基于甲狀腺乳頭狀癌結節(jié)CT靜脈期圖像小波紋理分析預測中央組淋巴結轉移的可行性研究

摘要

目的探討基于甲狀腺乳頭狀癌（PTC）原發(fā)癌灶的CT小波紋理分析預測PTC中央組淋巴結（CLN）轉移的可行性。

方法回顧性分析2013年12月至2019年8月昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院行PTC手術切除及中央組或全頸淋巴結清掃，并對清掃的CLN進行病理檢查的250例（307枚結節(jié)）患者。術前2周內均行甲狀腺CT雙期增強掃描。將2013年12月至2017年12月的160例（189枚）作為訓練集，2018年1月至2019年8月的90例（118枚）作為驗證集。根據CLN的病理檢查結果分為轉移組和未轉移組。使用DeepWise軟件手動逐層勾畫CT增強靜脈期PTC癌結節(jié)，每枚結節(jié)提取576個小波紋理特征。比較兩組間紋理特征參數的差異，手動篩選ROC曲線下面積（AUC）排列前10的小波紋理特征，logistic回歸建立模型并驗證，利用ROC曲線評價模型的診斷效能。

結果CLN轉移組與未轉移組間有124個紋理特征比較的差異有統計學意義（P<0.05），手動篩選AUC值排列前10的紋理特征作為最佳特征參數，AUC值為0.599~0.630（P<0.05）。以上10個特征間不存在共線性相關，小面積低灰度強調是獨立預測風險因素。由靜脈期紋理特征構建的訓練集診斷CLN轉移的AUC、敏感度、特異度和準確度分別為0.693、62.84%、60.47%、62.96%，驗證集診斷CLN轉移的AUC、敏感度、特異度和準確率分別為0.602、64.95%、33.33%、59.32%。結論基于PTC原發(fā)癌灶的CT小波紋理分析預測CLN轉移可行，并具有一定價值。甲狀腺乳頭狀癌（papillarythyroidcarcinoma，PTC）是甲狀腺癌最常見的組織學類型（占80%~90%）。雖然大多數PTC具有相對惰性的生物學行為且預后較好，但40%~60%的患者確診時伴有中央組淋巴結轉移（centrallymphnodemetastasis，CLNM），而CLNM是評估預后及選擇手術切除方式和范圍的重要指標。臨床上通過超聲、CT、MRI、PET-CT等影像檢查手段診斷CLNM主觀性較強、敏感性較低，故美國甲狀腺協會指南中推薦PTC患者行預防性中央組淋巴結（centrallymphnode，CLN）清掃，由此可能會增加患者喉返神經損傷或甲狀旁腺損傷的風險。因此，迫切需要在術前準確評估CLN狀態(tài)。有的學者認為甲狀腺癌淋巴結轉移與原發(fā)灶的CT形態(tài)學特征有關[10]，但主觀性較強，結論尚存爭議。影像組學方法已被廣泛應用于結直腸[11]、肺癌[12]、頭頸鱗癌[13]等惡性腫瘤術前淋巴結轉移的預測，本研究中筆者旨在探討PTC原發(fā)癌結節(jié)CT小波紋理分析模型預測CLNM的價值。資料與方法一、研究對象及分組回顧性分析2013年12月至2019年8月昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院符合以下標準的患者。納入標準：（1）經手術病理證實為PTC患者；（2）均行PTC手術切除及中央組或全頸淋巴結清掃，并對清掃的CLN進行病理檢查；（3）術前2周內行掃描方案一致的CT雙期增強掃描；（4）CT圖像質量滿足診斷要求（無偽影、噪聲無或小、病灶顯示清晰且最大徑>5mm）。排除標準：（1）術前有甲狀腺手術、化療、放療、激素或靶向治療史；（2）伴有鼻咽癌、喉癌等頭頸部腫瘤。

最終將250例（307枚結節(jié)）納入研究。將2013年12月至2017年12月的160例（189枚）作為訓練集，2018年1月至2019年8月的90例（118枚）作為驗證集。根據CLN的病理檢查結果分為轉移組和未轉移組。二、CT掃描方法患者取仰臥位，雙肩盡量下垂，下頜盡可能抬高，后頸部墊厚6.5cm，壓縮高度5.0cm的泡沫。囑患者屏氣，不做吞咽動作。采用德國SiemensSomatonmDefinitionFlash雙源CT機，從顱底掃描至主動脈弓。電壓100kV，電流200~250mA，準直128×0.6mm，螺距0.8，層厚1.0mm，層間距0.7mm，窗寬250~400HU，窗位40~60HU。采用雙筒高壓注射器經肘正中靜脈注射碘普胺（含碘370mg/ml）或碘海醇（含碘350mg/ml），流率3.0ml/s，劑量1.0mg/kg，再以相同流率注射30ml生理鹽水。采用對比劑團注跟蹤技術，監(jiān)測層面位于主動脈弓，觸發(fā)閾值100HU，由足側向頭側掃描，動脈期和靜脈期分別延遲5、30s。三、癌灶CT圖像紋理分析1．病灶分割：將層厚1mm的增強靜脈期CT圖像導入深睿DeepWise軟件，由1名從事頭頸部影像診斷的放射科醫(yī)師A（3年診斷經驗，告知為PTC患者，但不知道CLNM情況）對病灶逐層勾畫ROI，1個月后對病灶重復勾畫，評估特征提取的組內差異。由另外1名醫(yī)師B對相同病灶進行勾畫并提取特征，評價組間差異。ROI盡量與病灶邊緣保持一致并檢查勾畫范圍是否正確，不確定之處可參照冠狀面及矢狀面或請上級醫(yī)師校準，ROI范圍15mm×15mm。ROI勾畫原則：（1）避開囊變、壞死及鈣化等，不避開"暈征"；（2）邊緣模糊：與平掃病灶對比，雙期病灶均顯示的部分勾畫入ROI，其余不確定部分舍棄（圖1，圖2，圖3）；（3）周圍侵犯：對比平掃圖像，勾畫與癌灶相連、強化方式與病灶相同的區(qū)域作為ROI（圖4，圖5，圖6）；（4）病灶上下端容積效應的處理：在冠狀面及矢狀面上調節(jié)ROI，病灶上下緣的ROI面積若小于5mm2則放棄勾畫；（5）窗寬、窗位分別為250、60HU。有不確定之處可參照冠狀面及矢狀面或請上級醫(yī)師校準。測量2次（1個月后由同1名放射科醫(yī)師再次勾畫癌灶ROI）取平均值。經3DSlicer軟件分割后最終得到PTC癌灶三維感興趣區(qū)容積圖（volumofinterest，VOI）進行特征提取及量化（圖7，圖8，圖9）。圖1~3

分別為左葉甲狀腺乳頭狀癌（PTC）的CT平掃軸面像和CT增強掃描動脈期、靜脈期軸面像，可見增強病灶輕度強化，邊界不清，圖2和圖3中的紅色區(qū)域表示與CT平掃圖像對比，將動脈期和靜脈期病灶均顯示的區(qū)域作為ROI圖4~6

圖4為CT平掃軸面像，可見甲狀腺左側葉稍低密度結節(jié)影，周圍侵犯。圖5，6為CT增強掃描靜脈期軸面像，病灶呈中、重度強化，與鄰近組織分界不清，與CT平掃圖像對比，將與癌灶相連且強化方式與病灶相同的區(qū)域作為ROI（圖6紅色區(qū)域）圖7~9

PTC癌灶的人工分割示意圖。圖7為CT增強掃描靜脈期軸面像，可見甲狀腺左側葉明顯不均勻強化結節(jié)。圖8為同一瘤體層面，紅色偽彩區(qū)域表示腫瘤對應層面的ROI。圖9為經3DSlicer軟件分割后的腫瘤三維感興趣區(qū)容積圖示意圖2．小波紋理特征的提取及量化：在Pyradiomics庫提取上述分割圖像經小波變換后的紋理特征并進行量化。小波濾波每級產生8次分解，3個維度中應用高通或低通濾波器的所有可能組合（LLH、LHL、LHH、HLL、HLH、HHL、HHH、LLL），每次分解分別提取三大類紋理特征（72個），包括一階紋理特征（firstorderfeatures）18個，二階紋理特征基于灰度共生矩陣（graylevelco-occurrencematrix，GLCM）22個，高階紋理特征基于灰度游程長度矩陣（graylevelrunlengthmatrix，GLRLM）16個及灰度大小區(qū)域矩陣（graylevelsizezonematrix，GLSZM）16個，最終每枚PTC結節(jié)共提取576個紋理特征。

四、統計學方法1．特征篩選及模型建立：首先對每枚PTC結節(jié)提取的紋理特征參數采用零-均值（Z-score）方法進行標準化（均數為0，標準差為1）處理，采用獨立樣本t檢驗（正態(tài)分布）或Mann-Whitney

U檢驗（偏態(tài)分布）比較兩組間各紋理特征參數的差異。利用ROC曲線分析靜脈期CT圖像中有統計學意義的特征參數預測CLNM的效能，手動篩選ROC曲線下面積（areaundercurve，AUC）排列前10的紋理特征作為最佳特征參數，對其進行多重共線性檢驗后納入多元logistic回歸分析，構建紋理特征模型并驗證，采用ROC曲線檢驗模型效能。

2．統計學方法：采用SPSS24.0軟件進行數據處理及分析。采用χ2檢驗或t檢驗比較訓練集和驗證集一般資料的差異。采用組間和組內相關系數（intra-andinterclasscorrelationcoefficients，ICC）評價醫(yī)師A、B提取特征的組內及組間一致性，ICC>0.75為一致性較好。多重共線性檢驗用以觀察最佳紋理特征參數之間是否存在近似的線性關系，主要通過兩個統計指標來進行，即變量的容差和方差膨脹因子（varianceinflationfactor，VIF），當容差<0.1和（或）VIF≥10，變量間存在共線性問題，為保證模型的穩(wěn)定性，應將特征去除；當容差≥0.1和（或）VIF<10時，變量間不存在共線性問題，由特征構建的模型較為穩(wěn)定。P<0.05為差異有統計學意義。結果一、訓練集和驗證集的一般資料訓練集160例（189枚淋巴結）中，病理證實CLNM者93例（110枚淋巴結），未轉移組67例（79枚淋巴結）；驗證集90例中，CLNM者59例，未轉移組31例。訓練集和驗證集患者的年齡、性別構成、最大徑、CLNM、病灶數目和并發(fā)癥差異均無統計學意義（表1）。二、PTC癌灶紋理分析1．紋理特征提取的一致性：醫(yī)師A兩次勾畫ROI提取特征計算的ICC為0.792~0.912，醫(yī)師A和B之間的ICC值為0.785~0.897，一致性均較好。

2．最佳特征參數的篩選：189枚結節(jié)，每枚提取576個小波紋理特征，CLN轉移組與未轉移組間有124個紋理特征比較的差異有統計學意義（P<0.05），采用ROC分析有統計學意義的特征參數，手動篩選AUC值排列前10的紋理特征作為最佳特征參數（表2）。3．靜脈期紋理特征模型的構建：靜脈期紋理特征（X1~X10）回歸模型方程：Y=0.13X1+0.90X2－0.26X3+0.11X4－0.29X5+0.18X6+0.33X7－0.02X8+0.05X9+0.08X10+0.44（表3）。X7（小面積低灰度強調，HLH_glszm_SALGLE）是預測PTC患者CLNM的風險因素。各特征參數間不存在共線性，模型較穩(wěn)定。

4．模型診斷效能：由靜脈期紋理特征構建的訓練集診斷CLNM的AUC（95%可信區(qū)間）、敏感度、特異度和準確率分別為0.693（0.62~0.76）、62.84%、60.47%、62.96%，驗證集診斷CLNM的AUC（95%可信區(qū)間）、敏感度、特異度和準確率分別為0.602（0.45~0.75）、64.95%、33.33%、59.32%。討論頸部CLN（Ⅵ區(qū)）是PTC淋巴結轉移的第一站，又稱為前哨淋巴結。術前獲得CLN的準確診斷成為PTC危險分級及診治所關注的熱點和難點。CT因有輻射雖不作為常規(guī)PTC檢查方法，但顯示CLN具有優(yōu)勢，對確診PTC的患者推薦采用CT檢查判斷CLNM，但僅通過CLN的形態(tài)學特征診斷是否轉移具有較大的局限性。有研究結果顯示，甲狀腺癌淋巴結轉移與原發(fā)灶的CT形態(tài)學特征有關[16]，可作為評估CLNM的補充，原發(fā)灶的CT增強程度與微血管密度、新生淋巴管密度及彈性纖維的分布等相關[17]，可反映腫瘤的惡性程度及轉移潛能[18]。因而CT增強可在一定程度上反映腫瘤的淋巴結轉移潛能，CT增強掃描靜脈期可較好顯示PTC的形態(tài)學。因此，筆者對PTC原發(fā)癌灶的CT增強靜脈期圖像行紋理分析，提取影像圖像上肉眼無法識別的信息，定量描述腫瘤整體的外在特性及內部異質性。

高質量、標準化影像數據的收集是紋理分析的基礎，為此筆者制定了嚴格的入組標準，從652例（791枚結節(jié)）中僅篩選出250例（307枚結節(jié)）結節(jié)納入研究。而驗證集比例大于訓練集的50%使分類錯誤率達到相對平穩(wěn)。小波變換是目前最常用的紋理分析方式，小波特征優(yōu)于其他特征[21]。因為在前期的實驗采用了主成分分析及LASSO算法對特征進行降維，但降維后的特征建立模型診斷CLNM的效能較低（AUC僅為0.55、0.51），分析發(fā)現降維后的特征并非為最優(yōu)特征，為此本研究中手動篩選AUC值排列前10的紋理特征作為最佳特征參數，為避免特征間存在共線性的風險，對"最佳特征參數"進行了多重共線性檢驗，結果顯示各特征參數間不存在近似的線性關系，確認模型較穩(wěn)定。目前采用紋理分析方法評價原發(fā)癌灶預測甲狀腺癌淋巴結轉移的報道不多，且研究的對象及結果不同。從75例PTC患者二維超聲及超聲彈性圖像提取原發(fā)癌灶684個組學特征建立模型，預測淋巴結轉移具有較高的效能（AUC為0.90，準確率為0.85）；而基于甲狀腺微小癌的原發(fā)灶提取平均值、標準差、偏度、峰度和熵5個紋理特征參數，發(fā)現紋理分析對于預測患者的淋巴結轉移無效。本研究中基于PTC原發(fā)癌灶CT靜脈期圖像提取576個小波紋理特征，手動篩選的最優(yōu)特征均屬于GLCM、GLRLM、GLSZM，即二階或高階紋理特征，也反映了一階紋理特征可能不能很好地反映PTC原發(fā)灶的空間異質性改變[24]。利用多元logistic回歸建立模型并驗證，其診斷PTCCLNM的AUC值分別為0.693、0.602，小面積低灰度強調（smallarealowgraylevelemphasis，SALGLE）特征是其獨立預測風險因素?？赡墚擯TC發(fā)生CLNM時代謝較活躍，生物學行為易發(fā)生壞死，致PTC密度不均，而SALGLE反映小面積的低密度區(qū)域