抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展

抗心律失常藥物臨床

應(yīng)用的新進(jìn)展解放軍總醫(yī)院范利5/8/20241抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展

心律失常的治療主要兩個(gè)方面：藥物治療及非藥物治療，藥物仍是抗心律失常的重要手段多數(shù)快速心律失常急性發(fā)作時(shí)仍需用藥物終止發(fā)作一些引起癥狀的室上性早搏和室性早搏需用藥物進(jìn)行控制和預(yù)防復(fù)發(fā)因經(jīng)濟(jì)困難而不能安放ICD或進(jìn)行射頻消融的心律失?；颊撸孕栌盟幬餃p輕癥狀和改善生活質(zhì)量5/8/20242抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展

主要內(nèi)容一、抗心律失常藥物的再評(píng)價(jià)二、新型抗心律失常藥物的臨床應(yīng)用三、心律失常治療藥物的未來趨勢(shì)5/8/20243抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展

自從CAST（CardiacArrhythmiaSupprassionTrial,CAST,心律失常抑制試驗(yàn)）結(jié)果報(bào)告后，對(duì)以往抗心律失常藥物選擇的認(rèn)識(shí)，提出了新的挑戰(zhàn)，出乎意料地改變了抗心律失常藥物應(yīng)用的觀點(diǎn)。對(duì)傳統(tǒng)抗心律失常藥物應(yīng)該重新評(píng)價(jià)一、抗心律失常藥物的再評(píng)價(jià)5/8/20244抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展

評(píng)價(jià)抗心律失常藥物的標(biāo)準(zhǔn)，主要看應(yīng)用后是否達(dá)到預(yù)期的目的：

1、緩解癥狀

2、改善生活質(zhì)量

3、預(yù)防因心律失常發(fā)生的死亡

4、延長生存期5/8/20245抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展Vaughan-William

分類Ⅰ類Na離子阻斷劑ⅠA:奎尼?、馚:利多卡因ⅠC:心律平Ⅱ類β受體阻斷劑倍他樂克Ⅲ類K離子阻斷劑胺碘酮Ⅳ類Ca離子阻斷劑異搏定5/8/20246抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展一、抗心律失常藥物的再評(píng)價(jià)

Ⅰ類：鈉通道阻滯劑應(yīng)用歷史最為悠久曾經(jīng)是抗心律失常藥物的中流砥柱5/8/20247抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展Ⅰ類：鈉通道阻滯劑評(píng)價(jià)：單獨(dú)應(yīng)用Ⅰ類藥物治療心律失常，可使病死率增加：莫雷西嗪、心律平、氟卡因、英卡因等Ⅰ類藥物的近期療效還是好的，只不過能增加病死率，尤其長期應(yīng)用Ⅰ類藥物+β-阻滯劑，可降低病死率。新適應(yīng)癥：近期認(rèn)為奎尼丁對(duì)Brugada綜合征有效5/8/20248抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展

從實(shí)用的觀點(diǎn)分類法：第一代特點(diǎn)：非心臟選擇性β-阻滯劑，使β1、β2受體均失活無附加作用（指阻斷β受體以外的作用）

不宜用于心衰的治療代表藥物：無內(nèi)在擬交感活性藥:普萘洛爾、噻嗎洛爾、索他洛爾有內(nèi)在擬交感活性藥:吲哚洛爾、氧烯洛爾、烯丙洛爾Ⅱ類：β受體阻滯劑5/8/20249抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展第二代特點(diǎn)：

心臟選擇性β1-阻滯劑多無附加作用可試用于心衰的治療代表藥物：無內(nèi)在擬交感活性藥：阿替洛爾、美多洛爾、艾司洛爾（弱內(nèi)在擬交感活性）有內(nèi)在擬交感活性藥：醋丁洛爾Ⅱ類：β受體阻滯劑5/8/202410抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展第三代特點(diǎn)：心臟非選擇性β-阻滯劑：主要阻斷β1受體，一定程度地阻斷β2受體，有的還阻斷α受體有附加作用用于心衰的治療均無或僅有弱內(nèi)在擬交感活性作用Ⅱ類：β受體阻滯劑5/8/202411抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展代表藥物：

卡維地洛：阻斷β1受體+β2受體+α1受體作用：擴(kuò)張血管、抗氧化、

抗自由基、

Ca+2拮抗劑、抑制SMC增殖拉貝洛爾：阻斷β-受體+α1受體布興洛爾：阻斷β-受體+β2受體比索洛爾：阻斷β1受體+β2受體5/8/202412抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展Ⅱ類：β受體阻滯劑評(píng)價(jià)：心衰+心律失常患者，應(yīng)用β阻滯劑降低病死率心衰+心律失?；颊撸瑧?yīng)用β阻滯劑+ACEI，可改善預(yù)后無心衰的心律失?；颊撸瑧?yīng)用β阻滯劑，療效差心衰而無心律失?；颊?，應(yīng)用卡維地洛，可使病死率降低5/8/202413抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展Ⅱ類：β受體阻滯劑評(píng)價(jià)：對(duì)以下類型心律失常的首選藥物：特發(fā)性長QT綜合征并發(fā)的TdP及其他類型室性心律失常對(duì)交感神經(jīng)功能增強(qiáng)有關(guān)的心律失?；蚺c折返激動(dòng)形成有關(guān)的心律失常效果較明顯5/8/202414抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展Ⅱ類：β受體阻滯劑使用方法：安全性:多數(shù)AMI和快速性心律失常患者能夠耐受0.2mg/kg的美托洛爾藥物選擇:各種β阻滯劑達(dá)到完全阻斷受體時(shí)(心率50～60次/分)，療效大體相似。對(duì)快速性心律失常，除具有內(nèi)源性擬交感活性的β受體阻滯劑(如醋丁洛爾)外，均可選用給藥方法:如無明顯血流動(dòng)力學(xué)障礙，均可靜注β受體阻滯劑長期服用需逐步停藥5/8/202415抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展

延長動(dòng)作電位時(shí)程的藥代表性藥物：溴芐胺乙胺碘呋酮

Sotalol(右旋d-,混旋dl-)DofetilideⅢ鉀通道抑制劑5/8/202416抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展延長動(dòng)作電位時(shí)程的藥物

新型Ⅲ類藥物：DronedaroneIbutilideAzimilideTrecetilideTedisamal5/8/202417抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展

III類藥物應(yīng)用的現(xiàn)狀：1、III類藥物+ICD聯(lián)用日趨增多，這可減少ICD放電頻率。2、III類藥物越來越多地用于預(yù)防AF或AFL的發(fā)生。3、III類藥物用于心臟手術(shù)后SVT的發(fā)生具有重要的作用。4、靜注胺碘酮治療不穩(wěn)定性室性心律失常有療效。5、靜注胺碘酮搶救心臟驟停正在研究中。5/8/202418抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展III類藥物主要用于下列病人：

1、頻發(fā)或反復(fù)室早患者

2、左室功能損害的患者

3、具有上述兩類特征的患者

4、房顫、房撲患者5/8/202419抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展Ⅳ鈣通道阻滯劑

最近按化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)來分類（見下表）：5/8/202420抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展

組別第一代第二代第三代（選擇性）新劑型（IIa）新化合物(IIb)二氫吡啶類硝苯地平硝苯地平貝尼地平伊拉地平氨氯地平（動(dòng)脈>尼卡地平（SR/GITS）馬尼地平尼伐地平拉西地平心臟）尼卡地平尼莫地平尼索地平（SR）尼群地平非洛地平（ER）苯噻氮衍化物（動(dòng)脈=地爾硫卓地爾硫卓心臟）（SR）苯烷胺衍化物（動(dòng)脈≤維拉帕米維拉帕米戈洛帕米心臟）（SR）苯并咪唑類（動(dòng)脈>米倍地爾心臟）SR：緩慢釋放；ER：延遲釋放；GITS：胃腸道治療系統(tǒng)。只有第三代是真正的長效CCB。5/8/202421抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展Ⅳ鈣通道阻滯劑

評(píng)價(jià)：

在所有鈣通道阻滯劑中，唯一對(duì)心律失常有益的是異搏定，其他所有鈣通道阻滯劑用于心律失常治療均增加病死率，尤其長期應(yīng)用時(shí)異搏定主要用于快速型心律失常，有效率高，且能降低病死率5/8/202422抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展抗心律失常藥物應(yīng)用評(píng)價(jià)小結(jié)Ⅰ類鈉通道阻滯劑，增加嚴(yán)重心臟病患者心律失常的發(fā)生率及總病死率Ⅰ類鈉通道阻滯劑，應(yīng)限制在僅僅用于治療心臟正常的心律失常的患者5/8/202423抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展抗心律失常藥物應(yīng)用評(píng)價(jià)小結(jié)目前在心律失常的治療中，應(yīng)重點(diǎn)使用Ⅲ類乙胺碘呋酮藥物。因這可降低心律失常的病死率及總病死率（后者是由心律失常病死率的降低而下降）。其次為應(yīng)用β阻滯劑5/8/202424抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展抗心律失常藥物應(yīng)用評(píng)價(jià)小結(jié)應(yīng)用ICD治療心律失常，在降低病死率方面優(yōu)于常規(guī)抗心律失常藥物，但與胺碘酮、β阻滯劑基本相似對(duì)冠心病患者應(yīng)用搭橋手術(shù)，是改善心律失常最好的辦法，優(yōu)于抗心律失常藥物5/8/202425抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展抗心律失常的新型藥物抗心律失常的新藥物非抗心律失常藥物的抗心律失常作用抗心律失常治療中的非抗心律失常藥物5/8/202426抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展抗心律失?！獩Q奈達(dá)隆Dronedarone結(jié)構(gòu)與胺碘酮類似的苯并呋喃的衍生物去掉了碘原子，減少其碘源性的器官毒性在苯并呋喃一側(cè)增加了甲磺?；?，降低了親脂性，以此縮短藥物的半衰期，并減少藥物的組織蓄積作用具有與胺碘酮類似的多通道阻滯特性5/8/202427抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展ATHENA試驗(yàn)——里程碑試驗(yàn)

隨訪21月結(jié)果NEJM2009;360:668P＜0.176P＜0.0305/8/202428抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展DIONYSOS研究

決奈達(dá)隆更安全，胺碘酮更有效主要終點(diǎn)：房顫復(fù)發(fā)主要安全終點(diǎn)：甲狀腺、肝、肺、神經(jīng)等不良事件JCardiovascElectrophysiol,2010.5975/8/202429抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展決奈達(dá)龍：指南建議房顫節(jié)律控制IA類適應(yīng)證用藥適用范圍：合并急性冠脈綜合征、慢性穩(wěn)定性心絞痛、高血壓性心臟病以及心功能穩(wěn)定的NYHAI-II級(jí)的房顫患者合并NYHAIII-IV級(jí)或不穩(wěn)定的NYHAII級(jí)的房顫患者，不宜服用決奈達(dá)隆對(duì)于合并左心室肥厚或肥厚性心肌病的房顫患者，目前尚無服用決奈達(dá)隆的足夠資料5/8/202430抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展LVEF：弱影響減慢AF患者的室率抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)抗缺血和抗纖維化阻滯Na+K+Ca+通道延長QT間期,降低TdP風(fēng)險(xiǎn)不是一線藥物用于重度心衰良好控制竇性心律與維生素K拮抗劑相互作用非常長的半衰期甲狀腺、肝、皮膚眼睛毒性決奈達(dá)隆降低AF復(fù)發(fā)率25%降低心血管病住院率降低高危病人34%的中風(fēng)率胺碘酮特有兩者共有SwissMedWkly.2011;141:w131585/8/202431抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展決奈達(dá)龍結(jié)論：目前不能完全取代胺碘酮可用于胺碘酮有禁忌癥者對(duì)胺碘酮不能耐受者不宜用于嚴(yán)重心衰患者5/8/202432抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展抗心律失?！敛祭兀╥butilide）新型III類抗心律失常藥物1996年美國FDA正式批準(zhǔn)使用2007年中國SFDA正式批準(zhǔn)使用如何使用？口服無效：生物利用度低僅能靜脈給藥：1mg,慢推（10分鐘），無效10-30分后再推1mg

總量2mg5/8/202433抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展伊布利特臨床特點(diǎn)：1、給藥簡單2、終止房顫和房撲起效快 多數(shù)在給藥后20分鐘內(nèi)3、成功率高： 達(dá)80%以上4、總的不良反應(yīng)低

主要副作用多形性室速2-8%5/8/202434抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展伊布利特臨床使用注意事項(xiàng)靜脈推注時(shí)必須嚴(yán)密心臟監(jiān)測(cè)主要的副作用是多形性室速雖然多數(shù)持續(xù)時(shí)間短自行終止，但尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生明顯高于胺碘酮等：可導(dǎo)致死亡嚴(yán)重腎功能不全時(shí)要減量5/8/202435抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展多非利特只作用于快激活的延遲整流鉀電流（IKr）轉(zhuǎn)復(fù)房撲效果更佳減少新發(fā)房顫，并增加原有房顫轉(zhuǎn)復(fù)成功率口服給藥5/8/202436抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展阿齊利特同時(shí)阻斷延遲整流鉀電流的慢激活（IKs）及快激活（IKr）成分無逆向使用依賴性，抗心律失常作用不會(huì)隨心率增加而喪失具有良好的安全性和耐受性尖端扭轉(zhuǎn)性室速發(fā)生率低5/8/202437抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展ARB及ACEI治療房顫機(jī)制血管緊張素II促進(jìn)纖維化ARB及ACEI可抑制心房纖維化減輕心房重構(gòu)ARB及ACEI可抑制心房特有IKUR（超鉀離子通道）延長心房有效不應(yīng)期減少房顫復(fù)發(fā)非抗心律失常藥物的抗心律失常作用5/8/202438抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展他汀類預(yù)防房顫機(jī)制已有證據(jù)顯示抗炎抗氧化劑對(duì)房顫的預(yù)防作用部分特發(fā)性房顫發(fā)作與心房無菌性炎癥有關(guān)高敏CRP（HS-CRP）升高提示存在炎癥他汀類有抗炎抗氧化作用非抗心律失常藥物的抗心律失常作用5/8/202439抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展達(dá)比加群：RE-LY研究NEJM.2009:1139抗心律失常治療中的非抗心律失常藥物5/8/202440抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展RELY亞組分析

達(dá)比加群.vs華法林降低栓塞事件

ACC20105/8/202441抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展

RE-LY：簡評(píng)達(dá)比加群110mgBid更安全，150mgBid更有效鑒于達(dá)比加群需兩次服用及非出血性不良反應(yīng)，不建議目前INR控制理想的患者換用達(dá)比加群合并1項(xiàng)危險(xiǎn)因素以上的AF患者服達(dá)比加群可獲益2010年9月20日FDA心血管與腎臟疾病藥物顧問委員會(huì)以9:0票建議FDA批準(zhǔn)達(dá)比加群用于AF卒中的預(yù)防5/8/202442抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展華法林主要終點(diǎn)：卒中或外周栓塞INR目標(biāo)值2.5(2.0-3.0)20mg/d15mg/CrCl30-49ml/min房顫（CHADS2高于2分）隨機(jī)/雙盲/雙模擬(n~14,000)每月監(jiān)測(cè)，遵循指南標(biāo)準(zhǔn)ROCKET-AF研究設(shè)計(jì)AHA2010利伐沙班5/8/202443抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展主要終點(diǎn)：利伐沙班不劣于華法林結(jié)果利伐沙班(n=7081)華法林(n=7090)HR(95%CI)P主要終點(diǎn),非劣性1.712.160.79<0.001主要終點(diǎn),治療優(yōu)越1.702.150.790.015主要終點(diǎn),意向性治療優(yōu)越2.122.420.880.117血管性死亡/卒中/栓塞3.113.630.860.034出血性卒中0.260.440.590.024缺血性卒