拆分手性藥物消旋體的幾種方法

(1)外消旋混合物外消旋混合物(racemicmixture)又稱為聚集體(conglomerate)，指兩個相反構型純異構體晶體的混合物，在結晶過程中外消旋物的兩個異構體分別各自聚結、自發(fā)地從溶液中以純結晶的形式析出。產生的主要原因是由于兩個不同構型對映異構分子之間的親和力小于同構型分子之間的親和力，結晶時只要其中一個構型的分子析出結晶，在它的上面就會有與之相同構型的結晶增長上去，分別長成各自構型的晶體。形成等量的、兩種相反構型晶體的混合物。這種聚集體也具有不對稱的習性，各自的結晶體都呈現互為鏡像關系。外消旋混合物的性質和一般混合物的性質相似，其熔點低于單一純對映異構體，溶解度大于單一純對映異構體。(2)外消旋化合物外消旋化合物(racemiccompound)指兩種對映異構體以等量的形式共同存在于晶格中，形成均一的結晶。產生的主要原因是由于兩個不同構型對映異構分子之間的親和力大于同構型分子之間的親和力，結晶qq3147906689時兩個不同構型對映異構分子等量析出，共存于同一晶格中。由于分子間的相互作用增強，其熔點常比純的對映體高，有尖銳的熔點。外消旋化合物的其他物理性質也與組成它的純對映體的物理性質不同，其熔點處于熔點曲線的最高點，當向外消旋化合物中加入一些純的對映體時，會引起熔點的下降，固態(tài)的紅外光譜也顯示差異。(3)假外消旋體假外消旋體(pseudoracemate)是外消旋化合物的一種特殊情況，在假消旋體中兩種對映異構體以非等量的形式存在晶格中，形成的是—種固體溶液，也稱為外消旋固體溶液。產生的主要原因是由于同構型分子之間與相反構型分子之間的親和力差別不大，結晶時兩種構型的分子以任意比例相互混雜析出。其熔點曲線是凸形或凹形的，理想的情況下是—條直線。假外消旋體的物理性質與純對映異構體基本相同。但在實際應用過程中，假外消旋體的情況是比較少見的。區(qū)分外消旋化合物、外消旋混合物和假外消旋體的常用方法有：①紅外光譜法（IR）；②粉末X射線衍射法(XRD)；③差熱分析法(DSC)。由于外消旋化合物是兩種對映異構體以等量的形式共同存在晶格中，因此其紅外光譜、XRD譜、DSC譜與純對映異構體相比都有較大的差別；而外消旋混合物的晶格中只含有一個構型的分子，其紅外光譜、XRD譜、DSC譜與純對映異構體無顯著差異。特別是外消旋化合物的DSC譜中，熔化潛熱幾乎是單—對映異構體的1倍。用溶解度曲線和熔點也可以區(qū)分外消旋化合物、外消旋混合物和假外消旋體。當將外消旋體和任一純對映異構體混合時，由于外消旋混合物具有混合物的性質，混合后的熔點會升高；而外消旋化合物混合后的熔點會降低；假外消旋體的混合熔點則沒有顯著變化。這是由于外消旋混合物具有混合物的特點，假外消旋體屬于外消旋固體溶液的緣故。在外消旋化合物、外消旋混合物和假外消旋體各自的飽和溶液中，加入任一純對映異構體結晶后，對外消旋混合物和假外消旋體溶液，結晶qq930984155不溶解；而外消旋化合物的飽和溶液中結晶會溶解，并產生旋光。這是由于外消旋混合物和假外消旋體的飽和溶液中，任一種純對映體都已經處于飽和狀態(tài)，故結晶不再溶解。非對映異構體的形成和拆分原理:利用外消旋體的化學性質與某一光學活性試劑(拆分劑)作用以生成兩種非對映異構體的鹽，然后利用兩種非對映異構體鹽的溶解度差異，將它們分離，最后再脫去拆分劑，便可以分別得到一對對映異構體。這是一種經典的應用最廣的方法迄今為止，大多數光學活性藥物的生產均用此方法。適用這種光學拆分方法的外消旋體有酸、堿、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸。當A和B形成非對映異構體鹽時，若兩者的旋光方向一致，則此種類型的鹽稱為p鹽：旋光方向相反的A和B所形成的非對映異構體鹽稱為n鹽。在通過形成非對映異構體的拆分方法中，拆分劑的選擇是一個重要的影響因素。使用非對映異構體進行的拆分是以所生成鹽溶解度之間的不同為基礎的，在拆分過程中當A和B混合在一起進行成鹽時，由于使用的溶劑不同，有時是n鹽的結晶先形成，有時則是p鹽的結晶先形成。在對扁桃酸和α—苯乙胺形成非對映異構體鹽的拆分研究中，人們認為這種差別的形成是由于其中一種化合物的分子穿過了另一種化合物的晶格所致。晶體X射線結晶學的研究揭示在不同鹽的晶體中存在著氫鍵的網絡系統(tǒng)，這種氫鍵網絡不僅存在在每個晶胞之間，而且也存在在許多的離子柱狀物中。氫鍵加上陽離子和陰離子的苯環(huán)之間的范德華力構成了非對映異構體鹽固體之間的溶解度差異。根據非對映異構體之間溶解度差異進行的拆分方法，必須有兩個必備的條件：①所形成的非對映異構體鹽中至少有一個能夠結晶：②兩個非對映異構體鹽的溶解度差別必須顯著。而對這兩個條件影響最大的還是結晶所使用的溶劑。當溶解度差別比較大時，對映異構體鹽只需通過用溫熱的溶劑沖洗或簡單的研磨即可分離，而不需要重結晶qq2417259829。但是在拆分過程中有兩種情況會妨礙拆分的正常