病例對照研究

臨床科研常用設(shè)計方案隨機對照試驗隊列研究病例對照研究橫斷面研究隨機對照試驗

Randomizedcontrolledtrial,RCT

按正規(guī)隨機方法，使每位研究對象(病人)有同等的機會被分為試驗組或?qū)φ战M，試驗組實施治療措施，對照組不給予該治療措施或僅給予安慰劑等，在同等實驗條件下，應(yīng)用客觀效應(yīng)指標，經(jīng)一段時間隨訪觀察后，比較兩組的差別。研究對象試驗組對照組隨訪觀察隨訪觀察發(fā)病發(fā)病未發(fā)病未發(fā)病隨機分組因果因果聯(lián)系研究方向隨機簡單隨機區(qū)組隨機分層隨機比例隨機對照隨機對照交叉對照前-后對照非隨機同期對照歷史對照配比對照相互對照標準對照潛在對照盲法單盲雙盲三盲RCT基本原則隨機的分類及應(yīng)用簡單隨機隨機數(shù)字表易實施，但例數(shù)少時兩組不均等，適用于100例左右的研究區(qū)組隨機按研究對象的相同條件先將其分成相等的若干區(qū)組，再將每個區(qū)組的研究對象隨機分組，使試驗組和對照組研究對象的數(shù)目相等保證組間均衡，適用于多種處理因素的研究分層隨機依據(jù)某些臨床特點、預(yù)后因素或危險因素，將研究對象分為不同的組（層），再將每一層不同數(shù)量的研究對象隨機分配到試驗組或?qū)φ战M可以保證某些重要因素的均衡分布，但分層多時，需要的樣本量大，適用于多中心臨床試驗比例隨機某些情況下，兩組觀察對象可不均衡，規(guī)定一定比例進行隨機分組?？梢愿淖儤颖镜姆峙洌M行比例調(diào)整，但易產(chǎn)生偏倚。適用于比較藥物不同劑量的療效，同時還探討藥物總量與安慰劑的差異時。對照的分類及應(yīng)用

對照是選擇除了要研究的處理因素外，其他條件如：年齡、性別、病情、行為狀態(tài)分級等具有可比性的兩組或幾組同時進行觀察，然后對比參照。對照的意義在于控制非試驗因素的影響和偏倚，反映治療的真實效果，并可確定差異是否來自試驗因素，判定不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生率等。隨機對照交叉對照前-后對照非隨機同期對照歷史對照配比對照相互對照標準對照安慰劑對照盲法的分類與應(yīng)用在臨床治療研究中有三個基本角色，即受試對象、執(zhí)行者和監(jiān)督者。其中的一個、兩個或者三個不知道研究對象接受的是何種干預(yù)措施時稱之為盲法。實施盲法的意義主要是避免測量偏倚。單盲臨床試驗研究對象不知道分配在試驗組或?qū)φ战M而研究人員知道。雙盲臨床試驗研究對象和研究執(zhí)行者都不知道各組的研究因素，而設(shè)計者知道，但設(shè)計者不具體操作。三盲臨床試驗除了研究對象和執(zhí)行人員不知道兩組的研究因素外，負責資料收集和分析的人員也不了解分組及處理情況聯(lián)合盲法臨床試驗大規(guī)?；蚨嘀行呐R床試驗不同部分使用不同類型的盲法非盲法臨床試驗不宜采用盲法的試驗，試驗公開進行，如：外科手術(shù)、改變生活習慣的干預(yù)效果觀察其他常用實驗性研究交叉對照研究（cross-overdesign,COD）前-后對照試驗（before-aftertrials,BAT）隨機同期對照序貫試驗（sequentialtrial）非隨機同期對照研究（non-randomizedconcurrenttrial,NRCCT）歷史性對照研究（historicalcontrolledtrial,HCT）1.交叉對照研究該設(shè)計方案分為兩階段。首先將全部研究對象隨機分為甲、乙兩組。在第一階段甲組為試驗組，乙組為對照組。此階段研究結(jié)束后經(jīng)過一個休息時期（洗脫期），再進入第二階段。此時將兩組的治療措施加以對換，即甲組為對照組，乙組為試驗組。全部研究工作結(jié)束后再評價療效。甲組乙組第一階段第二階段A療法B療法A療法B療法洗脫期交叉對照試驗的應(yīng)用條件：病情必須穩(wěn)定，病程不能太短，反應(yīng)出現(xiàn)時間不能太晚，效應(yīng)持續(xù)時間不能太長。2.前-后對照試驗將同一受試對象應(yīng)用處理措施前后的觀察指標進行對比的研究。試驗過程分為前、后相等兩個階段。第一階段使用對照措施，第二階段使用試驗措施。試驗結(jié)束后，將前后兩個階段的觀察效果進行比較。多用于病程較長或易復(fù)發(fā)性疾病的療效研究，如：風濕病，高血壓注意：該方案至少有兩種干預(yù)措施，若僅有一種治療措施，比較治療前后的效果，不能稱為同病例的前后對照試驗。3.隨機同期對照序貫試驗臨床醫(yī)學研究設(shè)計一般是先確定研究對象的樣本量，全部試驗結(jié)束后整理和分析資料而得出結(jié)論。而序貫試驗是在實驗前可不規(guī)定樣本數(shù)，試驗一個或一對研究對象后，馬上進行分析，做出一定的標記，直到可以判斷結(jié)果時立即停止試驗。這樣做可以避免因加大樣本量而導致的浪費，也不至于因樣本量過小而得不到應(yīng)有的結(jié)論。適合臨床實際，節(jié)約研究對象人數(shù)，但僅適用于單指標的試驗4.非隨機同期對照研究與RCT不同的是，未按隨機方法將研究對象分組，而是由臨床醫(yī)師確定研究對象的分組，或按不同地點加以分組。研究工作容易進行，但缺乏嚴格的可比性，使兩組的結(jié)果產(chǎn)生偏差，按不同地點加以分組時，這種偏差尤為明顯。5.歷史性對照研究在歷史性對照研究設(shè)計方案中，試驗組是現(xiàn)在患某病的人，對之采用新的治療措施。對照組是過去某一時期患同種疾病的病人，他們接受傳統(tǒng)療法或治療措施。比較這兩組的結(jié)果，以判斷治療措施的療效。這種方案是非隨機的，非同期的。歷史對照來源：文獻資料，歷史資料缺點：可比性差隊列研究隊列：指共同暴露于某種因素或具有相同特征的一組人群隊列研究是病人在“自然狀態(tài)”下，根據(jù)某因素的有無，將選定的研究對象分為暴露組和非暴露組，隨訪觀察兩組疾病及預(yù)后結(jié)局，以驗證假設(shè)暴露因素與研究疾病之間有無因果聯(lián)系的觀察分析方法研究人群+-+-+-暴露組研究方向非暴露組出現(xiàn)某種結(jié)局（疾?。┎怀霈F(xiàn)某種結(jié)局出現(xiàn)某種結(jié)局（疾?。┎怀霈F(xiàn)某種結(jié)局隊列研究的分類追溯收集歷史資料追蹤收集資料雙向性隊列繼續(xù)追蹤收集資料前瞻性隊列歷史性隊列研究開始研究開始過去現(xiàn)在將來暴露組暴露組暴露組非暴露組非暴露組非暴露組不同研究類的選用原則前瞻性隊列研究應(yīng)有明確的檢驗假設(shè)，檢驗的因素必須找準所研究疾病的發(fā)病率或死亡率應(yīng)較高，不低于5‰應(yīng)明確規(guī)定暴露因素，并且應(yīng)有把握獲得觀察人群的暴露資料應(yīng)明確結(jié)局變量，并且有確定結(jié)局的簡便可靠的手段應(yīng)有把握獲得足夠的觀察人群大部分觀察人群應(yīng)能被長期隨訪下去，獲得完整可靠的資料歷史性隊列研究除上述1-5點外，還應(yīng)考慮是否有足夠量的完整可靠的在過去某段時間內(nèi)有關(guān)研究對象的暴露和結(jié)局的歷史記錄或檔案資料雙向隊列研究在具備進行歷史性隊列研究的基礎(chǔ)上，如果從暴露到現(xiàn)在的觀察還不能滿足研究的要求，需繼續(xù)前瞻性觀察一段時間時選用雙向隊列研究。隊列研究設(shè)計與實施確定研究因素確定研究結(jié)局確定研究現(xiàn)場與人群確定樣本量資料的收集與隨訪質(zhì)量控制暴露人群：職業(yè)人群；特殊暴露人群；一般人群；有組織的人群團體對照人群：內(nèi)對照；外對照；

總?cè)丝趯φ?；多重對照觀察終點：研究對象出現(xiàn)了預(yù)期的結(jié)果，達到觀察終點，就不在對該研究對象繼續(xù)隨訪隊列研究的常見偏倚選擇偏倚：隊列研究最初選定的研究對象中有人拒絕參加研究，研究

對象由志愿者組成；回顧性隊列研究中有些人的檔案丟失

或記錄不全等，都可能造成選擇偏倚失訪偏倚：在長期的隨訪期間，暴露組和對照組成員中總會有些人或

對參加該研究不感興趣，或因身體不適不便繼續(xù)參加研究，

或移居外地，或死亡等原因而退出研究，稱為失訪。若暴

露組和對照組失訪人數(shù)不同，發(fā)病率不同，就會引起暴露

與結(jié)果之間的關(guān)系被歪曲，從而引起失訪偏倚。病例對照研究以現(xiàn)在確診的患某特定疾病的病人作為病例，以未患有該病但具有可比性的個體作為對照，通過詢問，實驗室檢查或復(fù)查病史等，搜集既往各種可能的危險因素的暴露史，測量并比較病例組與對照組中各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，若兩組差別有意義，則可認為因素與疾病之間存在著統(tǒng)計學上的關(guān)聯(lián)。研究開始時間病例組對照組暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向病例對照研究的特點觀察性研究需要設(shè)立對照由果到因不能明確證明只能提示疾病與暴露是否存在因果關(guān)系研究對象的選擇病例來源某個醫(yī)院或某些醫(yī)院某人群中某病全部病例對照來源從產(chǎn)生病例的同一科室與病例診斷相同者中選擇從產(chǎn)生病例的同一醫(yī)院或多所醫(yī)院診斷的其他病人中選擇從社會團體人群或社區(qū)人口中選擇對照以病例的配偶、同胞、親戚、同學、同事或鄰居作為對照病例與對照的組合形式一、病例對照不匹配

強調(diào)病例組與對照組間的比較，一般要求對照組的數(shù)量要多于病例組，常用于探索性研究。二、病例對照匹配匹配是指對照在某些因素與特征方面與病例組相同，目的是控制混雜因素，提高統(tǒng)計效率。（1）群體匹配，也叫成組匹配、頻數(shù)匹配

選擇對照組時，要求匹配因素所占的比例與病例組相一致

如：年齡、性別的構(gòu)成一致

（2）個體匹配

以病例、對照個體為單位進行匹配，1:1稱配對，1:2以上稱為匹配，一般不超過1:4病例對照研究的偏倚及控制1.選擇性偏倚住院率偏倚：

當以醫(yī)院病人作為病例和對照時，由于對照只是醫(yī)院的某一部分病人，而不是全體目標人群的一個隨機樣本，病例也只是該醫(yī)院或某些醫(yī)院的特定病例，也不是全體病人的隨機樣本，加之病人對醫(yī)院和醫(yī)院對病人雙方都有選擇性，會造成各種疾病的入院率不同，從而導致病例組和對照組在某些特征上的系統(tǒng)差異，所以難免產(chǎn)生偏倚。檢診造成的偏倚：病人常由于與致病無關(guān)的因素引起癥狀而求醫(yī)，從而查出該病的早期病人，使研究者誤認為這種因素為病因而導致的偏倚。病例對照研究的偏倚及控制現(xiàn)患病例--新發(fā)病例偏倚，奈曼偏倚

當所研究因素的暴露與某病的預(yù)后有關(guān)系，如選用現(xiàn)患病例（幸存者），可能得到較多信息，但這些信息可能與存活有關(guān)，而未必與該病的發(fā)病病因有關(guān)從而過高地估計了某些暴露因素與疾病之間的聯(lián)系。另外，幸存者可能改變一些行為習慣，當他們被調(diào)查時夸大或縮小了病前生活習慣上的某些特征，出現(xiàn)了假的因果聯(lián)系。無應(yīng)答偏倚

選擇病例和對照后，如果有相當比例的人沒有調(diào)查或拒絕回答，則可能發(fā)生偏倚2.信息偏倚，產(chǎn)生在資料收集階段

調(diào)查者偏倚：調(diào)查者對病例和對照的態(tài)度不同

回憶偏倚：被調(diào)查者記憶失真3.混雜偏倚

當探討某暴露因素與疾病之間聯(lián)系時，所研究的暴露因素的作用與其他因素的作用混在一起。可能掩蓋或歪曲了暴露因素與疾病之間的聯(lián)系。病例對照研究的衍生類型1.巢式病例對照研究

選定一高危人群組成研究隊列，臨床上也可規(guī)定某一時段內(nèi)先后入院的某類病人為納入對象，累計而構(gòu)成一隊列，完成基線調(diào)查和采集擬監(jiān)測的標本，然后隨訪一定時間，將新發(fā)病的病例從隊列中提出組成病例組，同時從隊列中沒有發(fā)病的研究對象中按病例對照設(shè)計的配比要求，選擇相應(yīng)的對照組以資對比。統(tǒng)計分析基本按病例對照研究方法處理，著重分析暴露因素與發(fā)病的聯(lián)系。巢式病例對照研究的論證強度近似于隊列研究，是一種低偏倚、高效益的研究方法，特別是分子流行病學研究室可考慮的的首選方案。暴露、發(fā)病時序同隊列研究，符合因果推斷要求以人群為基礎(chǔ)，收集資料先于發(fā)病，選擇偏倚和調(diào)查偏倚較小標本收集先于發(fā)病，較為準確地反映了發(fā)病前該標志狀態(tài)，不受發(fā)病后疾病的影響病例組與對照組產(chǎn)生于同一隊列，其代表性與可比性較好研究樣本較隊列研究小，節(jié)約人力物力，特別是在分子流行病學研究時可利用已建立的隊列和相應(yīng)標本庫，無需長期隨訪，節(jié)省費用新建隊列和標本庫需要人力物力較大，不適用于非常罕見疾病的研究2.病例-隊列研究

巢式病例對照研究是按配對條件選取的對照，對全隊列可能代表性不強；如果在此隊列基礎(chǔ)上開展多項研究，每次研究還需要選取對照，比較麻煩。病例-隊列研究是在隊列建立后，以隨機抽樣或分層隨機抽樣從隊列中抽取一個有代表性的子隊列作為對照，以后無論進行哪樣研究均以此組為對照；如果全隊列數(shù)量不大，也可以隊列中未發(fā)病人群作為對照組，解決對照的代表性和重復(fù)選取對照的麻煩。3.無對照病例研究(1)病例-病例研究

不設(shè)專門的對照組，而是通過對不同基因型病例危險因素暴露史的對比分析，來研究疾病的遺傳、環(huán)境的交互作用。

應(yīng)用前提：基因型與研究的暴露或環(huán)境因素獨立或不影響環(huán)境因素的暴露。

只能用于研究遺傳因素和環(huán)境因素的交互作用。吸煙基因+基因-+-abcd（2）病例系列研究在臨床研究中，對疾病除了可按基因型區(qū)分亞型外，根據(jù)病因、病理學、暴露史等區(qū)分為不同的亞型，然后按某種標志分為兩個亞組，分析某種環(huán)境因素對不同亞型病例作用的差異，研究其病因的差異性，為不同亞型疾病研究不同的防治措施提供依據(jù)。食管癌的危險因素：吸煙、家族史、食用酸菜、P53基因高表達。研究食酸菜和P53高表達的關(guān)系食用酸菜P53陽性P53陰性+-28(a)6(b)19(c)6(d)OR=ad/bc=1.5若獲統(tǒng)計學差異，表明吃酸菜對P53+食管癌的作用強于P53-食管癌，酸菜具有致突變性，也可能參與P53+的形成(3)病例自身交叉研究

根據(jù)臨床經(jīng)驗和文獻資料，確定一個急性事件(腦梗、心梗、消化道出血)發(fā)作的風險期，比較同一研究對象在事件發(fā)生時，或稍前時(風險期)的暴露情況和事件未發(fā)生時、通常比風險期更早的某一時段的暴露情況，分析比較病例在風險時段和對照時段的暴露頻率差異，可獲得估計相對危險的OR