大容量注射劑生產(chǎn)技術(shù)

項目四注射劑生產(chǎn)技術(shù)任務(wù)二大容量注射劑生產(chǎn)技術(shù)大容量注射劑制備工藝流程一生產(chǎn)環(huán)境要求二大容量注射劑的制備三質(zhì)量評價四檢驗入庫五企業(yè)案例六

大容量注射劑大容量注射液（largevolumeinjections，LVI）俗稱輸液（infusions），指并直接大量輸入靜脈的液體滅菌制劑（除另有規(guī)定外，一般不小于100ml，生物制品一般不小于50ml），臨床應(yīng)用極為廣泛。

大容量注射劑它是注射劑的一個分支，通常包裝于玻璃瓶或塑料瓶或軟袋中，不含防腐劑、抑菌劑，使用時通過輸液器持續(xù)滴注輸入靜脈，向患者體內(nèi)快速輸注藥物或補充營養(yǎng)，維護機體的水、電解質(zhì)與酸堿平衡。在臨床醫(yī)療中，特別是危重患者的搶救中具有不可替代的作用。大容量注射劑制備工藝流程一原輔料的準備→配制→濾過→灌封→滅菌→檢漏→質(zhì)檢→包裝等；環(huán)境區(qū)域化分：潔凈區(qū)（精濾、灌裝、封口、冷卻）與控制區(qū)。大容量注射劑制備工藝流程生產(chǎn)環(huán)境要求二生產(chǎn)環(huán)境要求相比于小容量注射劑的生產(chǎn)工藝，大容量注射液對生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求更高。不同的制備工藝過程對環(huán)境的潔凈度有不同的要求。大容量注射液為最終滅菌的無菌制劑產(chǎn)品，按照GMP要求，輸液的生產(chǎn)環(huán)境分為一般生產(chǎn)區(qū)、D級潔凈區(qū)、C級及C級背景下的局部A級潔凈區(qū)。生產(chǎn)環(huán)境要求

一般生產(chǎn)區(qū)包括瓶外洗、滅菌、燈檢、包裝等；D級潔凈區(qū)包括瓶粗洗、軋蓋等；C級潔凈區(qū)包括瓶精洗、配制、過濾、灌裝、壓塞，其中瓶精洗后到灌封工序的暴露部分需局部A級。生產(chǎn)環(huán)境要求

空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間、潔凈室區(qū)與非潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10Pa，以防止污染。車間設(shè)計時，生產(chǎn)相聯(lián)系的功能區(qū)要相互靠近，合理布置人流和物流，以達到管線短捷、物流順暢，避免人流和物流的交叉。大容量注射劑的制備三大容量注射劑所用原料應(yīng)為優(yōu)質(zhì)注射用原料，注射用水應(yīng)新鮮制備。配置采用濃配法，通常加入針用活性炭處理，活性碳有吸附熱源、雜質(zhì)和色素的作用。配置要求、基本操作及所用器具、設(shè)備及其處理方法等基本與小容量注射劑相同。配制、過濾1.配制、過濾人員要求:操作人員應(yīng)身體健康，每年體檢一次，并建立健康檔案。操作人員按生產(chǎn)區(qū)域進行劃分，嚴格遵守工作服穿戴制度，并不得將工作服穿出該區(qū)域。不得將頭發(fā)、胡須外露，不得化妝，不得佩帶飾物、手表，操作前后、接觸污物后均應(yīng)洗手并且消毒。工作服應(yīng)定期清洗，更換。配制、過濾1.配制、過濾配制、過濾1.配制、過濾過濾：輸液過濾一般采用三級過濾，生產(chǎn)中通常先以鈦濾器脫碳過濾，再分別以0.45um和0.22um的微孔濾膜過濾器過濾，既可以有效地除去輸液中的微粒，也可以進一步控制微生物污染水平。過濾后的藥液須取樣檢查，含量、色澤、pH、可見異物等合格后灌裝。大容量注射劑灌封包括灌注、塞膠塞、軋鋁蓋等操作，要求裝量準確，鋁蓋緊封，藥液灌裝溫度維持在50℃較好，防止細菌粉塵污染，目前生產(chǎn)中多采用旋轉(zhuǎn)式自動灌裝機，自動放塞機、自動落蓋軋口機，實現(xiàn)生產(chǎn)聯(lián)動化，提高了效率和產(chǎn)品質(zhì)量。灌封完成后，應(yīng)進行檢查，對于軋口不嚴、松動的輸液應(yīng)剔除處理。灌封2.灌封滅菌3.滅菌除采用無菌操作生產(chǎn)的注射劑外，注射液在灌封后須盡快進行滅菌，以保證產(chǎn)品的無菌。滅菌要求是殺滅微生物，以保證用藥安全，同時避免藥物的降解，以免影響藥效。一般從配液倒滅菌不宜超過4小時。包裝4.包裝輸液經(jīng)質(zhì)量檢驗合格后，應(yīng)立即貼上標簽，標簽上應(yīng)印有品名、規(guī)格、批號、日期、使用注意事項、制造單位等項目，以免發(fā)生差錯，并供使用者隨時備查。貼好標簽后裝箱，封妥，送入倉庫。包裝箱上亦印上品名、規(guī)格、生產(chǎn)廠家等項目。裝箱時應(yīng)注意裝嚴裝緊，便于運輸。質(zhì)量評價四質(zhì)量評價

大容量注射劑劑量較大，故對無菌、熱原，可見異物、不溶性微粒的質(zhì)量要求更加嚴格。可見異物與不溶性微粒檢查,可見異物是指在規(guī)定的條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度>50μm。檢測方法有燈檢法和光散射法。由于肉眼目視只能檢出50μm以上的粒子，藥典規(guī)定還應(yīng)對靜脈注射液進行肉眼不能目視的小粒徑不溶性微粒檢查。

質(zhì)量評價熱原、內(nèi)毒素與無菌檢查:每批輸液均需按《獸藥典》2020年版有關(guān)規(guī)定的方法進行熱原或內(nèi)毒素與無菌檢查，應(yīng)符合規(guī)定。含量、pH及滲透壓檢查:根據(jù)品種，按《獸藥典》2020年版中的有關(guān)規(guī)定檢查。檢驗入庫五檢驗入庫外包完畢，產(chǎn)品送入待驗品庫，填寫請檢單，請QC抽取樣品按質(zhì)量標準進行檢驗。檢驗合格后填寫放行單，取得產(chǎn)品合格證后，辦理成品入庫手續(xù)檢驗入庫企業(yè)案例六企業(yè)案例【處方】氯化鈉8.6g，氯化鉀0.3g，氯化鈣（含2份結(jié)晶水）0.33g，注射用水1000ml。【制法】稱取氯化鈉、氯化鉀溶于處方總量約10%的注射用水中，加0.1%（g/ml）的活性炭，以濃鹽酸調(diào)pH至3.5-6.5，煮沸5-10分鐘，再加入氯化鈣溶解后，停止加熱，過濾除炭，加新鮮的注射用水至全量，再加入少量活性炭，粗濾、精濾，經(jīng)含量及pH測定合格后灌封，116℃熱壓滅菌40分鐘。復(fù)方氯化鈉輸液企業(yè)案例【注解】①制備過程中