老年糖尿病藥物治療進(jìn)展

老年糖尿病藥物治療進(jìn)展5/9/20241老年糖尿病藥物治療進(jìn)展第一節(jié)概述第二節(jié)口服降血糖藥第三節(jié)胰島素與胰島素類似物第四節(jié)降血糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用第五節(jié)結(jié)語5/9/20242老年糖尿病藥物治療進(jìn)展第一節(jié)概述

一、老年糖尿病的發(fā)病現(xiàn)狀二、老年糖尿病的特征三、降血糖藥的治療策略5/9/20243老年糖尿病藥物治療進(jìn)展一、老年糖尿病的發(fā)病現(xiàn)狀老年DM是指年齡在60歲以上的糖尿病患者，其中一部分病人是在60歲以后發(fā)病的，另一部分是在60歲以前發(fā)病、以后進(jìn)入該年齡組的患者。在美國，1997年65歲以上的老年人中，糖尿病發(fā)病率為18.4%，值得注意的是，在老年人群中還有許多人血糖水平未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，但血糖水平已顯著超過正常人，這就是糖耐量減低（impairedglucosetolerance,IGT），在美國這部分人加上糖尿病患者幾乎占美國老年人的40%。5/9/20244老年糖尿病藥物治療進(jìn)展我國一些城市據(jù)估計60歲以上人群中糖尿病患病率超過10%，并有近10%老年人IGT。2型糖尿?。╰ype2diabetesmellitus,T2DM）約占糖尿病人群的90%以上，而將近半數(shù)的T2DM是65歲以上的老年人。5/9/20245老年糖尿病藥物治療進(jìn)展二、老年糖尿病的特征老年T2DM的治療目的是血糖水平得到最佳控制、避免低血糖的危險發(fā)生、防止高血糖未能控制而產(chǎn)生的急性并發(fā)癥和阻止或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的進(jìn)程。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）發(fā)現(xiàn)，對T2DM用磺酰脲類、甲福明或胰島素（insulin,Ins）強(qiáng)化血糖控制，能使與DM有關(guān)的并發(fā)癥減少12%，特別是眼、腎和神經(jīng)微血管并發(fā)癥減少25%，大血管的并發(fā)癥也趨于減少；然而用磺酰脲類或Ins強(qiáng)化血糖控制，低血糖的風(fēng)險較常規(guī)治療高。5/9/20246老年糖尿病藥物治療進(jìn)展老年DM特點(diǎn):老年DM患病率高，臨床表現(xiàn)不典型，缺乏明顯三多一少癥狀，常以某些糖尿病并發(fā)癥來就診。老年DM患者并發(fā)癥多，如急性并發(fā)癥中的酮癥酸中毒和高滲性非酮癥性昏迷以及慢性并發(fā)癥中的心、腦血管病等，病情重、病死率較高。老年DM患者對治療的順應(yīng)性差，易致低血糖。5/9/20247老年糖尿病藥物治療進(jìn)展治療時應(yīng)注意：在選擇降糖藥時，應(yīng)考慮老年DM者隨年齡的增長，腎臟與肝臟功能逐步減退，藥物的代謝與排泄減慢；其次給老年DM患者使用多種降糖藥物，有可能產(chǎn)生藥物相互作用，改變藥物的代謝動力學(xué)，影響藥物的作用；老年DM常有一種或多種伴隨疾病，如冠心病、高脂血癥和高血壓等，對這些疾病的治療可能對血糖控制產(chǎn)生不利影響。5/9/20248老年糖尿病藥物治療進(jìn)展美國糖尿病協(xié)會推薦老年DM治療的目標(biāo)是餐前血糖為4.4～6.7mmol/L、睡眠時的血糖為5.6～7.8mmol/L、糖化血紅蛋白（HbA1C）＜7%，然而這些目標(biāo)要根據(jù)老年DM患者的特殊情況應(yīng)人而異。嚴(yán)格的血糖控制常常會引起老年DM低血糖、導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果，因此，對老年DM既要適度控制血糖，又要防止低血糖發(fā)生。鑒于老年DM的特殊性，對有肝腎功能不良，易發(fā)生低血糖癥且血糖監(jiān)測困難者的血糖控制不宜過度，一般要求空腹血糖（FBG）≤7mmol/L，餐后血糖（PPG）≤10mmol/L，虛弱的老年DM患者FBG不應(yīng)低于5.5mmol/L。5/9/20249老年糖尿病藥物治療進(jìn)展三、降血糖藥的治療策略T2DM有三類主要的病理生理異常：Ins分泌受損、肝糖產(chǎn)生過度和骨骼肌、肝與脂肪組織產(chǎn)生Ins抵抗。治療T2DM的口服降糖藥主要通過以下幾方面發(fā)揮作用：

1.增加Ins的可用性如磺酰脲類sulphonylureas與美格替奈類似物

meglitinideanalogues

2.延緩胃腸道葡萄糖的吸收，如α葡萄糖苷酶抑制劑

α-glucosidaseinhibitors5/9/202410老年糖尿病藥物治療進(jìn)展3.抑制肝糖過度產(chǎn)生，如甲福明metformin4.減少骨骼肌等靶器官Ins抵抗，如噻唑烷二酮類

thiazolidinedione,TD5/9/202411老年糖尿病藥物治療進(jìn)展第二節(jié)口服降血糖藥雙胍類藥物（biguanides,BGs）噻唑烷二酮類藥物（thiazolidinediones,TDs）

磺酰脲類藥物（sulphonylureas,SUs）α-葡萄糖苷酶抑制劑（α-Glucosidaseinhibitors）美格替奈類似物(meglitinideanalogues)5/9/202412老年糖尿病藥物治療進(jìn)展一、磺酰脲類藥物（sulphonylureas,SUs）SUs于20世紀(jì)50年代中期開始治療DM，1995年前，是美國唯一用于治療T2DM的口服降糖藥，盡管近年來幾類新型口服降糖藥相繼問世，但SUs仍然是最常用的口服抗DM藥。SUs通過與胰島β細(xì)胞高親和力的SU受體結(jié)合，抑制ATP敏感的鉀通道，使β細(xì)胞去極化，刺激Ins分泌。SUs通過刺激內(nèi)源性Ins釋放，長期使用可改善血糖控制、減少糖的毒性與肝糖產(chǎn)生以及增加外周組織對Ins的敏感性等發(fā)揮降血糖作用。5/9/202413老年糖尿病藥物治療進(jìn)展第一代SUs如甲苯磺丁脲（tolbutamide）、醋磺環(huán)己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolaxamide)和氯磺丙脲(chlorpropramide)等因不良反應(yīng)多目前在美國已基本不用，較常用第二代SUs藥物有格列本脲（glyburide,）、格列吡嗪（glipizide）、格列波脲（glibornuride）和格列喹酮（Gliquidone）5/9/202414老年糖尿病藥物治療進(jìn)展對老年DM患者，SUs開始用低劑量，以后逐步增加劑量，直至FBG水平＜7.8mmol/L、HbA1c＜7～8%。第二代SUs降糖效價較第一代SUs強(qiáng)，因而使用小劑量；此外它們有較長的作用持續(xù)期，每天僅需給藥1～2次；第二代SUs主要在肝臟代謝失活，腎功能輕度受損的患者可考慮使用單用SU類藥物如達(dá)不到血糖控制目標(biāo)，SU類藥常需要增加到最大推薦劑量，若達(dá)到最大推薦劑量仍未取得進(jìn)一步的降糖效果，此時應(yīng)考慮改用其它治療方法，但一般兩種SU類藥物不宜聯(lián)合使用5/9/202415老年糖尿病藥物治療進(jìn)展SU類最常見的不良反應(yīng)是低血糖，老年DM者、腎功能不良和SU長效制劑易致低血糖反應(yīng)。第二代中的格列本脲為長效制劑，在老年DM患者可導(dǎo)致嚴(yán)重而持久的致死性低血糖反應(yīng)，故老年DM患者應(yīng)首選短、中效的SU格列吡嗪和格列齊特。由于格列喹酮的代謝產(chǎn)物大多經(jīng)膽汁排泄，如腎功能減退時不易引起藥物蓄積，故輕中度腎功能不全者可選用。如肝腎功能中度以上受損，則盡量避免使用SUs，以減少嚴(yán)重低血糖發(fā)生。5/9/202416老年糖尿病藥物治療進(jìn)展新一代SU藥物格列美脲（glimepiride）是長效制劑，與傳統(tǒng)的SUs相比，具有相同的降糖作用但I(xiàn)ns分泌較少；在量效反應(yīng)研究中發(fā)現(xiàn)，格列美脲可使FPG、HbA1c和2小時PPG水平顯著降低，且具有明顯的量效關(guān)系；在雙盲安慰劑控制試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，格列美脲一天1次與一天2次用藥，均可有效降低FPG、HbA1c和PPG水平。新一代SU藥物格列美脲5/9/202417老年糖尿病藥物治療進(jìn)展最近德國大樣本前瞻性研究發(fā)現(xiàn)格列美脲嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率遠(yuǎn)低于格列本脲，另有研究發(fā)現(xiàn)格列美脲能選擇性地作用于胰島β細(xì)胞的鉀泵上，從而使非胰腺作用降至最??；鑒于格列美脲具有選擇性、效能高、用量少、給藥方便和低血糖風(fēng)險小等特點(diǎn)，對老年T2DM患者較有益。SUs治療的頭5年療效最好，以后將近50%的SUs使用者會產(chǎn)生繼發(fā)性失效（secodaryfailure），其中以體重偏高者易于發(fā)生。5/9/202418老年糖尿病藥物治療進(jìn)展二、雙胍類藥物（biguanides,BGs）甲福明已成為治療肥胖的T2DM患者的一線藥物。甲福明降血糖和血脂的作用機(jī)理尚未闡明，其能作用于肝細(xì)胞線粒體、抑制肝糖的產(chǎn)生，增加骨骼肌和脂肪細(xì)胞內(nèi)Ins調(diào)節(jié)血糖利用，最近發(fā)現(xiàn)甲福明能增強(qiáng)一磷酸腺苷活化的蛋白激酶α2的活性，從而加快血糖的處置和增加肌糖元的濃度，引起血糖下降。甲福明使肝糖產(chǎn)生減少主要是能減少肝糖元異生而不是減少糖元分解，這與甲福明具有抗脂肪分解作用、導(dǎo)致血漿游離脂肪酸濃度下降、使糖元異生的原料減少有關(guān)。5/9/202419老年糖尿病藥物治療進(jìn)展甲福明單獨(dú)使用時降糖作用弱于SU類，其對內(nèi)源性Ins的分泌無直接作用，故其單獨(dú)使用不會產(chǎn)生低血糖反應(yīng)。與Ins、SU類、美格替奈類似物和噻唑烷二酮類不同，甲福明在引起血糖下降時，可使患者體重輕度下降，或保持不變，這可能部分與其胃腸道副作用如食欲下降有關(guān)。在用格列本脲或甲福明的研究中發(fā)現(xiàn)，兩藥都能使血糖控制，且甲福明既不引起體重增加也不導(dǎo)致高胰島素血癥。將格列本脲與甲福明做成的合劑Glucovance可以作為T2DM患者的初次治療用藥以及單用SU類或甲福明無效時的二線用藥，對以前已用過格列本脲或甲福明的患者，Glucovance的開始用量不宜超過格列本脲或甲福明各自的單用劑量。5/9/202420老年糖尿病藥物治療進(jìn)展不良反應(yīng)甲福明最嚴(yán)重的不良反應(yīng)仍然是乳酸性酸中毒，有報告稱甲福明引起乳酸性酸中毒的發(fā)生率為十萬分之九，因此有肝腎疾病、心血管功能衰竭、呼吸功能不足或缺氧、嚴(yán)重感染和嗜酒者禁用甲福明。甲福明最常見的副作用是腹部不適和腹瀉，有將近5%的患者不能耐受甲福明，劑量緩慢增加或治療后幾周將減輕。有報告發(fā)現(xiàn)甲福明能引起維生素B12（VB12）缺乏，發(fā)現(xiàn)VB12內(nèi)因子復(fù)合物經(jīng)回腸吸收是鈣依賴的，補(bǔ)充鈣能防止甲福明引起VB12缺乏。5/9/202421老年糖尿病藥物治療進(jìn)展甲福明對心血管疾病的保護(hù)作用

在大樣本前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，甲福明是唯一能減少大血管并發(fā)癥的口服降血糖藥，發(fā)現(xiàn)甲福明能減少血漿甘油三酯和LDL水平，從而減少心血管并發(fā)癥。UKPDS在另一干預(yù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與單純飲食控制比較，如對超體重的T2DM患者一旦明確診斷，即給予甲福明治療，可減少約42%T2DM患者相關(guān)死亡的危險性，同時也可降低約32%T2DM患者微血管和大血管的并發(fā)癥。甲福明還能改善高凝狀態(tài)和增加纖維蛋白溶解系統(tǒng)活性，減少血小板粘附和聚集，這些均參與甲福明對心血管疾病的保護(hù)作用。5/9/202422老年糖尿病藥物治療進(jìn)展三、α-葡萄糖苷酶抑制劑

（α-Glucosidaseinhibitors）降糖作用與作用機(jī)理不良反應(yīng)5/9/202423老年糖尿病藥物治療進(jìn)展降糖作用與作用機(jī)理α-葡萄糖苷酶抑制劑是新一代口服抗高血糖藥，包括阿卡波糖（acarbose）、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)等。本類藥物通過劑量依賴地競爭性抑制小腸刷狀緣α-葡萄糖苷酶，使碳水化合物水解為可吸收的單糖受到抑制，延遲葡萄糖進(jìn)入血液循環(huán)，明顯降低餐后高血糖，有效治療T2DM5/9/202424老年糖尿病藥物治療進(jìn)展α-葡萄糖苷酶抑制劑作用不同于SUs，不刺激胰島β細(xì)胞產(chǎn)生Ins，單獨(dú)應(yīng)用時不產(chǎn)生低血糖，并通過降低餐后高血糖使機(jī)體Ins的需要量減少，從而減輕餐后高Ins血癥的有害作用阿卡波糖單用時可使FPG減少25-30mg/dL，HbA1c減少0.7-1.0%，PPG減少40-50mg/dL。5/9/202425老年糖尿病藥物治療進(jìn)展用法阿卡波糖或米格列醇應(yīng)從小劑量（25mg）開始，每天1-2次，同時少量進(jìn)餐以減少胃腸道副作用；阿卡波糖在吃第一口飯后立即服用能有效發(fā)揮作用，在2-4周內(nèi)達(dá)到最大劑量（75-100mg）,每天2-3次。在長期雙盲平行試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，對正在控制飲食的老年T2DM患者，給予阿卡波糖50-100mg，每日三次，經(jīng)12個月治療，能明顯減少空腹血漿葡萄糖和Ins水平，亦能減少餐后血糖、Ins和HbA1c水平。5/9/202426老年糖尿病藥物治療進(jìn)展阿卡波糖還能改善IGT患者的胰島素敏感性，在隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，用胰島素抑制試驗(yàn)測定穩(wěn)態(tài)血糖來反映胰島素敏感性，發(fā)現(xiàn)阿卡波糖能顯著減少IGT患者餐后血糖與胰島素水平的增加，改善胰島素的敏感性，提示阿卡波糖能阻止IGT患者轉(zhuǎn)變?yōu)門2DM患者。

5/9/202427老年糖尿病藥物治療進(jìn)展阿卡波糖防止IGT轉(zhuǎn)變?yōu)門2DM機(jī)理

通過減少高血糖的毒性，改善胰島素敏感性減少餐后高血糖，從而減少對胰島β細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)增加腸道胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和β細(xì)胞Ins的分泌改善肥胖患者的體重等5/9/202428老年糖尿病藥物治療進(jìn)展藥物聯(lián)用

α-葡萄糖苷酶抑制劑也能與Ins、SUs及甲福明合用，如與SUs或Ins合用，可能發(fā)生低血糖，這時需補(bǔ)充純葡萄糖。α-葡萄糖苷酶抑制劑與甲福明一樣，能使T2DM患者的體重減輕，這與SU、噻唑烷二酮類和Ins能引起體重增加不同。5/9/202429老年糖尿病藥物治療進(jìn)展最近國際停止非胰島素依賴性糖尿?。⊿TOP-NIDDM）研究發(fā)現(xiàn)，IGT患者使用阿卡波糖，平均隨訪3.3年，體重下降，由于體重減輕有益于改善血糖的控制、增加Ins的作用、改善β細(xì)胞的功能以及阻止IGT向T2DM發(fā)展，提示α-葡萄糖苷酶抑制劑對體重過重的IGT患者或T2DM患者的預(yù)后有利。5/9/202430老年糖尿病藥物治療進(jìn)展不良反應(yīng)α-葡萄糖苷酶抑制劑最常見的副作用是腹氣脹、腹部不適和腹瀉，發(fā)生率約30%，在老年DM患者更易發(fā)生。這些副作用多能忍受，與所用劑量有關(guān)且有自行緩解傾向，其發(fā)生機(jī)理是由于劑量過大時，碳水化合物在小腸上段的消化過度抑制，有較多剩余碳水化合物進(jìn)入下段小腸及結(jié)腸，細(xì)菌分解后產(chǎn)氣較多。劑量緩慢增加有助于減少胃腸道癥狀，此外經(jīng)一段時間治療后，下段小腸α-葡萄糖苷酶能被誘導(dǎo)，癥狀也可減輕。5/9/202431老年糖尿病藥物治療進(jìn)展四、噻唑烷二酮類藥物（thiazolidinediones,TDs）

噻唑烷二酮類藥物是一類具有2,4-二酮噻唑烷（thiazolidine-2-4-dione）結(jié)構(gòu)的化合物，包括羅格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglizone)、賽格列酮（ciglitazone）、英格列酮（eglitazone）等，其中羅格列酮與吡格列酮已上市，曲格列酮因引起特發(fā)性肝細(xì)胞損傷于2000年被淘汰。本類藥物是一類新型的Ins敏感劑（sensitizers），能明顯改善T2DM患者的胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對T2DM及心血管并發(fā)癥產(chǎn)生顯著療效。5/9/202432老年糖尿病藥物治療進(jìn)展（一）作用機(jī)理TDs能競爭性地結(jié)合并活化過氧化物-增殖體活化受體γ（peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ,PPARγ），該受體是與Ins反應(yīng)基因的表達(dá)及調(diào)節(jié)有關(guān)、并參與代謝調(diào)節(jié)的核受體超家屬中一員。PPARγ活化后能調(diào)節(jié)Ins反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。

改善Ins敏感性和Ins抵抗5/9/202433老年糖尿病藥物治療進(jìn)展1.直接刺激Ins調(diào)節(jié)的心肌、骨骼肌、脂肪組織糖攝取和糖的處置，促進(jìn)糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，減少肝臟糖的產(chǎn)生，增加糖元合成和糖的氧化。2.激活的PPARγ與幾種核蛋白形成雜化二聚體，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，產(chǎn)生大量小脂肪細(xì)胞，并使其從內(nèi)臟遷移到對Ins更敏感的皮下脂肪組織，從而改善Ins的敏感性3.腫瘤壞死因子α（TNFα）、脂聯(lián)素（adiponectin）、瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)等脂肪組織產(chǎn)生的細(xì)胞因子可能是引起全身性Ins抵抗及β細(xì)胞分泌功能障礙的原因，本類藥物明顯減少這些基因的表達(dá)，可改善Ins抵抗及β細(xì)胞功能改善Ins敏感性和Ins抵抗機(jī)理：5/9/202434老年糖尿病藥物治療進(jìn)展4.增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1和4（GLUT1和GLUT4）基因的表達(dá)，增加基礎(chǔ)葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)5.PPARγ在脂肪組織的表達(dá)遠(yuǎn)大于肌肉組織與肝臟，TDs引起的游離脂肪酸代謝改變現(xiàn)認(rèn)為是肝臟和骨骼肌Ins信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵，在T2DM患者血漿游離脂肪酸常升高，引起Ins抵抗，抑制肌肉對糖的處置，增加肝糖的產(chǎn)生；TDs通過恢復(fù)Ins對脂肪組織分解的抑制，減少循環(huán)中游離脂肪酸，從而減少Ins抵抗6.TDs能增加Ins受體的數(shù)量，阻止或逆轉(zhuǎn)高血糖對酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促進(jìn)Ins受體底物-1的磷酸化，從而增強(qiáng)Ins信號傳遞5/9/202435老年糖尿病藥物治療進(jìn)展（二）降糖作用

羅格列酮和吡格列酮單用可使T2DM患者的FPG水平平均下降25-60mg/dL，HbA1c下降0.6-1.9%；在大于65歲老年T2DM組與小于65歲T2DM組的比較研究中，羅格列酮產(chǎn)生類似的FPG和HbA1c下降。用正常血糖鉗夾法測定Ins敏感性，發(fā)現(xiàn)羅格列酮可使Ins敏感性增加91%，在另一雙盲安慰劑對照研究中發(fā)現(xiàn)，羅格列酮（8mg/天）使用26周后，使Ins敏感性增加32%。以空腹血糖和Ins水平計算胰島β細(xì)胞功能及Ins抵抗的動態(tài)模型研究表明，單用羅格列酮（4-8mg/天）可使Ins抵抗較治療前下降16-25%，β細(xì)胞功能增加50-65%。5/9/202436老年糖尿病藥物治療進(jìn)展TDs能與SUs、甲福明和Ins合用，在用SU類藥物的基礎(chǔ)上加用羅格列酮可使HbA1c進(jìn)一步下降，對使用最大劑量甲福明仍控制不佳的T2DM患者加用羅格列酮或吡格列酮也能改善血糖控制，在口服降糖藥無效而改用Ins仍控制欠佳的患者中加用羅格列酮可明顯減少每日Ins用量，使血糖和HbA1c維持于理想水平。TDs理論上也能與美格替奈類或α-葡萄糖苷酶抑制劑合用，但由于資料有限，尚未被美國FDA接受。5/9/202437老年糖尿病藥物治療進(jìn)展在T2DMIns抵抗主要的脂質(zhì)異常表現(xiàn)為甘油三酯、游離脂肪酸升高，高密度脂蛋白（HDL）降低，低密度脂蛋白（LDL）成分改變，羅格列酮與吡格列酮對血脂的影響不全相同，兩者雖都可降低血甘油三酯與游離脂肪酸、升高HDL，但羅格列酮可增加LDL的濃度而吡格列酮不影響LDL濃度，故如有脂質(zhì)異常的糖尿病人可優(yōu)先考慮用吡格列酮。5/9/202438老年糖尿病藥物治療進(jìn)展TDs通過抑制血小板內(nèi)磷酸肌醇信號通路而明顯降低二磷酸腺苷、膠原蛋白和血栓誘導(dǎo)的最大血小板聚集反應(yīng)，并通過抑制內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂和增生而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用、保護(hù)血管，還可使收縮壓、舒張壓下降，減少T2DM心血管并發(fā)癥TDs還可明顯減輕腎小球的病理改變，從而延緩蛋白尿的發(fā)生5/9/202439老年糖尿病藥物治療進(jìn)展（三）適應(yīng)證與用法

有空腹血漿Ins或C肽水平升高、肥胖、Ins抵抗、多囊卵巢癥、腎功不良、雖正用SUs但FPG或PPG升高的T2DM患者可考慮用TDs羅格列酮的開始劑量為每天口服4mg，可一次服或分兩次服，如治療12周后效果不滿意，可增加到每天8mg吡格列酮開始劑量為每天一次口服15mg或30mg，如效果不滿意，可增加到最大劑量每天一次口服45mg如單用TDs類效果不理想，可考慮采用結(jié)合療法。此外大約有20%的病人由于內(nèi)源性Ins水平低下，TDs不能產(chǎn)生降糖作用5/9/202440老年糖尿病藥物治療進(jìn)展（四）不良反應(yīng)

水腫：本類藥物能使患者的血漿容量增加6-7%，吡格列酮或羅格列酮單用約有5%的患者產(chǎn)生水腫，如吡格列酮與Ins合用，約有15%的病人產(chǎn)生水腫，老年DM患者更易發(fā)生。水腫可能與TDs增加血管內(nèi)皮生長因子、促進(jìn)毛細(xì)血管的通透性有關(guān)，由于血漿容量增加，使血紅蛋白與血細(xì)胞比容下降TDs引起的體重增加可能與藥物改善FPG、增加Ins的敏感性的同時促進(jìn)皮下脂肪分化、使皮下脂肪增加有關(guān)，也可能與藥物減少尿糖的排出、減少能量的丟失有關(guān)，部分與體液潴留有關(guān)5/9/202441老年糖尿病藥物治療進(jìn)展TDs最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肝毒性，已知曲格列酮有明顯的肝毒性，可使少數(shù)患者出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡，故被FDA淘汰；在安慰劑控制試驗(yàn)中，有0.2%服羅格列酮的患者和0.26%服吡格列酮的患者出現(xiàn)可逆性的血清ALT升高，雖然發(fā)生率與安慰劑組相似，但仍應(yīng)重視，建議服藥期間定期進(jìn)行肝功能監(jiān)測。5/9/202442老年糖尿病藥物治療進(jìn)展五、美格替奈類似物

(meglitinideanalogues)

本類藥物包括瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide），前者為苯甲酸衍生物，后者為苯丙氨酸衍生物，這類藥物稱為非磺酰脲類Ins分泌促進(jìn)劑，又被稱為餐時血糖調(diào)節(jié)劑(prandialglucoseregulator)。5/9/202443老年糖尿病藥物治療進(jìn)展（一）作用機(jī)理

其作用機(jī)理是通過與胰島β細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，使胰島β細(xì)胞膜上ATP敏感的K+通道關(guān)閉，抑制K+從β細(xì)胞外流，使細(xì)胞膜去極化，進(jìn)而電壓依賴的Ca2+通道開放，使細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流增加，促使儲存的Ins釋放瑞格列奈與那格列奈口服后吸收快，約15-30分鐘吸收入血，平均半衰期為1小時，當(dāng)兩藥單獨(dú)使用時，對FPG和HbA1c的減少類似SU類藥物的作用，并可產(chǎn)生明顯的PPG的下降5/9/202444老年糖尿病藥物治療進(jìn)展（二）瑞格列萘的降糖作用

對經(jīng)飲食或運(yùn)動療法未能控制血糖的T2DM患者可給予瑞格列奈，T2DM患者使用瑞格列奈無固定的用藥劑量，常在推薦劑量范圍內(nèi)逐漸增加劑量以達(dá)到最佳血糖控制，并對FBG和PPG定期監(jiān)測，以決定最小有效劑量和瑞格列奈療法的效果；此外測定HbA1c水平也是觀察瑞格列奈長期療效的有效方法。5/9/202445老年糖尿病藥物治療進(jìn)展瑞格列奈開始推薦劑量是餐前口服0.5mg，如病人由口服其它降糖藥改用瑞格列奈，開始劑量宜稍大些，如歐洲常為1mg，美國常用1-2mg，在美國如患者的HbA1c≥8%，則開始的推薦劑量為1或2mg；推薦的最大單次劑量為4mg、最大每日用量為16mg。瑞格列奈每餐前給予一次劑量，如患者少進(jìn)一次餐或多進(jìn)一次餐，則相應(yīng)少用或多用藥一次。如患者單用甲福明或瑞格列奈未能滿意控制血糖時，可將瑞格列奈與甲福明合用，這時的開始劑量與劑量的調(diào)正與單用瑞格列奈相同。5/9/202446老年糖尿病藥物治療進(jìn)展（三）瑞格列奈的禁忌證瑞格列奈的禁忌證包括1型DM、糖尿病酮癥酸中毒和對藥物高度敏感者，由于對兒童、孕婦和哺乳期婦女缺乏安全性資料，故歐洲對這些患者禁用由于瑞格列奈主要經(jīng)肝臟代謝，且很少形成活性代謝產(chǎn)物，對腎功能不良的患者瑞格列奈使用的開始劑量不需要調(diào)正，但隨后的劑量增加則應(yīng)謹(jǐn)慎5/9/202447老年糖尿病藥物治療進(jìn)展對肝功能不良的患者應(yīng)慎用瑞格列奈，調(diào)正劑量的間期應(yīng)延長，如肝功能嚴(yán)重受損則禁用在臨床研究中發(fā)現(xiàn)65歲以上老年T2DM與年輕患者使用瑞格列奈后低血糖的發(fā)生率相似，雖然某些老年病人可能對瑞格列奈敏感性高，但在美國對65歲以上的老年T2DM使用瑞格列奈并未限制；而在歐洲由于臨床資料缺乏，對75歲以上老年T2DM患者不考慮使用瑞格列奈5/9/202448老年糖尿病藥物治療進(jìn)展（四）藥物相互作用

由于瑞格列奈主要在肝臟經(jīng)CYP3A4酶系代謝，故具有誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞色素P450CYP3A4酶系統(tǒng)活性的藥物皆可能與瑞格列奈產(chǎn)生藥物相互作用，如咪唑類抗真菌藥酮康唑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、類固醇及環(huán)胞素，因抑制細(xì)胞色素P450CYP3A4酶的活性，而延緩瑞格列奈的消除，而增強(qiáng)療效曲格列酮、利福平、卡馬西平及巴比妥類藥物因能誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450CYP3A4酶活性，則可加速瑞格列奈代謝，縮短其作用時間，降低療效5/9/202449老年糖尿病藥物治療進(jìn)展研究表明，茶堿在肝臟代謝主要依賴細(xì)胞色素P450CYP1A2酶，極少依賴CYP3A4和CYP2E1酶，因而瑞格列奈不影響茶堿的藥代動力學(xué)西米替丁亦較少影響細(xì)胞色素P450CYP3A4酶，同時服用西米替丁，也不影響瑞格列奈的藥動學(xué)5/9/202450老年糖尿病藥物治療進(jìn)展（五）那格列奈的作用特點(diǎn)那格列奈是繼瑞格列奈之后的第2個餐時血糖調(diào)節(jié)劑，2000年12月被FDA批準(zhǔn)上市。研究顯示那格列奈關(guān)閉胰島β細(xì)胞ATP依賴的K+通道的速度及此通道恢復(fù)的速度均比瑞格列奈快，且其作用更依賴周圍組織糖的濃度，因而那格列奈比瑞格列奈能更快地分泌Ins，其作用時間也更短，增加餐后早期Ins分泌而不引起持久的低血糖5/9/202451老年糖尿病藥物治療進(jìn)展服用那格列奈后15min就可產(chǎn)生促Ins分泌效應(yīng)，一般服藥后0.5-1.9h可達(dá)血藥峰值，促Ins分泌效應(yīng)的持續(xù)約4h；那格列奈對空腹?fàn)顟B(tài)下的T2DM患者很少產(chǎn)生Ins分泌，而進(jìn)餐前10min用藥者，則能產(chǎn)生快速與短暫的Ins分泌，當(dāng)那格列奈的劑量在60mg-240mg時，這種作用性質(zhì)保持不變。在進(jìn)餐前后服用那格列奈降低血糖的研究中發(fā)現(xiàn)，餐前10分鐘服藥的降糖作用比餐后10分用藥更強(qiáng)5/9/202452老年糖尿病藥物治療進(jìn)展那格列奈主要在肝臟通過細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C9及CYP3A4的途徑代謝，大部分從糞便排泄，少部分從尿中排泄，這種消除方式對老年及腎功不良的T2DM患者有利。那格列奈的消除半衰期約為1.8h，因其半衰期短，尚無藥物在體內(nèi)蓄積的報道5/9/202453老年糖尿病藥物治療進(jìn)展那格列奈對T2DM患者的療效明顯，患者對其易于耐受，常見的不良反應(yīng)有惡心、腹痛與腹瀉等胃腸道反應(yīng)，頭痛、眩暈及輕度興奮等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等，單用那格列奈引起低血糖的發(fā)生率較低，提示那格列奈較適用于老年或易于發(fā)生低血糖的T2DM患者。由于那格列奈用于臨床時間較短，在安全性方面特別對老年T2DM尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，缺乏藥物相互作用的報道，故對其安全性、療效及防治嚴(yán)重并發(fā)癥等方面需進(jìn)行深入研究5/9/202454老年糖尿病藥物治療進(jìn)展第三節(jié)胰島素與胰島素類似物一、老年糖尿病使用Ins的合理性二、可供選用的Ins制劑三、用法5/9/202455老年糖尿病藥物治療進(jìn)展一、老年糖尿病使用Ins的合理性以往對T2DM患者使用Ins較保守，僅用于重型、伴有重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷等嚴(yán)重并發(fā)癥或合并癥以及手術(shù)等應(yīng)激情況下發(fā)病初期的T2DM患者應(yīng)用口服降糖藥后，血糖能得到有效控制，但在10年后，只有約50%的患者血糖控制仍能滿意，另一些血糖控制不佳者則需用Ins臨床研究表明，T2DM患者用SU類藥物治療失敗后合理使用Ins，血糖能得到有效控制5/9/202456老年糖尿病藥物治療進(jìn)展肥胖的T2DM患者用外源性Ins強(qiáng)化治療，能使HbA1c水平達(dá)到正常，甘油三酯減少60%T2DM患者使用口服降糖藥未能達(dá)到合適的血糖水平，宜盡早單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用Ins，這有利于降低高血糖與高血脂的毒性反應(yīng)，減少對胰腺β細(xì)胞的刺激，防止其功能衰竭，改善Ins的敏感性，并減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生5/9/202457老年糖尿病藥物治療進(jìn)展老年DM患者除1型DM病人應(yīng)使用Ins治療外，以下老年T2DM患者也因考慮使用人Ins或Ins類似物：患者口服降糖藥已增至最大，但仍不能達(dá)到老年人血糖控制目標(biāo)，對這類病人，可先試用人Ins6-12周，以觀察Ins改善血糖的療效，同時觀察患者及家屬應(yīng)用Ins的能力和低血糖發(fā)生情況，經(jīng)試用，若病人拒絕用Ins治療，再回到口服降糖藥治療時可能療效有所改善，必要時以后還可再用Ins，人Ins間斷使用產(chǎn)生抗體的機(jī)會較少發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者，如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷5/9/202458老年糖尿病藥物治療進(jìn)展合并重度感染、手術(shù)、消耗性疾病創(chuàng)傷等慢性并發(fā)癥中，腎損害導(dǎo)致較多蛋白尿、眼底病變、肌萎縮及周圍神經(jīng)病變等是長期高血糖的后果，可依據(jù)高血糖情況和HbA1c水平來考慮使用Ins5/9/202459老年糖尿病藥物治療進(jìn)展二、可供選用的Ins制劑對老年DM患者可考慮使用的Ins制劑有： 正規(guī)Ins、速效Ins類似物（lispro與aspart） 中效Ins（NPH和lente） 長效Ins類似物（glargine）5/9/202460老年糖尿病藥物治療進(jìn)展速效類的lispro速效類的lispro又稱Humalog，lispro是lysine和proline的縮合詞，是將人Ins的B鏈的第28位脯氨酸與第29位的賴氨酸互換而成的類似物，這種改變使Ins的自我聚合特性發(fā)生改變，注射后能較快分解，起效快、作用消失迅速5/9/202461老年糖尿病藥物治療進(jìn)展藥動學(xué)研究表明，皮下注射后15min起效，1h達(dá)作用高峰時間，作用維持2-4h。臨床研究表明，與正規(guī)Ins相比，能更好地控制餐后血糖濃度，低血糖風(fēng)險更低；有研究顯示，使用持續(xù)皮下Ins輸注（CSⅡ）方案的患者用lispro比正規(guī)Ins能更好控制PPG和HbA1clispro的劑量、毒副作用、藥物的相互作用及免疫原性等與正規(guī)Ins相似，由于靈活的注射時間和較少的低血糖反應(yīng)，lispro對提高DM患者的生活質(zhì)量較有意義5/9/202462老年糖尿病藥物治療進(jìn)展Aspart

Aspart是另一種速效Ins類似物，aspart是aspartate的縮寫，它是B鏈28位的脯氨酸被天冬氨酸所替代的類似物，這一變化旨在通過引進(jìn)電荷排斥來阻止Ins單體或二聚體自我聚合Aspart可在10-20min迅速起效，45min達(dá)峰值lispro和aspart已分別于1996年和1999年批準(zhǔn)上市5/9/202463老年糖尿病藥物治療進(jìn)展速效Ins類似物與正規(guī)Ins相比較的優(yōu)點(diǎn)速效Ins類似物進(jìn)餐前即刻注射，其控制PPG的效果好于餐前30分鐘注射正規(guī)Ins；如進(jìn)餐已開始15分鐘，注射速效Ins類似物的降糖效果也與餐前30分鐘使用正規(guī)Ins相當(dāng)速效Ins類似物在所注射的部位較穩(wěn)定，個體差異較小5/9/202464老年糖尿病藥物治療進(jìn)展易于調(diào)整用量，因速效Ins類似物藥代動力學(xué)的特點(diǎn)，如患者在餐后1-2小時內(nèi)運(yùn)動宜適當(dāng)減少餐前速效Ins類似物的用量，如患者擬餐后3-5小時運(yùn)動，則可稍減少或不減少速效Ins類似物的用量，如病人喜歡食零食，可注射小劑量的速效Ins類似物嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率較正規(guī)Ins為少5/9/202465老年糖尿病藥物治療進(jìn)展Glargine

Glargine是通過基因重組技術(shù)生產(chǎn)的長效Ins類似物，glargine是glycine和arginine的縮合詞，其與人Ins結(jié)構(gòu)不同之處在于：A鏈的第21位天冬氨酸換成甘氨酸和B鏈的羧基端連接兩個精氨酸，這樣的結(jié)構(gòu)使之在弱酸（pH4.0）環(huán)境下可溶，而注射到皮下生理pH條件下，形成沉淀，從而延緩吸收藥動學(xué)研究結(jié)果表明，皮下注射后吸收緩慢，持續(xù)達(dá)24h，不同部位吸收恒定，作用平穩(wěn)，無明顯的血藥高峰5/9/202466老年糖尿病藥物治療進(jìn)展臨床研究證實(shí)，由glargine控制血糖引起的夜間癥狀性低血糖發(fā)生率較應(yīng)用NPH者的發(fā)生率明顯低，glargine適合基礎(chǔ)Ins水平低的患者的替代治療，glargine與餐前速效Ins制劑聯(lián)合使用能更好地模似生理狀態(tài)下Ins水平的變化。glargine每天給藥1次，易被老年患者接受，glargine如和口服降血糖藥聯(lián)合使用，對老年DM病人可能產(chǎn)生有益作用。由于glargine不能與其他的Ins制劑混合，故使用時需分別注射glargine已于2001年通過FDA的認(rèn)證5/9/202467老年糖尿病藥物治療進(jìn)展人Ins類似物預(yù)混制劑（LP/NPL）人Ins類似物預(yù)混制劑（LP/NPL）是lispro與中性魚精蛋白Lispro(NeutralProtamineLispro,NPL)的混合制劑，NPL是Lispro的中效制劑，其特性與中性魚精蛋白鋅Ins（NeutralProtamineHagedom,NPH）相似，對64例T2DM患者分為使用LP/NPL和HR(regularhumaninsulin)/NPH兩組的研究中發(fā)現(xiàn)，兩組Ins的用量相似，但LP/NPL組能更好地控制血糖而不增加低血糖風(fēng)險5/9/202468老年糖尿病藥物治療進(jìn)展Lispro與NPL按不同比例制成的預(yù)混制劑有HumalogMix25(Lispro25%，NPL75%)和HumalogMix50(Lispro50%，NPL50%)，一些研究將該兩種制劑與人Ins70/30預(yù)混制劑比較，結(jié)果顯示兩類預(yù)混制劑24h血糖控制水平相似，但前者餐后血糖控制更理想，低血糖風(fēng)險降低，且早晚餐前即刻注射更方便5/9/202469老年糖尿病藥物治療進(jìn)展三、用法當(dāng)T2DM患者用幾種口服降糖藥聯(lián)合治療未能控制血糖時，可采取白天口服降血糖藥單用或合用，夜晚臨睡前再注射Ins的方法，如患者用的口服降糖藥是SU類藥物，這便稱作睡前Ins白天SU療法（BIDS）當(dāng)晚間使用Ins不能將FPG很好控制在有效范圍內(nèi)時，白天使用的口服降血糖療法將被多次注射Ins療法所代替。T2DM患者最常用的Ins制劑為預(yù)混制劑，可分別于早餐前和晚餐前注射短效與中長效類Ins的預(yù)混制劑5/9/202470老年糖尿病藥物治療進(jìn)展雖然含正規(guī)Ins的預(yù)混制劑與含lispro的預(yù)混制劑對HbA1c的影響無差別，但含lispro的預(yù)混制劑比含正規(guī)Ins的預(yù)混制劑降低PPG水平更有效。此外考慮到老年患者自我保健能力較差，自己配置混合Ins易有差錯，故最好選用單一劑型由于老年DM患者肝腎功能降低會影響Ins的降解與清除，可能產(chǎn)生Ins蓄積而導(dǎo)致低血糖的發(fā)生，故老年DM患者選擇Ins治療方案時，首選低血糖發(fā)生風(fēng)險小的方案，寧可血糖控制水平為中等好，無論何種制劑均需從小劑量開始，逐步增加5/9/202471老年糖尿病藥物治療進(jìn)展第四節(jié)降血糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用近年許多臨床資料顯示T2DM患者長期單用一種口服降糖藥有可能導(dǎo)致降糖作用的失敗，并認(rèn)識到餐時血糖調(diào)節(jié)的重要性以及PPG升高對血管并發(fā)癥的作用，如單一治療難以達(dá)到長期控制血糖目的時，必須多種藥物聯(lián)合使用（見圖）。目前臨床使用的口服降糖藥的種類較多，各自的降血糖機(jī)理不相同，如能合理地使用可以取長補(bǔ)短，減少單一藥物應(yīng)用的劑量，推遲患者需要多次注射Ins的時間，有利于患者控制高血糖，降低藥物的不良反應(yīng)，并使口服降糖藥常見的繼發(fā)性失效發(fā)生率下降，有助于預(yù)防血管并發(fā)癥5/9/202472老年糖尿病藥物治療進(jìn)展聯(lián)合應(yīng)用1.口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用最多的是SU類合用甲福明，英國UKPDS的研究表明：SU類藥物與甲福明聯(lián)用3年，使T2DM患者的HbA1c低于7%的比例明顯較單用SU類高，但這兩類藥物合用會增加低血糖的危險，應(yīng)全面考慮兩種藥物的副作用，先以小劑量開始，以后根據(jù)需要逐步增加劑量，治療開始時因血糖水平較高，可能需1-2周才達(dá)滿意效果。此外由于這兩類藥物大部分都由腎臟排泄，合用后有增加腎損害的可能，故老年DM患者需注意。5/9/202473老年糖尿病藥物治療進(jìn)展2.α-葡萄糖苷酶抑制劑與SU類藥物、甲福明合用也較普遍，α-葡萄糖苷酶抑制劑降低FPG作用不如SU類和甲福明，減少PPG的作用優(yōu)于后兩藥，α-葡萄糖苷酶抑制劑與SU類合用在改善T2DM患