正常組織放射損傷

正常組織放射損傷

楊偉志中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科5/9/20241正常組織放射損傷基本概念正常組織細胞與細胞之間不是孤立存在的，它們形成復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，在正常情況下細胞的生、死之間維持著精確的平衡，它使機體的組織結(jié)構(gòu)及構(gòu)成組織的細胞數(shù)量保持在穩(wěn)定狀態(tài)。細胞損傷時不僅要考慮死亡細胞本身而且要考慮由死亡細胞帶來的連鎖反應(yīng)。必須弄懂組織的結(jié)構(gòu)及動力學(xué)。5/9/20242正常組織放射損傷一.正常組織的結(jié)構(gòu)組分正常組織結(jié)構(gòu)類型結(jié)構(gòu)等級制約組織（hierarchicaltissue)在這種組織中干細胞群、擴增細胞群與功能細胞層之間具有清楚的可識別的界限靈活組織(flexibletissue)細胞層次間沒有明顯的界限，在這種組織中，一部分功能性細胞具有自我更新能力5/9/20243正常組織放射損傷正常組織的結(jié)構(gòu)組分結(jié)構(gòu)等級制約組織的三種不同分化層次的細胞1.干細胞（stemcells）：指可以分裂很多次并形成有一定分化特征的可辨認的干細胞和即將分化的細胞。具有自我繁殖能力，它能避開細胞分裂和分化之間的聯(lián)系，即其他細胞在每次有絲分裂后就會失去部分分化潛能而最終分化成不分裂的功能性細胞。正常情況下大部分干細胞都處于Go期，但刺激以后可很快進入細胞周期

5/9/20244正常組織放射損傷正常組織的結(jié)構(gòu)組分2.分化或功能細胞（differentiatedorfunctionalcells）：這些細胞通常沒有分裂能力最后因衰老而死亡（如血循環(huán)中的粒細胞和小腸黏膜絨毛細胞）。某一既定類型的所有細胞都具有相似的壽命，但不同類型的細胞之間壽命差別很大，如紅細胞的壽命為120天而粒細胞則不到1天

5/9/20245正常組織放射損傷3.正在成熟的細胞(maturatingcells)：在這個層次中，分化的干細胞后代在分化進程中倍增（如骨髓中的幼紅細胞(erythroblats)和成粒細胞(granuloblats)就是中間層次的細胞）。

正常組織的結(jié)構(gòu)組分5/9/20246正常組織放射損傷二.正常組織的反應(yīng)模式基本概念細胞的放射敏感性取決于細胞的類型和細胞的分化程度。放射主要影響干細胞而對分化細胞的壽命無太大修飾作用，當更新轉(zhuǎn)化時間長時放射損傷表達的就晚5/9/20247正常組織放射損傷正常組織的反應(yīng)模式基本概念在所有細胞中，干細胞最為放射敏感（一般干細胞的Do值是1Gy左右，某些類型的干細胞甚至可低至0.1Gy）。成熟進程中的細胞放射敏感性較低，且隨分化的完成繼續(xù)降低。不再分裂的充分分化了的細胞是非常放射抗拒的5/9/20248正常組織放射損傷正常組織的反應(yīng)模式基本概念給含有相同放射敏感性干細胞的組織以相同劑量的照射，損傷的表達和修復(fù)時間卻不相同，這是由子代細胞的固有特性決定的。如小腸和睪丸組織的干細胞具有相似的放射敏感性，小腸的損傷在幾天內(nèi)便表現(xiàn)出來并在兩周內(nèi)修復(fù)。而睪丸精子生成的減少可持續(xù)幾個月。5/9/20249正常組織放射損傷正常組織的反應(yīng)模式正常組織反應(yīng)模式結(jié)構(gòu)等級制約模式（hierarchicalmodel)靈活模式（flexiblemodel）5/9/202410正常組織放射損傷正常組織的反應(yīng)模式結(jié)構(gòu)等級制約模式是大多數(shù)上皮性早反應(yīng)組織所經(jīng)歷的放射反應(yīng)模式。結(jié)構(gòu)等級制約組織中至少存在著兩個層次的細胞（干細胞層次和成熟細胞層次）。損傷的表現(xiàn)的時間與細胞的更新轉(zhuǎn)化時間成比例。5/9/202411正常組織放射損傷正常組織的反應(yīng)模式結(jié)構(gòu)等級制約模式更新轉(zhuǎn)化時間是一個與功能細胞衰老所致的死亡有關(guān)的時間過程，與照射劑量無關(guān)。損傷的進一步發(fā)展只取決于功能性細胞的壽命，照射通常不影響這個進程5/9/202412正常組織放射損傷正常組織的反應(yīng)模式靈活模式（flexiblemodel靈活組織沒有明確的細胞分化層次和嚴格的細胞等級結(jié)構(gòu)（如肝、腎等）。這些組織的更新慢，被諸如外科、化學(xué)或物理因素損傷后，所有細胞都進入增殖。在這種組織中，一個細胞衰老死亡后其位置由另一個細胞的分裂所取代。5/9/202413正常組織放射損傷組織增殖的圖解A結(jié)構(gòu)等級制約系統(tǒng)B靈活組織系統(tǒng)5/9/202414正常組織放射損傷三.早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織為便于理解和進行生物劑量的等效換算正常組織分成早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織臨床醫(yī)生在設(shè)計治療方案時應(yīng)特別注意早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織在生物效應(yīng)之間的重要差別。。5/9/202415正常組織放射損傷早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織早反應(yīng)組織細胞更新很快，照射以后損傷很快便會表現(xiàn)出來。這類組織的α/β比值通常較高，晚反應(yīng)組織這些組織中細胞群體的更新很慢，損傷很晚才會表現(xiàn)出來。晚反應(yīng)組織的α/β比值通常較低。5/9/202416正常組織放射損傷早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織放射生物學(xué)實驗及臨床研究結(jié)果顯示，人體組織中，早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織照射以后的反應(yīng)特點是不同的。在臨床放射治療中應(yīng)根據(jù)生物學(xué)特性分別考慮早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織對分次劑量和總治療時間的不同效應(yīng)，在提高腫瘤治療劑量的基礎(chǔ)上應(yīng)同時注意正常組織的防護，特別是晚反應(yīng)組織5/9/202417正常組織放射損傷早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織早反應(yīng)、晚反應(yīng)組織與分次劑量1978年Withers用等效總劑量和分次劑量作圖，顯示晚反應(yīng)組織的曲線比早反應(yīng)組織陡晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織對分次劑量的變化更敏感。加大分次劑量，晚反應(yīng)組織損傷加重與晚反應(yīng)組織相比早反應(yīng)組織對分次劑量的變化不太敏感。5/9/202418正常組織放射損傷早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織.早反應(yīng)組織、晚反應(yīng)組織與總治療時間晚反應(yīng)組織更新很慢，在放射治療期間一般不發(fā)生代償性增殖，因此對總治療時間的變化不敏感?？s短總治療時間會增加對腫瘤的殺滅。早反應(yīng)組織損傷也加重。因為在用LQ公式進行生物等效換算時把腫瘤類似于早反應(yīng)組織看待，因此在不致引起嚴重急性反應(yīng)的情況下，為保證腫瘤控制應(yīng)盡量縮短總治療時間5/9/202419正常組織放射損傷四.早、晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機制早期放射反應(yīng)的發(fā)生機制反應(yīng)的發(fā)生是由結(jié)構(gòu)等級制約系統(tǒng)產(chǎn)生的（多發(fā)生于更新快的組織）反應(yīng)發(fā)生的時間取決于分化了的功能細胞的壽命反應(yīng)的嚴重程度反映了死亡的干細胞與存活的克隆源細胞再生率之間的平衡。5/9/202420正常組織放射損傷早、晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機制早期放射反應(yīng)的發(fā)生機制有些組織同時存在早期和晚期效應(yīng)的發(fā)生機制。（如皮膚，除了早期的上皮反應(yīng)還會發(fā)生嚴重的晚期損傷--纖維化、萎縮和毛細血管擴張）。在同一器官，可以順序地發(fā)生不同類型的損傷，其發(fā)生機制和靶細胞均不相同5/9/202421正常組織放射損傷早、晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機制晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機制經(jīng)典概念假設(shè)正常組織中的靶細胞（Targetcell）決定事件（如照射）的臨床過程。主要強調(diào)特異性靶細胞的存在，修復(fù)和再群體化能力。最初的放射效應(yīng)是由實質(zhì)細胞或血管內(nèi)皮細胞結(jié)締組織產(chǎn)生的。Travis對“晚期反應(yīng)”的定義是：晚期反應(yīng)是指實質(zhì)細胞耗竭后無力再生而最終導(dǎo)致的纖維化5/9/202422正常組織放射損傷早、晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機制晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機制分子機制放射誘發(fā)的長久性細胞因子級聯(lián)效應(yīng)(cascadesofcytokine)照射后即刻--細胞成分（如膜、胞漿體和DNA等）的損傷--啟動細胞間的對話--基因表達發(fā)生了改變。反應(yīng)的過程是：立即釋放mRNA--立即到達各自相鄰細胞的受體，--通過信號傳導(dǎo)受體細胞被激活--導(dǎo)致少量的或一系列細胞因子的表達--最終導(dǎo)致細胞增殖或細胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生5/9/202423正常組織放射損傷五.正常組織的體積效應(yīng)組織結(jié)構(gòu)關(guān)系的耐受概念結(jié)構(gòu)性組織耐受（structuraltissuetolerance)取決于細胞的放射敏感性以及在限定體積內(nèi)使成熟細胞群保持在臨界水平以上的干細胞活力功能性耐受(functionaltolerance)取決于作為一個整體的器官是否能繼續(xù)行使功能5/9/202424正常組織放射損傷正常組織的體積效應(yīng)以器官結(jié)構(gòu)對體積效應(yīng)分類平行組織結(jié)構(gòu)(parallelorganization)如肺、腎，功能性損傷的出現(xiàn)取決于受照射以后FSU數(shù)的臨界水平（發(fā)生并發(fā)癥的風險取決于受照射體積的大小，而不是小的熱點存在）串聯(lián)組織結(jié)構(gòu)(seriallyorganizedstructure)如脊髓，在串聯(lián)組織結(jié)構(gòu)，一個亞單位的失活會導(dǎo)致整個器官功能的喪失（發(fā)生并發(fā)癥的風險強烈地受非均勻性熱點劑量的影響）5/9/202425正常組織放射損傷六.正常組織和器官的放射損傷消化道黏膜小腸干細胞位于隱窩中心部，絨毛細胞位于隱窩的上1/3。分化細胞不斷向隱窩上部移動，在絨毛頂部成熟并最后脫落。人小腸絨毛細胞的更新時間為3-4天。當照射劑量較高時，4-5天后黏膜出現(xiàn)潰瘍、腹瀉等癥狀(這是小腸黏膜被覆細胞不斷耗減的結(jié)果)。晚期反應(yīng)：人小腸晚期反應(yīng)通常在放療結(jié)束后12-24月之間。小腸壁增厚、纖維化。5/9/202426正常組織放射損傷正常組織和器官的放射損傷皮膚：組織學(xué)提示：皮膚由表皮和真皮構(gòu)成。人表皮增殖單位里，從細胞離開基底層進行分化到最后脫落的總轉(zhuǎn)化時間約14天左右（7-21天，取決于身體的部位）。5/9/202427正常組織放射損傷正常組織和器官的放射損傷早期急性反應(yīng)（earlyerythema）早期紅斑單次大于5Gy的照射后幾小時，由于血管的擴張、水腫出現(xiàn)類似于曬傷的早期紅斑，可持續(xù)幾天。干性和濕性脫皮這是與細胞死亡有關(guān)的繼發(fā)反應(yīng)。單次10Gy以后出現(xiàn)干性脫皮，15Gy以后出現(xiàn)濕性脫皮。5/9/202428正常組織放射損傷正常組織和器官的放射損傷晚期反應(yīng)真皮最突出的反應(yīng)是發(fā)生延遲反應(yīng)。這些反應(yīng)比早期反應(yīng)嚴重，因它是不可逆的。皮膚變薄、變脆、輕微損傷即可造成難以愈合的潰瘍5/9/202429正常組織放射損傷正常組織和器官的放射損傷睪丸組織學(xué)提示：足細胞(sertolicells)，對微環(huán)境起作用，幫助生發(fā)細胞增殖分化生發(fā)細胞(germinalcells),這些細胞的分化是有嚴格規(guī)律的（干細胞、又稱未分化型精原細胞A，--A1--A2--A3---精原細胞B-----精母細胞---精細胞---精子。在人，從生精管內(nèi)干細胞到成熟精子的轉(zhuǎn)化時間是74天。間細胞(leydigcells),分泌睪丸酮，受垂體促性腺激素、催乳素和黃體激素的調(diào)節(jié)。5/9/202430正常組織放射損傷正常組織和器官的放射損傷睪丸放射效應(yīng)相當?shù)偷恼丈鋭┝勘銜绊懢拥纳桑ㄔ谌耍?.08Gy的照射就可造成暫時性的精子數(shù)量下降，2Gy照射可發(fā)生持續(xù)1-2年的精子缺乏）。間細胞對照射很耐受，大劑量照射也很少影響間細胞。因此睪丸受照射可引起不育但不影響第二性征和性欲。在動物，極低劑量率的慢性照射（1Gy/天），就足以打亂精子的生成過程。分次照射與單次照射效果一樣。5/9/202431正常組織放射損傷正常組織和器官的放射損傷神經(jīng)系統(tǒng)組織學(xué)提示：神經(jīng)元（不分裂）星型膠質(zhì)細胞少突膠質(zhì)細胞（參與髓鞘形成）5/9/202432正常組織放射損傷正常組織和器官的放射損傷脊髓早期脊髓病變50-60Gy/照射結(jié)束后幾周，早期可出現(xiàn)可逆性的髓鞘病變，特征是彌漫性脫髓鞘。約2月后可觀察到再髓鞘化5/9/202433正常組織放射損傷正常組織和器官的放射損傷脊髓晚期反應(yīng)4-6月可出現(xiàn)明顯的壞死截癱，一般出現(xiàn)在照射后的6個月--4年，可以是突發(fā)的，也可以是逐漸發(fā)生的。是一種不可逆的損傷5/9/202434正常組織放射損傷正常組織和器官的放射損傷腦脫髓鞘（通常發(fā)生于照射后的6個月內(nèi)）腦壞死（多發(fā)生照射后6個月--3年）兒童急性白血病預(yù)防照射，劑量應(yīng)限制在30Gy/3周，增高劑量會使智力發(fā)育受損害5/9/202435正常組織放射損傷正常組織和器官的放射損傷周圍神經(jīng)神經(jīng)叢和神經(jīng)根的損傷比脊髓和腦更常見乳癌病人對腋窩和鎖骨上淋巴結(jié)的照射時常會涉及臂神經(jīng)叢神經(jīng)叢損傷的主要表現(xiàn)是混合性的感覺和運動缺失（潛伏期6個月至數(shù)年）病因是漸進性血管再生障礙、纖維化5/9/202436正常組織放射損傷正常組織和器官的放射損傷肺組織學(xué)提示早期損傷：放射性肺炎晚期損傷：放射性纖維化（肺泡壁增厚--彌漫性纖維化）5/9/202437正常組織放射損傷七.再程治療的正常組織耐受性如何決定再程放療的安全劑量是非常復(fù)雜的。它取決于增殖性再生（Proliferativeregeneration）的發(fā)生時間，組織恢復(fù)程度組織再生過程完成以后仍存在的正常組織殘留損傷的程度

5/9/202438正常組織放射損傷再程治療的正常組織耐受性再次治療時應(yīng)考慮的因素首次治療時是否達到全部耐受劑量首次治療時是否達有損傷殘留兩次治療間隔時間兩次治療靶區(qū)是否相同重要器官的結(jié)構(gòu)和功能情況等5/9/202439正常組織放射損傷1.皮膚：以皮膚紅斑和濕性脫皮為觀察指標的實驗研究結(jié)果顯示：嚙齒動物在初次采用完全性耐受劑量照射后8周以上可以再行放射治療。目前所能得到的再程治療以后皮膚晚期放射損傷的分析資料不多。但一些結(jié)果提示，皮膚對再程放射治療晚期反應(yīng)的耐受性低于急性反應(yīng)。再程治療的正常組織耐受性5/9/202440正常組織放射損傷再程治療的正常組織耐受性圖3.2.小鼠皮膚再次放射治療的耐受性

5/9/202441正常組織放射損傷2.小腸小鼠小腸黏膜對前次照射的再程放射治療耐受性的表現(xiàn)與皮膚急性反應(yīng)相似。在初次照射后8周內(nèi)恢復(fù)對再程放射治療的完全耐受性(Reynaud和Travis，1984)。未受過照射的小鼠隱窩細胞的細胞轉(zhuǎn)換時間大約是15小時左右，照射后3天增殖加快。目前，尚沒有初次照射后晚期腸管綜合癥對再程放療耐受性的資料

再程治療的正常組織耐受性5/9/202442正常組織放射損傷3.骨髓照射以后骨髓各細胞層次的細胞急驟耗減，很快便發(fā)生再生過程。全身單次劑量（--4Gy）照射以后干細胞（克隆形成單位CFU-S）的恢復(fù)在2-4周接近正常水平。高劑量照射以后，可發(fā)生CFU-S的持續(xù)性耗減，但這種現(xiàn)象可被定向前體細胞(Committedprecursorcells)增高而使外周血保持在正常水平的假象所掩蓋。再程治療的正常組織耐受性5/9/202443正常組織放射損傷再次損傷可使干細胞池降至臨界水平以下。再次照射存活的CFU-S自我更新能力減弱，在這種情況下任何額外的打擊都能促使平衡傾向于嚴重的骨髓衰竭。這已經(jīng)在病人中得到證實，在初次全身照射4Gy后2-4周的再程放療僅照射了1Gy，第二次照射產(chǎn)生了嚴重的長期性骨髓萎縮并導(dǎo)致病人死亡?？傊绻杉毎脑偕鷷r間是充足的，骨髓可以恢復(fù)一些對再程放療的耐受性。如果依據(jù)成熟的外周血水平來判斷骨髓的恢復(fù)狀態(tài)則是非常錯誤的

再程治療的正常組織耐受性5/9/202444正常組織放射損傷4.肺小鼠實驗研究證實肺具有一定的恢復(fù)和再程治療耐受性。小鼠雙肺初次給予6Gy照射（即50%致死性肺炎BEDt的31%），在4周時能夠耐受一定的再程治療（Terry,1988）。較高劑量的初次照射后恢復(fù)是較慢的。超過BEDt70%的初次照射后則不能達到對再程治療的完全耐受。再程治療的正常組織耐受性5/9/202445正常組織放射損傷肺在第一次受到亞耐受劑量的照射以后需較長時間的恢復(fù)第二次照射的耐受性較差再程治療的正常組織耐受性5/9/202446正常組織放射損傷再程治療的正常組織耐受性小鼠肺組織再次放射治療的耐受性5/9/202447正常組織放射損傷

5.脊髓根據(jù)臨床的實際觀察，一般脊髓是不考慮做再次放療的。因為放射治療醫(yī)生都知道脊髓放射性損傷的嚴重后果（脊髓炎和截癱）。五.再程治療的正常組織耐受性5/9/202448正常組織放射損傷5.脊髓大鼠和荷蘭豬脊髓損傷的資料分析得到三個主要結(jié)果第一，再次治療的耐受性與初次治療照射體積的大小呈反比關(guān)系。第二。照射后2-26周之間，對再次治療的耐受性隨時間的延長增加。第三。殘存的損傷將一直保持著，特別是高劑量的初次照射以后。在大鼠所能給予的總劑量（初次加再