造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療

1造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024目錄一、造血系統(tǒng)相關(guān)心血管疾病診療二、血液化療相關(guān)心血管疾病診療2造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024貧血性心臟病

定義：各種原因引起血紅蛋白（Hb）＜70g/L所致慢性貧血，導(dǎo)致心排血量增加、心臟增大或心功能不全稱為貧血性心臟?。ˋnemiaheartdisease）

臨床表現(xiàn)：心悸、勞力性氣促、陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸和肺水腫征象，頸靜脈怒張、肝腫大和下肢浮腫。高齡者可有心絞痛表現(xiàn)。3造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024查體：心動(dòng)過速、心尖搏動(dòng)強(qiáng)烈，心臟輕度擴(kuò)大，心尖區(qū)可有Ⅱ~Ⅲ級收縮期吹風(fēng)樣雜音，也可有奔馬律，心尖區(qū)舒張期雜音，左、右房室瓣區(qū)有收縮期雜音輔助檢查：心電圖：心動(dòng)過速、竇性心律不齊、ST段改變、T波低平或倒置等。影像學(xué)：心臟增大4造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024

治療

1、貧血病因治療

鐵劑、葉酸、維生素B12等2、輸血少量多次輸入，每次輸注3～5ml/kg，速度要慢

3、藥物治療

利尿劑、血管擴(kuò)張劑，如上述無效，少量洋地黃藥物，避免中毒（血液載氧量下降，心肌處于缺氧狀態(tài)下，加上利尿所致的低血鉀，易產(chǎn)生洋地黃中毒）,ACEI/ARB,β-受體阻滯劑5造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024

預(yù)后

若病因?qū)倏赡嫘?，早期診斷，積極治療，愈后良好。6造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024血液化療相關(guān)心血管疾病診療一、分類、機(jī)制、不良反應(yīng)評價(jià)二、蒽環(huán)類7造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024目錄化療藥物致心肌及血管疾病嚴(yán)重程度大致分類不可逆性損傷藥物治療效果不一EuropeanHeartJournal(2013)34,1102–1111

可逆性損傷病理機(jī)制細(xì)胞丟失（凋亡/壞死）病理機(jī)制細(xì)胞功能障礙表現(xiàn)心肌病/心衰/心梗/血栓形成診斷損傷標(biāo)志物進(jìn)行性收縮功能障礙心肌重塑表現(xiàn)短暫收縮功能障礙/血栓痙攣/高血壓診斷無損傷標(biāo)志物釋放心肌收縮功能受損可逆血壓升高可逆8造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024化療藥物致血管疾病機(jī)制高血壓/心梗/血栓形成CanadianJournalofCardiology,2016,852-8629造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024目錄化療藥物致血管疾病Circulation,2016,133:1272–128910造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024化療藥物引起ACS

Hodgkin’s患者化療后引起ACSCardiovascularRadiationMedicine,2004,38–4311造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024化療致肺栓塞

AJRAMJRoentgenal,2014,203:1353-6212造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024心臟不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)13造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/202414造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/202415造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/202416造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/202417造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024

二、蒽環(huán)類藥物心臟毒性

分類發(fā)病機(jī)理心臟毒性的診斷檢測心肌損傷方式防治

18造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024Meta分析，18項(xiàng)研究納入，共49017例腫瘤患者，使用蒽環(huán)類治療的有22815例，其心臟毒性結(jié)果如下表所示：

中位隨訪9年結(jié)果蒽環(huán)類藥物心臟毒性發(fā)病率高類別發(fā)病率95%可信區(qū)間臨床心毒性6%3%-9%亞臨床心毒性18%12%-24%研究結(jié)果表明：盡管化療方案不斷改良，心臟毒性發(fā)病率依然高，尤其是亞臨床心毒性，其發(fā)病率是臨床心毒性的3倍，更應(yīng)得到臨床醫(yī)生的關(guān)注。LotrionteM.AmJCardiol.2013112(12):1980-1984.19造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024急性淋巴細(xì)胞白血病患者使用蒽環(huán)治療5年后心肌變化（尸檢）左圖：心肌纖維化，壞死；右圖：心肌細(xì)胞空泡化典型病例20造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024蒽環(huán)類心臟毒性分類急性心臟毒性給藥后的幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)病例表現(xiàn)為心包炎和急性左心衰慢性心臟毒性在化療的1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導(dǎo)致心衰遲發(fā)性心臟毒性在化療后數(shù)年發(fā)生，表現(xiàn)為心衰、心肌病和心律失常21造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024慢性和遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)1。近來的研究顯示低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性。因此，并沒有絕對的安全劑量2，可能個(gè)體差異性有關(guān)Congestiveheartfailureinpatientstreatedwithdoxorubiein：aretrospectiveanalysisofthreetrials[J]．CancerChronicprogressivecardiacdysfunctionyearsafterdoxorubicintherapyforchildhoodacutelymphoblasticleukemia[J]，22造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024蒽環(huán)類心臟毒性的機(jī)理蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心臟毒性的確切機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)有的研究證據(jù)揭示可能與產(chǎn)生的自由基直接有關(guān)。蒽環(huán)類藥物更易在心肌細(xì)胞停留，因?yàn)樾呐K組織缺少過氧化氫酶，抗氧化活性較弱。23造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024有關(guān)學(xué)說自由基損傷學(xué)說酶途徑：蒽環(huán)類藥物在代謝過程中，在體內(nèi)產(chǎn)生大量的氧自由基。蒽環(huán)類還能與一氧化氮合酶結(jié)合，從而導(dǎo)致活性氮，尤其是過氧化亞硝酸鹽自由基的產(chǎn)生。非酶途徑：蒽環(huán)類藥物與體內(nèi)Fe3+螯合產(chǎn)生ANT-Fe3+

螯合物。螯合物通過電子進(jìn)行巰基化合物到氧分子間的傳遞，生成O2-、OH。

通過上述途徑產(chǎn)生的自由基可損傷各種類型的大分子，從而引起心肌細(xì)胞凋亡。24造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024發(fā)生機(jī)制代謝產(chǎn)物機(jī)制

蒽環(huán)類藥物側(cè)鏈C-13接受兩個(gè)電子還原可產(chǎn)生C13醇代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致心肌收縮功能的降低。

有研究者認(rèn)為，心肌內(nèi)生成的C13醇代謝產(chǎn)物可能是促進(jìn)早期心臟毒性進(jìn)展為終末期心肌病、心力衰竭的主要原因。25造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024發(fā)生機(jī)制對Neuregulin（神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白）/ErbB途徑的影響。HER-2的抑制在蒽環(huán)類藥物心臟毒性的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了一定的作用。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1（Neuregulin-1）是表皮生長因子受體ErbB的激動(dòng)劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)NRG通過活化Neuregulin/ErbB途徑可抑制蒽環(huán)類引起的心肌的凋亡和壞死。26造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024發(fā)生機(jī)制蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性是由多種機(jī)制共同引起，其他可能的機(jī)制還有：鈣超載及能量代謝障礙；抑制核酸、蛋白質(zhì)的形成；呼吸鏈蛋白的改變；

線粒體細(xì)胞色素C釋放增加。但上述所有機(jī)制與心臟毒性發(fā)生、發(fā)展的確切關(guān)系目前尚不明確。27造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024心臟毒性的高危因素有高血壓病史者原有心血管疾病者既往接受過蒽環(huán)類藥物治療既往或目前正進(jìn)行縱隔放療年輕或年齡大于65歲患者非洲或美洲后裔女性21-三體綜合征患者合用其他有心臟毒性的抗腫瘤藥物Bovelli,D.;Plataniotis,G.;Roila,F.AnnOncol;201028造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024心臟毒性的診斷及表現(xiàn)

藥物性心臟毒性指接受某些藥物治療的患者，由于藥物及其代謝產(chǎn)物對心肌或心電傳導(dǎo)系統(tǒng)的毒性作用，引起心律失常、心臟收縮或舒張功能異常甚至心肌肥厚或心臟擴(kuò)大的心臟病變。29造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功能降低或室間隔運(yùn)動(dòng)明顯降低；充血性心衰(CHF)相關(guān)的癥狀；CHF相關(guān)的體征，如第3心音奔馬律、心動(dòng)過速，或兩者都有；LVEF較基線降低至少5％至絕對值<55％，伴隨CHF的癥狀或體征；或LVEF降低至少10％至絕對值<55％，未伴有癥狀或體征；30造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024檢測心肌損傷方式31造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024蒽環(huán)類心臟毒性的防治預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性

——右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性減少蒽環(huán)心臟毒性

（1）限制蒽環(huán)類藥物累積劑量（2）改變給藥方法（3）使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物32造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024保護(hù)心肌的策略蒽環(huán)和蒽烯二酮類似物（如EPI，IDA）聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（PLD）天然抗氧化劑（GSH,VC+VE，輔酶Q10）每周低劑量及延長持續(xù)滴注時(shí)間鈣離子拮抗劑（如維拉帕米）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（如卡托普利）右丙亞胺——可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性33造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024右丙亞胺—有效的蒽環(huán)心臟毒性保護(hù)劑1995年，唯一被美國FDA批準(zhǔn)成為蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護(hù)劑。1999年、2002年、2008年多次進(jìn)入《美國腫瘤化療及放療保護(hù)劑臨床操作指南》。2007年，美國FDA特批DZR為蒽環(huán)藥物外滲時(shí)的搶救劑。2010-2013年，進(jìn)入《老年腫瘤NCCN指南》2010-2012年，進(jìn)入《非霍奇金淋巴瘤NCCN指南》2012年，進(jìn)入中國白血病診療指南34造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024自由基

線粒體蒽環(huán)類藥物游離態(tài)Fe3+

Fe3+蒽環(huán)心臟損害及右丙亞胺保護(hù)作用機(jī)制右丙亞胺水解反應(yīng)水解反應(yīng)35造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024右丙亞胺（DZR)降低蒽環(huán)心臟不良事件右丙亞胺對轉(zhuǎn)移性乳腺癌接受蒽環(huán)化療的保護(hù)作用的多中心隨機(jī)對照Ⅲ期研究AnnalsofOncology2006;17:614-62236造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024右丙亞胺不影響蒽環(huán)類療效37造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024右丙亞胺提高蒽環(huán)累積劑量，降低心衰發(fā)生率

本研究CHF發(fā)生率僅為1.57%（5個(gè)病人）【既往研究：CHF發(fā)生率——單純化療：8-24%】AmJCardiovascDrug2008;8:257-263

回顧分析了1993至2003年的318名乳腺癌患者38造血系統(tǒng)相關(guān)及血液化療相關(guān)心血管疾病的診療5/9/2024Cardioprotectiveinterventionsforcancerpatientsreceivinganthracyclines.Meta-analysis8個(gè)心臟保護(hù)藥物的隨機(jī)對照研究:N-acetylcysteine(1study;54pts),phenetylamines(2studies;100pts),coenzymeQ10(1study;20pts),vitaminE＋C＋N-acetylcysteine

(1study;14pts)L-Carnitine(1study;40pts)Carvedilol(1study;50pts)Amifostine(1study;28pts)Dexrazoxane(10studies;1619pts).

Firstsevenmentionedcardioprotectiveagents：