持續(xù)發(fā)熱＞3天時(shí)，應(yīng)再次進(jìn)行全面檢查，包括一套新的血培養(yǎng)檢查和根據(jù)相應(yīng)癥狀進(jìn)行相關(guān)的檢查以尋找感染源。對(duì)于病情穩(wěn)定卻無(wú)法解釋的發(fā)熱患者很少需要更換抗菌藥物，如果發(fā)現(xiàn)感染進(jìn)展，則需相應(yīng)地調(diào)整抗菌藥物。有持續(xù)性發(fā)熱但無(wú)明確來(lái)源、血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的中性粒細(xì)胞缺乏患者，應(yīng)將其抗菌方案擴(kuò)展至能夠覆蓋耐藥性G-菌和G+菌以及厭氧菌和真菌。正在接受經(jīng)驗(yàn)性口服或靜脈治療的低危門診患者，如果其發(fā)熱和臨床癥狀在48h內(nèi)無(wú)好轉(zhuǎn)，應(yīng)該住院重新評(píng)估，并開(kāi)始靜脈應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療。應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療4~7d后仍有持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱的高?；颊吆皖A(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)＞10d的患者建議加用經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。2012年中國(guó)指南第23頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天中國(guó)指南：經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療患者2~4d的再次評(píng)估經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療2~4d后低危高危根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果和（或）感染部位調(diào)整抗菌藥物無(wú)法解釋的發(fā)熱無(wú)法解釋的發(fā)熱持續(xù)性發(fā)熱

病情不穩(wěn)定熱退

培養(yǎng)陰性住院（如果是門診患者）靜脈應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療持續(xù)口服或靜脈應(yīng)用抗菌藥物直至ANC≥0.5×109/L及更高確診感染根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果和（或）感染部位調(diào)整抗菌藥物持續(xù)性發(fā)熱病情穩(wěn)定熱退

培養(yǎng)陰性經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療不變，對(duì)感染部位進(jìn)行評(píng)估持續(xù)口服或靜脈應(yīng)用抗菌藥物直至ANC≥0.5×109/L有效無(wú)效對(duì)于確診感染，持續(xù)應(yīng)用抗菌藥物7~14d或更長(zhǎng)，直至ANC≥0.5×109/L對(duì)新發(fā)或感染惡化部位檢查和再行CT及MRI檢查感染惡化部位培養(yǎng)/活檢/引流

評(píng)估給藥劑量和抗菌譜是否適當(dāng)

考慮添加經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療

對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者擴(kuò)大抗菌譜第24頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天NCCN指南：經(jīng)驗(yàn)性治療后每日觀察經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療3~5d內(nèi)評(píng)估總體治療反應(yīng)治療顯效/疾病穩(wěn)定

有退熱趨勢(shì)

感染癥狀和體征穩(wěn)定或改善

血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定ANC≥500細(xì)胞數(shù)/mcL經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療不變

如果患者起始應(yīng)用覆蓋耐藥G+菌的抗菌藥物，繼續(xù)應(yīng)用初始抗菌藥物持續(xù)治療直至ANC≥500細(xì)胞數(shù)/mcL且不斷升高根據(jù)臨床表現(xiàn)，擴(kuò)展抗菌譜方案，包括覆蓋厭氧菌，耐藥性G-桿菌和耐藥性G+菌的抗菌藥物

考慮CT檢查進(jìn)行再次評(píng)估

考慮加用G-CSF或GM-CSF（2類推薦）

確保覆蓋念珠菌

咨詢感染性疾病?？漆t(yī)生治療無(wú)效/疾病不穩(wěn)定

持續(xù)或間歇性發(fā)熱

感染癥狀和體征未改善

血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定血培養(yǎng)持續(xù)陽(yáng)性確診感染發(fā)熱源未知停止治療ANC＜500細(xì)胞數(shù)/mcL繼續(xù)當(dāng)前治療，直至ANC恢復(fù)

對(duì)于接受經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療仍有持續(xù)發(fā)熱≥4天的患者，應(yīng)考慮應(yīng)用具有抗霉菌活性的抗真菌藥物治療

治療時(shí)間取決于臨床進(jìn)展、中性粒細(xì)胞恢復(fù)情況、藥物毒性和感染性疾病?？漆t(yī)生意見(jiàn)初始抗菌藥物持續(xù)治療直至ANC≥500細(xì)胞數(shù)/mcL且不斷升高

個(gè)體化抗菌藥物治療時(shí)間，基于：

中性粒細(xì)胞恢復(fù)情況

退熱速度

感染部位

致病菌

患者潛在疾病第25頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天目錄1指南介紹2一線經(jīng)驗(yàn)抗菌藥物的變遷FN定義

病原體分布

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療

抗菌藥物的調(diào)整第26頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天1997年IDSA指南初始治療推薦方案指南推薦之哌拉西林/他唑巴坦發(fā)熱(T≥38.3℃)+中性粒細(xì)胞減少(≤0.5×109)評(píng)價(jià)是否需要萬(wàn)古霉素？無(wú)指征有指征嚴(yán)重黏膜炎喹諾酮預(yù)防MRSA或PRSP定植明顯的導(dǎo)管相關(guān)性感染低血壓?jiǎn)嗡幹委熑f(wàn)古霉素+頭孢他啶兩藥治療頭孢他啶，或亞胺培南氨基糖苷類+抗假單胞菌青霉素類3天后評(píng)價(jià)ClinicalInfectiousDiseases1997;25:551–73第27頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天1997年IDSA指南背景上市超過(guò)10年的抗菌藥物包括：頭孢噻肟，頭孢曲松，頭孢他啶，亞胺培南。頭孢噻肟和頭孢曲松缺少對(duì)假單胞菌的活性，未被推薦用于粒缺發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)性治療。頭孢他啶和亞胺培南被推薦用于單藥治療。上市不足5年的抗菌藥物包括：哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、美羅培南?？辜賳捂呔嗝顾仡惐煌扑]用于聯(lián)合治療。有研究發(fā)現(xiàn)頭孢吡肟和美羅培南用于單藥治療粒缺發(fā)熱，可以媲美頭孢他啶和亞胺培南。第28頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天哌拉西林/他唑巴坦臨床研究by1997哌拉西林/他唑巴坦的血液科研究不多，但初見(jiàn)成效。哌拉西林/他唑巴坦+慶大霉素治療粒缺發(fā)熱患者44例，安全有效1哌拉西林/他唑巴坦+阿米卡星，與頭孢他啶+阿米卡星比較，入組858例，評(píng)價(jià)706例，治療成功率相當(dāng)，退熱時(shí)間短，多因素分析治療失敗率低2以上兩項(xiàng)研究被1997年指南引用1.JChemother.1992;4(5):281-52.AntimicrobAgentsChemother.1995;39(2):445-52第29頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天ClinicalInfectiousDiseases2002;34:730–512002年IDSA指南初始治療推薦方案低危高危不需要萬(wàn)古霉素需要萬(wàn)古霉素靜脈口服單藥治療頭孢吡肟，或頭孢他啶，或碳青霉烯類環(huán)丙沙星+氨芐西林/克拉維酸兩藥治療氨基糖苷類+假單胞菌活性青霉素或頭孢吡肟，或頭孢他啶，或碳青霉烯類含萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素+頭孢吡肟，或頭孢他啶，或碳青霉烯類±氨基糖苷類3天后評(píng)價(jià)發(fā)熱(T≥38.3℃)+中性粒細(xì)胞減少(≤0.5×109)第30頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天單藥和聯(lián)合治療中增加了頭孢吡肟和美羅培南。IDSA比較了三類藥物對(duì)革蘭陽(yáng)性細(xì)菌的療效：頭孢吡肟和碳青霉烯類對(duì)草綠色鏈球菌和肺炎球菌具有出色的活性，優(yōu)于頭孢他啶。頭孢他啶依然推薦為初始經(jīng)驗(yàn)治療，但是IDSA做出如下說(shuō)明：ESBL和I型β-內(nèi)酰胺酶降低了頭孢他啶用于單藥治療的療效。關(guān)于哌拉西林/他唑巴坦，IDSA指出：有研究發(fā)現(xiàn)哌拉西林/他唑巴坦可以有效地作為單藥治療粒缺發(fā)熱，但是較其他藥物，研究還不廣泛。2002年指南更新內(nèi)容第31頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天以下兩項(xiàng)研究被IDSA引用：前瞻隨機(jī)研究，哌拉西林/他唑巴坦較頭孢吡肟，單藥治療有效率相當(dāng)，退熱時(shí)間相當(dāng)1。前瞻隨機(jī)多中心安慰劑對(duì)照研究，哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h，單藥治療或者聯(lián)合阿米卡星，733例患者，療效相當(dāng)2。1.EurJMedRes.1998Jul20;3(7):324-30.2.ClinInfectDis2001;33:1295–301.哌拉西林/他唑巴坦臨床研究by2002第32頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天研究發(fā)現(xiàn)，粒缺發(fā)熱患者的常見(jiàn)感染部位包括：