遺傳藥理學(xué)和個(gè)體化的治療

遺傳藥理學(xué)和個(gè)體化的治療服藥安全嗎？為什么有的人發(fā)生，有的人不發(fā)生？第2頁,共36頁，2024年2月25日，星期天年齡、身高、體重、性別、煙酒、飲食、疾病、肝腎功能主要因素：遺傳變異藥物反應(yīng)個(gè)體差異的機(jī)制第3頁,共36頁，2024年2月25日，星期天PHARMACOGENETICPRINCIPLESPharmacodynamicsPharmacokineticsVariabilityindrugefficacyandtoxicityGenomeGeneticpolymorphismDrugmetabolizingenzymesDrugtransportersDrugtargetsGene第4頁,共36頁，2024年2月25日，星期天遺傳藥理學(xué)(pharmacogenetics):

又稱藥理遺傳學(xué)，它研究機(jī)體遺傳因素對(duì)藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)影響的學(xué)科,是近年來藥理學(xué)與遺傳學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科相結(jié)合發(fā)展起來的邊緣學(xué)科。第5頁,共36頁，2024年2月25日，星期天遺傳藥理學(xué)的研究范圍包括：遺傳變異對(duì)藥物反應(yīng)的影響;基因調(diào)節(jié)大分子（包括藥物代謝酶）對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的影響;對(duì)藥物有無遺傳性異常反應(yīng)的預(yù)測;藥物對(duì)基因的影響，包括致癌致畸作用的遺傳學(xué)基礎(chǔ);遺傳病的藥物和基因治療。第6頁,共36頁，2024年2月25日，星期天1957年Mostusky首先提出不同個(gè)體,對(duì)某藥物的特異質(zhì)反應(yīng)與遺傳缺陷有關(guān)。1959年Vogel首先應(yīng)用“遺傳藥理學(xué)”一詞。1962年Kalow發(fā)表了遺傳藥理學(xué)的專著。1973年世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)表了“遺傳藥理學(xué)”專題技術(shù)報(bào)告。近年來，作為臨床藥理學(xué)的分支遺傳藥理學(xué)發(fā)展非常迅速。第7頁,共36頁，2024年2月25日，星期天1953:DNAstraucture1956:G6PDDeficiency1959:Pharmacogenetics1970:FirstrecombinantDNAtechniques1977:DNAsequencingbychainterminators1985:PCR1990:HUGOstarts1995:Genechiptechnique1997:Pharmacogenomics1975:Debrisoquine/sparteinepolymorphism1964:Phenytoinhydroxy-lationdefect1979:tolbutamidepolymorphism1994:FunctionalCYP2C9

CYP2C19variants1984:MephenytoinPolymorphism第8頁,共36頁，2024年2月25日，星期天藥物靶點(diǎn)（Drugtargets）是指藥物在體內(nèi)的作用結(jié)合位點(diǎn)，包括基因位點(diǎn)、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子。第9頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

2受體基因ADRB2多態(tài)性：Codons16and27.27Glu/Glu比Gln/Gln:Greatervasodilatationafterisoprenaline（異丙腎上腺素）16Arg/Arg比Arg/Gly和Gly/Gly:greaterairwayresponsetooralalbuterol（沙丁胺醇）greaterdesensitizationtoisoproterenolFEV1:forcedexpiratoryvolumeinonesecond.第10頁,共36頁，2024年2月25日，星期天P糖蛋白(PglycoproteinPgp)是人體內(nèi)一種重要的載體蛋白，分子量約為170kd，在人體內(nèi)由mdr1基因編碼，屬于ABC超家族。在正常人體內(nèi)，Pgp主要分布在腎臟、小腸、肝臟、胎盤、大腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞和子宮等器官。Pgp可將對(duì)人體有害的物質(zhì)，如細(xì)胞毒性物質(zhì)“泵”到膽汁、尿液等體液內(nèi)，從而阻止其進(jìn)入血液、大腦，對(duì)人體起到保護(hù)作用。在腫瘤狀態(tài)下，Pgp可在腫瘤細(xì)胞膜內(nèi)大量表達(dá)，過量表達(dá)的Pgp可將化療藥物從腫瘤細(xì)胞內(nèi)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，使細(xì)胞內(nèi)的化療藥物濃度大大降低，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐藥。第11頁,共36頁，2024年2月25日，星期天P-gp基因ABCB1(或MDR1)的2個(gè)影響藥物處置的SNP

每圓為一氨基酸；每顏色為一外顯子第26外顯子的3435C→T同義單核苷酸多態(tài)性（一種不改變編碼氨基酸的單核苷酸多態(tài)性）：TT純合子:Digoxin的生物利用度增高非索非那定(fexofenadine，抗組按藥）和那非那韋（nelfinavir，抗艾滋病藥）口服血濃降低Nelfinavir等抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥在HIV感染病人中CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)率高2677(G→T)多態(tài)性：

在TT純合子中fexofenadine的血藥濃度較低第12頁,共36頁，2024年2月25日，星期天P450超家族(CytochromeP450proteins,CYP)人體內(nèi)代謝藥物的主要酶,是細(xì)胞色素Ｐ450,它們是一類主要存在于肝臟、腸道中的單加氧酶，多位于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，催化多種內(nèi)、外源物質(zhì)的（包括大多數(shù)臨床藥物）代謝。第13頁,共36頁，2024年2月25日，星期天Hoursafter40mgomeprazoleapplicationMean±95%confidencelimitsofomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1藥物代謝酶的活性與基因型相關(guān)：基因劑量效應(yīng)第14頁,共36頁，2024年2月25日，星期天S-華法林甲苯磺丁脲格列甲嗪塞來考昔氟伐他汀苯妥英格列本脲布洛芬氯沙坦坎地沙坦依貝沙坦CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*10102030405060708090100PercentreductionintotaloralclearancecomparedwithCYP2C9*1/*1Kirchheineretal.,CPT77:1-16,2005第15頁,共36頁，2024年2月25日，星期天藥物相關(guān)蛋白突變等位基因突變效應(yīng)甲苯磺丁脲CYP2C9CYP2C9*3清除率降低SUR1Exon18C/T或

T/T＋Exon16C/T或t/T聯(lián)合突變血漿C肽反應(yīng)和胰島素反應(yīng)均下降格列美脲CYP2C9CYP2C9*3血濃度升高格列本脲CYP2C9CYP2C9*3血濃度升高，胰島素分泌增多，降糖效應(yīng)增強(qiáng)二甲雙胍苯乙雙胍OCT1OCT2SLC22A1408Met>Val突變病人的有效率降低羅格列酮PPAR

PPAR

Pro12Ala突變者療效更佳易發(fā)生藥源性水腫瑞格列奈OATP1B1SLCO1B1T521CAUC增高CYP2C8CYP2C8*3AUC和Cmax降低40%那格列奈OATP1B1SLCO1B1T521CCmax和AUC增高CYP2C9CYP2C9*3血漿清除率下降發(fā)生低血糖的機(jī)率增高參與糖尿病藥物代謝的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體第16頁,共36頁，2024年2月25日，星期天MeanclearanceofsulfonylureasandCYP2C9*3Shon2002,

Lee2002,Kirchheiner2002Niemi2002

Kirchheiner2002Kidd1999Kirchheiner2004Niemi2002%oraleClearanceverglichenmitWildtyp020406080100TolbutamideGlyburideGlipizideGlimepirideNateglinideCYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1第17頁,共36頁，2024年2月25日，星期天與他汀類降脂藥物有關(guān)的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物相關(guān)蛋白受控基因變異變異效應(yīng)阿托伐他汀CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增強(qiáng)P-GPMDR1C3435T降TC、LDL和升HDL:CC強(qiáng)于TT和CTOATP-CSLCO1B1521T>C降TC：TT>CC辛伐他汀CYP3A4CYP3A4*4降脂療效增強(qiáng)CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增強(qiáng)CYP2D6*2XN無不良反應(yīng)、療效最低各種導(dǎo)致無功能突變不良反應(yīng)多。療效增強(qiáng)OATP-CSLCO1B1521T>C降TC：TT>CC洛伐他汀CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增強(qiáng)普伐他汀OATP-CSLCO1B1521T>C將TC作用：TT>TC第18頁,共36頁，2024年2月25日，星期天藥物基因多態(tài)性突變效應(yīng)利尿藥ADD1Gly460Try460Try更著的BP降低ACEI/DII血壓降低更著NOS2AAlu298Asp298Asp

有更著的DBP降低選擇性

阻滯藥ADRB1Gly389ArgArg血壓降低更著ADRB21342G/CSBP↓1817G/ADBP↑選/非選阻滯藥GNASFokI(+/–)FokI+BP降低更著ACE抑制藥ACEI/DI：更著的BP降低AT1受體阻止藥AGTR11166A/C1166A：更著的SBP降低ACEI/DI：更著的DBP降低CYP11B2–344C/T–344T：更著的SBP降低APOA11449A/GSBP↑和DBP↑CYP2C9*2*1/*2：有更低的DBPvs*1/*1Ca通道阻滯藥AGTR11166A/C1166A

動(dòng)脈緊張度↓更著ACEI/DI：AT1受體mRNA表達(dá)↓參與抗高血壓病藥物代謝的重要藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體第19頁,共36頁，2024年2月25日，星期天McGourtyJD,etal.1985Lennardetal:1982HrsMetoprololPMEMPlasmaconcentration(g/ml)AUCofS-metoprolol(nmolxhr/L)*10/*10*1/*10*1/*1400002000第20頁,共36頁，2024年2月25日，星期天Bloodpressureresponsetometoprololinhypertensivesby

1-adrenergicreceptorhaplotypes*P<0.05amonggroups0510152025303549SS/389RR49GG/389RR49SS/389GG49GG/389GG/GRReductioninSBP(mmHg)05101520253049SS/389RR49GG/389RR49SS/389GG49GG/389GG/GRReductioninDBP(mmHg)SystolicbloodpressureDiastolicbloodpressure.第21頁,共36頁，2024年2月25日，星期天266高血壓病人，研究美托洛爾在根據(jù)CYP2D6和

1受體基因型分組GroupA: 常規(guī)治療組

統(tǒng)一劑量GroupB: 基因型導(dǎo)向治療組，3亞組：

低酶活性、高受體反應(yīng)性：12.5mg中酶活性、中受體反應(yīng)性：25mg高酶活性、低受體反應(yīng)性：50mg基因型導(dǎo)向藥物治療和常規(guī)治療對(duì)照試驗(yàn)第22頁,共36頁，2024年2月25日，星期天02468101214161820⊿

SBP⊿

DBPBloodpressuredecrease(mmHg)A,常規(guī)組B,基因型導(dǎo)向組

P=0.118

P

=0.009臨床研究表明基因?qū)騻€(gè)體化藥物治療效應(yīng)顯著優(yōu)于常規(guī)藥物治療第23頁,共36頁，2024年2月25日，星期天TPMT(硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶):

8變異等位基因,3(*2,*3A,*3C)引起酶活性顯著下降，故任何兩者組合，即突變純合子，則無酶活性；與wt組成雜合子，酶活性居中。因此呈三態(tài)分布第24頁,共36頁，2024年2月25日，星期天巰嘌呤(6-MP),

用于小兒白血病等。最終代謝產(chǎn)物為硫鳥嘌呤核苷酸（TGNs）,可插入DNA和RNA而有細(xì)胞毒性。TPMT可將6-MP甲基化而不產(chǎn)生TGNs6-MPmetabolitesmetabolitesTGNsDNA,RNATPMTTPMTMetabolismAdo-MetAdo-luy6-mercaptopurine6-methylmercaptopurine第25頁,共36頁，2024年2月25日，星期天低/無活性TPMT引起TGNs蓄積，引起嚴(yán)重的造血系統(tǒng)毒性，導(dǎo)致繼發(fā)性白血病和放射性腫瘤在事先基因型檢測選擇合適藥物和劑量的病人，在低/無活性的病兒未出現(xiàn)繼發(fā)性腦惡性腫瘤。McLeodetal.,2000接受腦部放射治療小兒患者繼發(fā)性放射性惡性腦腫瘤的累計(jì)發(fā)生率01234567891001020304050p=0.0094DefectiveTPMT（N=7,小兒）Wild-typeTPMT（N=45,小兒）Timeafterradiotherapy(years)CumulativeIncidence(%)第26頁,共36頁，2024年2月25日，星期天為減少TGN和毒性，應(yīng)根據(jù)病人的TPMT的基因型選擇劑量010203005005000毒性毒性CellularTGN常規(guī)劑量的MP減少6MP劑量TPMT-缺損01020300246810*2,*3A,*3CPercent*1TPMTActivity

常規(guī)劑量010203005005000CellularTGNTPMTAllelesATGATGG238CATGG460AA719CATGA719C*1*2*3A*3C第27頁,共36頁，2024年2月25日，星期天ProteinsSubstratesClinicalPhenotypeCYP3A4/3A5依托泊泔、替尼泊泔、長春新堿藥物代謝動(dòng)力學(xué)改變TPMT6-MP,硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤造血性毒性UGT1A1伊立替康毒性(腹瀉、中性粒細(xì)胞減少)NAT氨萘非特骨髓毒性GSTM1,STM3,GSTT1各種抗癌藥效應(yīng)增強(qiáng)DPD二氫嘧啶脫氫酶5-FU毒性增強(qiáng)P-glycoprotein(MDR1)各種抗癌藥耐藥，藥代動(dòng)力學(xué)改變MRPs(多藥耐藥相關(guān)蛋白）各種抗癌藥耐藥，藥代動(dòng)力學(xué)改變MTHFR(亞甲基四氫葉酸還原酶)5-FU和抗葉酸藥毒性、耐藥TS（胸苷酸合成酶）

5-FU和抗葉酸藥毒性、耐藥基因多態(tài)性對(duì)抗抗癌藥物的關(guān)系舉例第28頁,共36頁，2024年2月25日，星期天50年的研究告訴我們：所有藥物的效應(yīng)都有個(gè)體差異，大多數(shù)藥物的效應(yīng)受基因控制關(guān)于藥物代謝起決定作用的單基因的多態(tài)性的研究已為臨床應(yīng)用提供了很好的基礎(chǔ)，關(guān)于轉(zhuǎn)運(yùn)體和受體基因變異的研究越來越活躍，其對(duì)藥物代謝和效應(yīng)有影響的報(bào)告在不斷增加第29頁,共36頁，2024年2月25日，星期天Fig.FromMcLeodandEvans,2001

根據(jù)個(gè)體的基因型確定藥物劑量第30頁,共36頁，2024年2月25日，星期天FutureuseofpharmacogeneticdiagnosticsGenotypeResponseGenotype

DrugmetabolismGenotype

SusceptibilityGenotypeToxicityTherapeuticstrategy

Doseadjustment(D.Weinshilboum)第31頁,共36頁，2024年2月25日，星期天ClinicalDiagnosisAAAGGAAGG