骨質(zhì)疏松鈣磷代謝的調(diào)節(jié)

骨質(zhì)疏松鈣磷代謝的調(diào)節(jié)一、1.骨質(zhì)疏松的基本病理生理骨質(zhì)疏松癥由多種因素所致，它的基本病理機(jī)理是骨代謝過(guò)程中骨吸收和骨形成的偶聯(lián)出現(xiàn)缺陷，導(dǎo)致人體內(nèi)的鈣磷代謝不平衡，使骨密度逐漸減少而引起的臨床癥狀。其病因主要與年齡、內(nèi)分泌紊亂、鈣吸收不良、肢體廢用以及免疫、營(yíng)養(yǎng)、遺傳等因素有關(guān)。第2頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、2.從細(xì)胞水平看原發(fā)骨質(zhì)疏松從細(xì)胞學(xué)水平上看:骨重建過(guò)程中骨形成與骨吸收之間存在一定的時(shí)間差，即成骨細(xì)胞形成的新骨組織不能及時(shí)安全填充破骨細(xì)胞形成的骨吸收陷窩，所以骨重建過(guò)程越快，即骨轉(zhuǎn)換越快，骨量丟失越多，這是引起高轉(zhuǎn)換OP的主要原因。隨著年齡老化或促性激素的減少，骨髓基質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)換，成骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化減少，導(dǎo)致成骨細(xì)胞功能下降，呈現(xiàn)成纖維細(xì)胞的重分化狀態(tài)。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，成骨細(xì)胞表達(dá)的破骨細(xì)胞分化抑制因子的骨保護(hù)蛋白(OPG)隨年齡老化而水平下降，而此時(shí)破骨細(xì)胞的凋亡相對(duì)減少，且在多種細(xì)胞因子的刺激下破骨細(xì)胞功能及轉(zhuǎn)化率相對(duì)增加，從而導(dǎo)致兩類(lèi)細(xì)胞間失偶聯(lián)，引起OP。

第3頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、3.骨代謝的激素調(diào)節(jié)骨代謝調(diào)節(jié)激素在骨的代謝過(guò)程起著重要的調(diào)節(jié)作用，主要包括性激素、鈣調(diào)節(jié)激素和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)激素等。

第4頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天性激素對(duì)骨代謝的影響性激素如血清雌二醇或睪酮濃度低于特定水平時(shí)，將發(fā)生快速、持續(xù)的骨喪失。雌激素具有多種生理功能：直接抑制破骨細(xì)胞活性，影響破骨細(xì)胞溶酶體基因表達(dá)，激活骨形成因子(TGF-B)及抑制骨吸收因子(IL-1、IL-2和TNF)的表達(dá)，拮抗PTH，增強(qiáng)CT分泌及拮抗腎上腺皮質(zhì)激素。男性睪丸機(jī)能隨增齡逐漸減退，血睪酮水平在65歲以后開(kāi)始下降，這與男性65歲以后骨量大量丟失相吻合。第5頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天鈣調(diào)節(jié)激素鈣調(diào)節(jié)類(lèi)激素：如甲狀旁腺激素(PTH)、降鈣素(CT)、活性維生素D對(duì)人體血鈣水平調(diào)節(jié)具有重要作用。甲狀旁腺激素水平升高可加快骨轉(zhuǎn)換，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，刺激破骨細(xì)胞功能，從而使骨吸收增加，引起OP。降鈣素是一種由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的多肽激素，可抑制破骨細(xì)胞的活性，拮抗PTH，減緩骨吸收。CT水平隨年齡老化而逐漸降低，引起骨量喪失。

第6頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天生長(zhǎng)調(diào)節(jié)激素生長(zhǎng)調(diào)節(jié)類(lèi)激素：如生長(zhǎng)激素(GH)、糖皮質(zhì)激素、胸腺素、甲狀腺激素、胰島素等分泌異常與OP相關(guān)。其中，GH水平隨年齡老化而降低是誘發(fā)老年性O(shè)P的一個(gè)重要因素。GH可刺激成骨細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)的合成，從而加速骨形成。GH水平降低．可使骨形成能力下降。第7頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、4.細(xì)胞因子對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子影響著骨的代謝和重建過(guò)程。迄今為止，研究發(fā)現(xiàn)至少有30余種因子以自分泌和旁分泌的形式對(duì)骨代謝發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，影響骨的吸收與形成。如;白細(xì)胞介素-1和6(IL-1，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、骨形態(tài)形成蛋白(BMP)、前列腺素E2(PGE2)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、維生素D受體(VDR)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-I和II(IGF-I，IGF-II)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等。第8頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、5.營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)骨代謝的影響營(yíng)養(yǎng)因素的缺乏也不同程度地導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生，低鈣、低維生素D，高蛋白、高磷，微量元素缺乏的飲食易導(dǎo)致骨量的減少，從而出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥。膳食中的鈣磷比例不平衡，膳食中的磷過(guò)多會(huì)降低鈣的吸收量，并使血液中鈣離子濃度下降。鈣缺乏可引起骨礦化障礙；維生素D缺乏(與攝人量及增齡皆有關(guān))可導(dǎo)致鈣代謝不良及繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，導(dǎo)致骨量喪失。此外，維生素C、K缺乏，消瘦等因素亦與OP相關(guān)。第9頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、鈣磷代謝的調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣、磷代謝的平衡主要由以下激素來(lái)調(diào)節(jié)：1、甲狀旁腺素2、1，25-(OH)2D33、降鈣素第10頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、1.甲狀旁腺素(Parathormone,PTH)（一）合成、分泌和調(diào)節(jié)甲狀旁腺素是由甲狀旁腺主細(xì)胞合成和分泌的一種單鏈多肽激素，成熟PTH含84個(gè)氨基酸殘基，分子量約為9500。是維持血鈣恒定的主要激素。PTH的合成遵循典型的胞內(nèi)多肽合成途徑。首先合成的是含115個(gè)氨基酸的前甲狀旁腺激素原。在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)切除N端25個(gè)氨基酸的信號(hào)肽，成為含90個(gè)氨基酸殘基、無(wú)生理活性的激素原，然后在高爾基體中進(jìn)一步切去N端6個(gè)氨基酸殘基，成為成熟的、具生物活性的PTH分泌顆粒。第11頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天PTH在血液中的半衰期僅數(shù)分鐘，甲狀旁腺細(xì)胞內(nèi)PTH的儲(chǔ)存亦有限。因而，需要不斷進(jìn)行PTH的合成及分泌。血鈣是調(diào)節(jié)PTH水平的主要因素，血鈣不僅調(diào)節(jié)PTH的分泌，而且影響PTH的降解。低血鈣的即刻效應(yīng)(幾秒鐘內(nèi))是刺激貯存的PTH的釋放，而持續(xù)作用主要是抑制PTH的降解速度。后者是調(diào)節(jié)外周血PTH水平的主要機(jī)制。第12頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天當(dāng)血Ca2＋水平下降時(shí)，體內(nèi)PTH降解速度減慢，血中PTH水平增高。此外，1，25-(OH)2D3與PTH分泌也有關(guān)系，當(dāng)血中1，25-(OH)2D3增多時(shí)，PTH的分泌減少。降鈣素則可促進(jìn)PTH分泌，一方面是通過(guò)降低血鈣的間接作用，另一方面可直接刺激甲狀旁腺分泌PTH。第13頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）甲狀旁腺素的生理作用PTH作用的靶器官是腎臟，骨骼和小腸。PTH作用于靶細(xì)胞膜上腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)，增加胞漿內(nèi)cAMP及焦磷酸鹽(PPi)的水平，使細(xì)胞漿Ca2＋濃度升高，于是細(xì)胞膜上的“鈣泵”被激活，將Ca2＋大量輸送到細(xì)胞外液。PTH作用的總效應(yīng)是升高血鈣。第14頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.對(duì)骨的作用PTH具有促進(jìn)成骨和溶骨的雙重作用。實(shí)驗(yàn)研究表明小劑量PTH可促進(jìn)成骨作用，而大劑量則可促進(jìn)溶骨作用。PTH可刺激骨細(xì)胞分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子I，從而促進(jìn)骨膠原和基質(zhì)的合成，利于成骨作用。臨床上利用此作用，給骨質(zhì)疏松癥患者連續(xù)使用小劑量PTH治療，取得良好療效。另一方面PTH能使骨組織中破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性增加，破骨細(xì)胞分泌各種水解酶，并且產(chǎn)生大量乳酸和檸檬酸等酸性物質(zhì)，使骨基質(zhì)及骨鹽溶解，釋放鈣和磷到細(xì)胞外液。但PTH只引起血鈣升高，而血磷卻減少，其原因在于PTH對(duì)腎臟的作用。第15頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.對(duì)腎臟的作用PTH對(duì)腎臟作用出現(xiàn)最早，主要是增加腎近曲小管對(duì)Ca2＋的重吸收，降低腎磷排泄閾并抑制腎小管對(duì)磷的重吸收。其機(jī)理是通過(guò)細(xì)胞膜受體和cAMP系統(tǒng)，改變細(xì)胞膜對(duì)Ca2＋通透性，使Ca2＋內(nèi)流增多、胞漿內(nèi)Ca2＋濃度升高，減低腔面對(duì)Na＋通透性，Na＋、HCO3－排出增多，磷排出也相應(yīng)增加。同時(shí)，通過(guò)漿膜面的“鈣泵”使Ca2＋進(jìn)入血液，其結(jié)果使尿鈣減少，尿磷增多，最終使血鈣升高，血磷降低。第16頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.對(duì)小腸的作用PTH對(duì)小腸的鈣、磷吸收的影響，一般認(rèn)為是通過(guò)激活腎臟1α-羥化酶，促進(jìn)1，25-(OH)2D3的合成而間接發(fā)揮作用的，此效應(yīng)出現(xiàn)得較為緩慢。第17頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天(二)1，25-(OH)2D31.合成及調(diào)節(jié)1，25-(OH)2D3是一種激素，由維生素D3在體內(nèi)代謝生成，是維生素D3在體內(nèi)的主要生理活性形式。維生素D3及其前體在皮膚、肝、腎等經(jīng)過(guò)一系列的酶促反應(yīng)生成1，25-(OH)2D3，再經(jīng)血液運(yùn)輸?shù)叫∧c、骨及腎等靶器官發(fā)揮生理作用。皮膚：膽固醇代謝中間產(chǎn)物在皮膚分布較多。在紫外線照射下先轉(zhuǎn)變?yōu)榍熬S生素D3(previtaminD3)，后者在體溫條件下經(jīng)36小時(shí)自動(dòng)異構(gòu)化為維生素D3(圖)。第18頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天第19頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天(2)肝臟：皮下轉(zhuǎn)化生成及腸道吸收的維生素D3入血后，與維生素D結(jié)合蛋白(DBP)結(jié)合運(yùn)送到肝臟，在肝細(xì)胞微粒體中經(jīng)維生素D－25羥化酶催化，轉(zhuǎn)變?yōu)?5－（OH)D3。維生素D－25羥化酶受產(chǎn)物25－（OH)D3的反饋抑制。合成的25－（OH)D3再與DBP結(jié)合而運(yùn)輸，它是血漿中維生素D3的主要形式。第20頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天(3)腎臟：肝臟生成的25－（OH)D3經(jīng)血運(yùn)往腎臟，在腎近曲小管上皮細(xì)胞線粒體內(nèi)1α－羥化酶系(包括黃素酶、鐵硫蛋白和細(xì)胞色素P450)的作用下，轉(zhuǎn)變成1，25-(OH)2D3。此外，腎臟中還有24，25-(OH)2D3及1，24，25-(OH)2D3等代謝產(chǎn)物。其活性均較弱。第21頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天(4)調(diào)節(jié)：1，25-(OH)2D3的合成受多種因素影響和調(diào)控。主要通過(guò)1α－羥化酶調(diào)節(jié)，主要影響因素有PTH、血液和細(xì)胞外液磷酸鹽濃度、1，25-(OH)2D3及血鈣等。第22頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.1，25—（OH）2D3的生理作用

1，25-(OH)2D3作用的靶器官是小腸、骨，而對(duì)腎臟作用較弱。第23頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天(1)對(duì)小腸的作用：1，25-(OH)2D3能促進(jìn)小腸對(duì)鈣、磷的吸收，這是其最主要的生理功。1，25-(OH)2D3與小腸粘膜細(xì)胞內(nèi)的特異胞漿受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，促進(jìn)DNA轉(zhuǎn)錄生成mRNA，從而使鈣結(jié)合蛋白(calciumbindingprotein,CaBp)和Ca2＋－Mg2＋ATP酶)合成增高。從而使進(jìn)Ca2＋的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)。同時(shí)1，25-(OH)2D3可影響小腸粘膜細(xì)胞膜磷脂的合成及不飽合脂肪酸的量，增加Ca2＋的通透性，利于腸腔內(nèi)Ca2＋的吸收。1，25—OH)2D3促進(jìn)Ca2＋吸收同時(shí)伴隨磷吸收的增強(qiáng)，但對(duì)磷吸收的作用機(jī)制尚未了解清楚。第24頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天(2)對(duì)骨的作用，1，25-(OH)2D3對(duì)骨亦有溶骨和成骨的雙重作用。體外實(shí)驗(yàn)證明，1，25-(OH)2D3能刺激破骨細(xì)胞活性和加速破骨細(xì)胞的生成，從而促進(jìn)溶骨作用。在體內(nèi)則與PTH協(xié)同作用，促進(jìn)破骨細(xì)胞增生，并增強(qiáng)其破骨作用。另一方面，由于1，25-(OH)2D3增加小腸對(duì)鈣、磷的吸收，提高血鈣、血磷，又促進(jìn)鈣化。同時(shí)，1，25-(OH)2D3還刺激成骨細(xì)胞分泌膠原等，促進(jìn)骨的生成。所以，在鈣、磷供應(yīng)充足時(shí)，1，25-(OH)2D3主要促進(jìn)成骨。當(dāng)血鈣降低、腸道鈣吸收不足時(shí)，主要促進(jìn)溶骨，使血鈣升高。第25頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天(3)對(duì)腎的作用1，25—(OH)2D3可促進(jìn)腎小管對(duì)鈣、磷的重吸收。但此作用較弱，處于次要地位。只在骨骼生長(zhǎng)和修復(fù)期，鈣、磷供應(yīng)不足情況下較明顯。1，25-(OH)2D3總的調(diào)節(jié)效果是使血鈣、血磷增高。第26頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天(三)降鈣素(CalcitoninCT)1.化學(xué)本質(zhì)降鈣素是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(又稱(chēng)C細(xì)胞)所分泌的一種單鏈多肽類(lèi)激素，由32個(gè)氨基酸組成，分子量為3500。N-末端1，7位氨基酸為半胱氨酸，以