第十章 滅菌制劑與無菌制劑課件1

第十章

滅菌制劑與無菌制劑藥劑教研室馬春娟第十章-滅菌制劑與無菌制劑目錄第一節(jié)概述

第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑相關(guān)技術(shù)和理論

第三節(jié)注射劑

第四節(jié)輸液

第五節(jié)注射用無菌粉末

第六節(jié)眼用制劑

第十章-滅菌制劑與無菌制劑第一節(jié)概述

有些藥物需要直接注入人體血液系統(tǒng)和特定器官組織、或直接用于黏膜和創(chuàng)口等特定部位—————無菌——滅菌制劑與無菌制劑

第十章-滅菌制劑與無菌制劑一、滅菌制劑與無菌制劑的定義和類型滅菌制劑：系指采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去制劑中所有活的微生物的一類藥物制劑。無菌制劑：系指在無菌環(huán)境中采用無菌操作法或無菌技術(shù)制備不含任何活的微生物的一類藥物制劑。藥物制劑規(guī)定無菌制劑：不得檢出活菌。非規(guī)定無菌制劑：限定染菌的種類（限菌制劑）與數(shù)量。

1.定義第十章-滅菌制劑與無菌制劑規(guī)定無菌制劑注射劑眼用制劑植入型制劑局部用制劑手術(shù)用制劑注射劑、輸液、注射粉針滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑植入片潰瘍、燒傷及外傷用溶液止血海棉、骨蠟2.種類第十章-滅菌制劑與無菌制劑二、滅菌制劑與無菌制劑的質(zhì)量要求1、無菌：不得含有任何活的微生物。

2、無熱原：特別是供靜脈注射或脊椎腔注射的注射劑以及一次用量超過5ml的注射劑。3、可見異物和不溶性微粒：不得有肉眼可見的渾濁或異物。

4、安全性：不引起對組織的刺激性和發(fā)生毒性反應(yīng)。5、滲透壓：輸液要求等滲、等張性。

6、pH:

注射劑4-9、眼用制劑5-9、脊柱腔注射劑5-8。7、穩(wěn)定性：產(chǎn)品貯存期內(nèi)安全有效。

8、降壓物質(zhì)：符合規(guī)定，確保用藥安全。在注射液生產(chǎn)過程中常常遇到的問題是澄明度、化學(xué)穩(wěn)定性、無菌及熱原等問題。此外，有些還檢查溶血作用、致敏作用等第十章-滅菌制劑與無菌制劑滅菌與無菌技術(shù)主要目的：殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽孢，

最大限度地提高藥物制劑的安全性，

保護制劑的穩(wěn)定性，

保證制劑的臨床療效。第十章-滅菌制劑與無菌制劑第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑相關(guān)技術(shù)和理論

一、水處理技術(shù)二、液體的過濾技術(shù)三、熱原的去除技術(shù)四、滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù)五、滅菌和無菌操作技術(shù)六、空氣凈化技術(shù)第十章-滅菌制劑與無菌制劑制藥用水的種類

飲用水2純化水3注射用水4一、水處理技術(shù)

(一)概述原水1滅菌注射用水5第十章-滅菌制劑與無菌制劑(二)各種水的來源和質(zhì)量要求1）原水：通常為自來水公司供應(yīng)的自來水或深井水。2）飲用水：天然水經(jīng)過凈化處理后所得的水。3）純化水：飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水。4）注射用水：以純化水經(jīng)蒸餾法或反滲透法制得的水。通常用二次蒸餾的水，亦稱重蒸餾水。5）滅菌注射用水：將注射用水經(jīng)滅菌所得的水，應(yīng)無菌無熱原?？芍苯佑糜谂R床。第十章-滅菌制劑與無菌制劑工藝用水分類、用途及水質(zhì)要求用

途水質(zhì)要求飲用水1.制備純化水的水源

2.口服劑瓶子、設(shè)備、容器的初洗

3.中藥材的清洗、浸潤和提取應(yīng)符合生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)(GB5749－85)純化水1.制備注射用水(純蒸汽)的水源

2.非無菌藥品直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水

3.注射劑、無菌藥品瓶子的初洗

4.非無菌藥品的配料

5.非無菌藥品原料精制應(yīng)符合2010中國藥典標(biāo)準(zhǔn)第十章-滅菌制劑與無菌制劑用

途水質(zhì)要求注射用水1.無菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗用水

2.注射劑、無菌沖洗劑配料

3.無菌原料藥精制

4.無菌原料藥直接接觸無菌原料的包裝材料的最后洗滌用水應(yīng)符合2010中國藥典標(biāo)準(zhǔn)第十章-滅菌制劑與無菌制劑（三）原水處理技術(shù)原水絮凝機械初濾精密過濾飲用水

過濾是除去原水中懸浮固體雜質(zhì)的有效方法。

石英砂濾器可以濾除較大的固體雜質(zhì)；

活性炭濾器可以吸附有機物，如熱原等；

細(xì)過濾器可除去5μm以上的微粒。初濾和精濾第十章-滅菌制劑與無菌制劑原水處理最大限度除去水中不溶性雜質(zhì)、可溶性鹽類、微生物、熱原A.電滲析法

B.反滲透法

C.離子交換法第十章-滅菌制劑與無菌制劑除去原水中帶電荷的某些離子或雜質(zhì)；不用酸堿處理，較離子交換法經(jīng)濟；化學(xué)純度不如離子交換法，常用于離子交換的前處理。A.電滲析法電滲析法指的是在外加直流電場的作用下，利用陰離子交換膜和陽離子交換膜的選擇透過性，使一部分離子透過離子交換膜而遷移到另一部分水中，從而使一部分水淡化而另一部分水濃縮的過程。陰極陽離子膜淡水區(qū)陰離子膜陽極濃水區(qū)+——+++————++濃水區(qū)第十章-滅菌制劑與無菌制劑第十章-滅菌制劑與無菌制劑滲透現(xiàn)象反滲透現(xiàn)象鹽水半滲透膜純水B.反滲透法原理：反滲透是滲透的逆過程，是指借助一定的推力（如壓力差、溫度差等）迫使溶液中溶劑組分通過適當(dāng)?shù)陌胪改亩枇裟骋蝗苜|(zhì)組分的過程。半透膜：膜材為醋酸纖維素膜和聚酰胺膜.第十章-滅菌制劑與無菌制劑B.反滲透法反滲透法特點：除鹽、除熱原效率高。制水過程為常溫操作，對設(shè)備不會腐蝕，也不會結(jié)垢。設(shè)備體積小，操作簡單，單位體積產(chǎn)水量高。能源消耗低。對原水質(zhì)量要求高，水中雜質(zhì)會降低膜的使用效果。第十章-滅菌制劑與無菌制劑C.離子交換法離子交換法，就是將水連續(xù)通過離子交換樹脂，除去水中陰、陽離子的方法，同時對細(xì)菌、熱原也有一定的清除作用。特點：水質(zhì)化學(xué)純度高，設(shè)備簡單，成本低；除熱原效果不可靠，需經(jīng)常再生或定期更換樹脂。

第十章-滅菌制劑與無菌制劑常用交換樹脂：732型苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂：氫型：RSO3-H+鈉型（穩(wěn)定）Na+

717型苯乙烯強堿性陰離子交換樹脂：氫氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（穩(wěn)定）：Cl-處理原水的流程：陽床脫氣塔（CO2）陰床

混合床新樹脂：處理、轉(zhuǎn)型舊樹脂（老化）：再生---強酸、堿第十章-滅菌制劑與無菌制劑混合樹脂床串聯(lián)第十章-滅菌制劑與無菌制劑（四）注射用水的制備技術(shù)制水方法

1.蒸餾法2.反滲透法注射用水的收集保存、保存3.綜合法第十章-滅菌制劑與無菌制劑1.蒸餾法注射用水:不含熱原，專供注射的蒸餾水和高純水。蒸餾法是我國藥典法定的制備注射用水的方法，供制備注射用水的原水必須是純化水。純化水蒸餾水機微孔濾膜注射用水各種蒸餾水器都是利用液體遇熱氣化遇冷液化的原理制備蒸餾水的。組成：蒸發(fā)鍋、隔膜器、冷凝器第十章-滅菌制劑與無菌制劑塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)示意圖1.蒸汽進口2.蒸汽選擇器3.加熱蛇管4.廢氣排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫裝置8.擋水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排氣孔第十章-滅菌制劑與無菌制劑多效蒸餾水機蒸餾塔設(shè)備固定架控制面板

冷凝器第十章-滅菌制劑與無菌制劑小量生產(chǎn)塔式蒸餾水器

大量生產(chǎn)多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水器DZQ130型不銹鋼電熱蒸餾水器電熱列管式多效蒸餾水機第十章-滅菌制劑與無菌制劑反滲透法是20世紀(jì)60年代發(fā)展起來的新技術(shù)，美國藥典19版（1975）首次收載為備注射用水的法定方法之一。有機微粒、膠體物質(zhì)、和微生物等有機物排除的機理為機械過篩，與有機物的分子量有關(guān)。本法具有耗能低，水質(zhì)高設(shè)備使用及保養(yǎng)方便等優(yōu)點。雖然反滲透法國內(nèi)目前主要用于原水的純化，但使用這一技術(shù)制備注射用水正在進行深入研究。2.反滲透法第十章-滅菌制劑與無菌制劑自來水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置砂濾器陽離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔混合樹脂床熱貯水器（80℃）多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水機3.綜合法活性炭過濾器細(xì)過濾器第十章-滅菌制劑與無菌制劑80

C以上保溫70

C以上保溫循環(huán)4

C以下存放

注射用水的貯存采用循環(huán)管路輸送，管路應(yīng)保溫注射用水的輸送4.注射用水的收集保存第十章-滅菌制劑與無菌制劑無色的澄清液體、無臭、無味純化水要求氯化物、重金屬、PH、銨鹽、熱原等檢查項目5.注射用水的檢查第十章-滅菌制劑與無菌制劑二、液體的過濾技術(shù)

（1）過濾的概念（2）濾器的種類（3）濾過的方法：采用粗濾與精濾相結(jié)合的方法。

a.高位靜壓過濾

b.減壓過濾

c.加壓過濾利用過濾介質(zhì)截留液體中混懸的固體顆粒而達(dá)到固液分離的操作。a.一般漏斗類b.砂濾棒c.垂熔玻璃器d.板框壓濾機e.微孔濾膜濾器f.其他：鈦濾棒濾材濾液濾餅固液混合物第十章-滅菌制劑與無菌制劑垂熔玻璃濾器砂濾棒第十章-滅菌制劑與無菌制劑微孔濾膜濾器內(nèi)裝微孔濾膜

進液口出液口第十章-滅菌制劑與無菌制劑板框壓濾機鈦濾器第十章-滅菌制劑與無菌制劑加壓濾過裝置減壓濾過裝置加壓濾過設(shè)備復(fù)雜壓力穩(wěn)，質(zhì)量好，產(chǎn)量高正壓---無菌濾過減壓濾過設(shè)備簡單壓力不穩(wěn)，濾層松動，影響質(zhì)量第十章-滅菌制劑與無菌制劑三、熱原的去除技術(shù)1.定義：注射后能引起人體致熱反應(yīng)的物質(zhì)。

微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，因不排除體外，又叫內(nèi)毒素，由磷脂、脂多糖、蛋白質(zhì)，其中G-桿菌產(chǎn)生的熱原致熱性最強注意：可認(rèn)為熱原=內(nèi)毒素=脂多糖

第十章-滅菌制劑與無菌制劑2.性質(zhì)：耐熱性：熱原在60℃加熱1h不受影響，100℃加熱也不分解過濾性：體積小(1～5nm),微孔濾膜不能截留.③

吸附性：易被活性炭吸附④水溶性：磷脂結(jié)構(gòu)上連有多糖⑤不揮發(fā)性：本身不揮發(fā)，但可隨水蒸氣帶出⑥其他：可被強酸、強堿、強氧化劑破壞第十章-滅菌制劑與無菌制劑3.污染熱原的途徑從注射用水中帶入從原輔料中帶入從生產(chǎn)過程中帶入從容器、用具、管道和裝置中帶入從注射器具帶入第十章-滅菌制劑與無菌制劑4.熱原的除去方法高溫法、酸堿法、吸附法、蒸餾法、離子交換法、凝膠過濾法（二乙氨基乙基葡聚糖凝膠）、反滲透法（三醋酸纖維素膜）、超濾法（3-15nm5.熱原檢查法

家兔法鱟試劑法第十章-滅菌制劑與無菌制劑四、滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù)等滲溶液？滲透壓與血漿滲透壓相等的溶液，屬物理化學(xué)概念。等張溶液？滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬生物學(xué)概念。如何調(diào)節(jié)滲透壓？冰點降低數(shù)據(jù)法氯化鈉等滲當(dāng)量法第十章-滅菌制劑與無菌制劑

1．冰點降低數(shù)據(jù)法血漿冰點值為-0.52℃。任何溶液其冰點降低到-0.52℃，即與血漿等滲。W—配置等滲溶液需加入的等滲調(diào)節(jié)劑的百分含量a—藥物溶液的冰點下降度數(shù)b—用以調(diào)節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點下降度數(shù)第十章-滅菌制劑與無菌制劑X=0.9-EW2．氯化鈉等滲當(dāng)量法與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量稱為氯化鈉等滲當(dāng)量，用E表示X–每100ml藥物溶液所需等滲調(diào)節(jié)劑的用量；E–欲配藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量，g；W–100ml溶液中藥物含量，%（g/v）。

第十章-滅菌制劑與無菌制劑2．氯化鈉等滲當(dāng)量法與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量稱為氯化鈉等滲當(dāng)量，用E表示X--配成vml等滲溶液需要加入的氯化鈉的量；V--配置溶液的體積（ml）；E--1克藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量；W--藥物的克數(shù)。

第十章-滅菌制劑與無菌制劑

配制1000ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克氯化鈉可成為等滲溶液?（利用冰點降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法計算）解：1.利用冰點降低數(shù)據(jù)法：

1000ml該溶液需氯化鈉量X＝(0.52－a)/b

＝(0.52－0.12·2)/0.58

＝4.8g

2.利用氯化鈉等滲當(dāng)量法：

X＝0.009V－EW

＝0.009·1000－0.18·1000·2%

＝5.4g【課堂討論】第十章-滅菌制劑與無菌制劑【課堂討論】1.已知1%（g/ml)枸櫞酸鈉溶液的冰點降低值為0.185℃，計算其等滲溶液的百分比濃度。2.已知1%(g/ml)一水葡萄糖的冰點降低值是0.091攝氏度，計算其等滲溶液的百分比濃度。3.已知1%（g/ml)鹽酸普魯卡因溶液的冰點降低值是0.12，計算將其1%（g/ml)溶液注射液1000ml調(diào)整為等滲溶液所需添加的氯化鈉的量。4.1g碳酸氫鈉的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.65g.計算其等滲溶液的百分濃度。第十章-滅菌制劑與無菌制劑3．等張調(diào)節(jié)在新產(chǎn)品的試制中，即使所配的溶液為等滲溶液，為了安全用藥，亦應(yīng)進行溶血試驗，必要時加入氯化鈉、葡萄糖等調(diào)節(jié)成等張溶液。由于等滲和等張溶液的定義不同，等滲溶液不一定等張，等張溶液不一定等滲。第十章-滅菌制劑與無菌制劑五、滅菌和無菌操作技術(shù)滅菌？滅菌法？無菌？無菌操作？防腐？消毒？第十章-滅菌制劑與無菌制劑基本概念P181滅菌：系指用適當(dāng)?shù)奈锢砘蚧瘜W(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物、繁殖體和芽孢的手段。滅菌法：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物、繁殖體和芽孢的方法或技術(shù)無菌：系指在指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。無菌操作：系指整個操作過程在無菌環(huán)境中制備無菌制劑的方法或技術(shù)。第十章-滅菌制劑與無菌制劑防腐（抑菌）：系指用物理或化學(xué)方法抑制微生物的生長和繁殖的手段。防腐劑（抑菌劑）：對微生物的生長與繁殖具有抑制作用的物質(zhì)。消毒：系指用物理或化學(xué)方法殺滅或除去除芽孢以外的病原微生物的手段。消毒劑：對病原微生物具有殺滅或除去作用的物質(zhì)?；靖拍頟181第十章-滅菌制劑與無菌制劑五、滅菌和無菌操作技術(shù)提高藥物制劑的安全性保護制劑的穩(wěn)定性保證制劑的臨床療效目的滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法無菌操作法第十章-滅菌制劑與無菌制劑

（一）物理滅菌法1、干熱滅菌：干燥環(huán)境中加熱，破壞pro與核酸中的氫鍵火焰滅菌法：火焰直接灼燒。適用于耐火焰材質(zhì),

不適用于藥品滅菌。干熱空氣滅菌法：高溫干熱空氣。適用于耐高溫的玻璃和

金屬器具以及不允許濕氣穿透的油脂類和耐高溫的無

機化學(xué)藥品。不適于橡膠、塑料器具和大部分藥品。干熱滅菌法160～170℃,120min以上;170～180℃,60min以上;250℃,45min以上;干熱滅菌柜隧道滅菌系統(tǒng)第十章-滅菌制劑與無菌制劑2、濕熱滅菌：利用飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽。濕熱滅菌法影響濕熱滅菌的因素

1.微生物的種類與數(shù)量

耐熱、耐壓性能：芽孢>繁殖體>衰老體

2.蒸汽性質(zhì)

滅菌效果：飽和蒸汽>濕飽和蒸汽>過熱蒸汽

3.藥物性質(zhì)與滅菌時間

4.其他

微生物耐熱性：中性介質(zhì)中最強>堿性中>酸性中第十章-滅菌制劑與無菌制劑濕熱滅菌包括：熱壓滅菌法、流通蒸汽滅菌法、煮沸滅菌法、低溫間歇滅菌法。熱壓滅菌法：利用高壓飽和水蒸氣加熱法殺滅微生物，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽孢。適用：耐高溫和耐高壓蒸汽的所有藥物制劑，玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、濾膜過濾器等。注射劑的生產(chǎn)中最為廣泛應(yīng)用116℃（67KPa）,40min;121℃（97KPa）,30min;121℃（139KPa）,15min;第十章-滅菌制劑與無菌制劑臥式熱壓滅菌柜操作時的注意事項飽和蒸汽需將滅菌柜內(nèi)的空氣排出滅菌時間必須由全部藥液溫度真正達(dá)到所要求的溫度時算起滅菌完畢后停止加熱，必須使壓力逐漸降至0后才能放出鍋內(nèi)蒸汽,內(nèi)外壓相等后稍稍開柜10—15min，再全部打開。熱空氣滅菌柜控制面板滅菌柜外殼活動格車第十章-滅菌制劑與無菌制劑流通蒸氣滅菌法：常壓，100℃流通蒸汽，30-60分鐘。適用于消毒及不耐高熱制劑，非可靠的滅菌法。煮沸滅菌法：100℃沸水，30-60分鐘，滅菌效果差。常用于注射器、注射針等器皿的消毒，必要時加入抑菌劑才能殺死芽孢。低溫間歇滅菌法：60～80℃水或流通蒸汽，加熱60分，放置24小時，再滅菌，反復(fù)3—5次。適合于不耐高溫、熱敏感物料和制劑。費時、工效低、滅菌效果差。第十章-滅菌制劑與無菌制劑3.過濾除菌法：細(xì)菌不能通過致密具孔材料的原理，為機械滅菌法適用于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體和水的滅菌。濾器使用時間不超過一個工作日過濾滅菌法微孔濾膜濾器內(nèi)裝微孔濾膜

進液口出液口第十章-滅菌制劑與無菌制劑4.射線滅菌法：輻射滅菌：不升溫，穿透力強，適合于熱敏物料和制劑，如維生素、抗菌素等微波滅菌法：300兆赫～300千兆赫，低溫、省時、高效、均勻，適用于液態(tài)和固態(tài)物料的滅菌。紫外線滅菌：200～300nm，最強254nm。適用于照射物表面滅菌、無菌室的空氣及蒸餾水滅菌。射線滅菌法第十章-滅菌制劑與無菌制劑（二）化學(xué)滅菌法1.氣體滅菌法主要用于環(huán)境滅菌和器具、設(shè)施、設(shè)備滅菌2.藥液滅菌法適用于皮膚、無菌器具和設(shè)備

（三）無菌操作法定義

整個過程在無菌條件條件

在無菌操作室或無菌柜內(nèi)一切用具、材料以及環(huán)境經(jīng)滅菌，常采用層流潔凈工作臺適用物質(zhì)

不耐熱的藥物注射劑、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。層流潔凈工作臺第十章-滅菌制劑與無菌制劑D值意義：在一定溫度下，殺滅90％微生物（或殘存率為10%）所需的滅菌時間。D值因微生物種類、環(huán)境、滅菌溫度不同而異。符合一級動力學(xué)過程

（四）滅菌參數(shù)（F與F0值☆）

驗證滅菌可靠性的參數(shù)1．D值第十章-滅菌制劑與無菌制劑2．Z值

Z為正值，單位為度。

意義：滅菌時間減少到原來的1/10所需升高的溫度數(shù)?；蛟谙嗤瑴缇鷷r間內(nèi)，殺滅99%的微生物所需提高的溫度。第十章-滅菌制劑與無菌制劑3．F值

常用于干熱滅菌單位為分鐘

在一定滅菌溫度(T)下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度(T0)下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當(dāng)?shù)臅r間。第十章-滅菌制劑與無菌制劑4．F0值

僅限于熱壓滅菌

在一定滅菌溫度（T）、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃

、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當(dāng)?shù)臅r間（min）。

F0即把各溫度下滅菌效果都轉(zhuǎn)化成121℃下滅菌的等效值，因此F0稱為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間（min）。第十章-滅菌制劑與無菌制劑六、空氣凈化技術(shù)自學(xué)第十章-滅菌制劑與無菌制劑1.定義

注射劑系指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。組成：包括：第三節(jié)注射劑

一、概述藥物、溶劑、附加劑、特制的容器滅菌溶液、乳狀液、混懸液及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。第十章-滅菌制劑與無菌制劑2.注射劑的分類（按照藥物的分散方式）溶液型注射劑混懸型注射劑乳劑型注射劑注射用無菌粉針劑水難溶性或要求延長藥效的藥物，水/油的混懸液。如：醋酸可的松、魚精蛋白胰島素注射液水不溶性藥物如：靜脈注射用脂肪乳劑水/油溶液（穩(wěn)定）eg:安乃近注射液氯化鈉、黃體酮無菌操作/凍干技術(shù)注射用無菌粉末或塊狀制劑，eg：青霉素、阿奇

第十章-滅菌制劑與無菌制劑3.注射劑的給藥途徑（P192-193）

皮內(nèi)注射皮下注射肌內(nèi)注射靜脈注射脊椎腔注射動脈內(nèi)注射其他：心內(nèi)注射、穴位注射第十章-滅菌制劑與無菌制劑4.注射劑的特點①藥效迅速、作用可靠②適用于不宜口服的藥物③適用于不宜口服的病人④準(zhǔn)確局部定位給藥⑤可產(chǎn)生長效作用⑥較其他液體制劑耐貯存⑦依從性較差⑧價格昂貴⑨質(zhì)量要求高第十章-滅菌制劑與無菌制劑5.注射劑的一般質(zhì)量要求無菌：不得含有任何活的微生物無熱源：是注射劑的重要指標(biāo)家兔法澄明度：不得有肉眼可見的渾濁或異物目測檢查法安全性：無毒無刺激性滲透壓：與血漿的滲透壓相等或接近pH值：要求與血液(7.4)相等或接近，在4～9的范圍內(nèi)穩(wěn)定性：具有必要的物理和化學(xué)穩(wěn)定性降壓物質(zhì)含量、色澤、裝量等第十章-滅菌制劑與無菌制劑二、注射劑處方組成（一）注射用主藥

（二）注射用溶劑

（三）注射用附加劑抗氧劑、抑菌劑、局部止痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、其他附加劑1.注射用水2.注射用油3.其他注射用溶劑必須符合《中國藥典》2010年版或國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定的各項要求第十章-滅菌制劑與無菌制劑（二）注射用溶劑原水蒸餾法離子交換法反滲透法其它適宜方法純化水蒸餾注射用水滅菌滅菌注射用水配制普通藥劑的溶劑或試驗用水不得用于注射劑的配制配制注射劑用的溶劑注射用無菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。1.注射用水第十章-滅菌制劑與無菌制劑2.注射用油注射用油的質(zhì)量要求，《中國藥典》2000年版二部附錄有明確規(guī)定:注射用油應(yīng)無異臭，無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液；在10℃時應(yīng)保持澄明。碘值為79～128；皂化值為185～200；酸值不大于0.56。第十章-滅菌制劑與無菌制劑3.其他注射用非水溶劑(P195)

乙醇、丙二醇、聚乙二醇、

甘油、二甲基乙酰胺例如：氫化可的松注射液

苯妥英鈉注射液

塞提派注射液

普魯卡因注射液

氯霉素

第十章-滅菌制劑與無菌制劑（三）注射用附加劑1、主要作用：增加藥物溶解度增加藥物穩(wěn)定性調(diào)節(jié)滲透壓抑菌調(diào)節(jié)pH減輕疼痛或刺激2.常用附加劑：增溶劑；潤濕劑、助懸劑；緩沖劑；乳化劑；抗氧劑；抑菌劑；局麻劑；等滲調(diào)節(jié)劑；填充劑；保護劑。第十章-滅菌制劑與無菌制劑注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體

類別名稱常用濃度（％）應(yīng)用范圍抗氧劑亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏堿性藥液焦亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液亞硫酸氫鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液硫代硫酸鈉0.1適合于偏堿性藥液維生素C0.02～0.5適合于偏酸性藥液焦性沒食子酸酯0.05～0.1適合于油性藥液金屬螯合劑依地酸二鈉0.01～0.05

依地酸鈣鈉0.01～0.05惰性氣體氮氣二氧化碳

第十章-滅菌制劑與無菌制劑

類型常用抑菌劑常用濃度（％）應(yīng)用范圍

酚類苯酚0.5～1.0適合于偏酸性藥液甲酚0.25～0.3適合于偏酸性藥液醇類苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5適合于偏酸性藥液羥苯酯類羥苯甲酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯乙酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯丁酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液注射劑常用的抑菌劑第十章-滅菌制劑與無菌制劑

類型常用局部止痛劑常用濃度（％）

醇類苯甲醇1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻藥鹽酸普魯卡因1

利多卡因0.5～1注射劑常用的局部止痛劑第十章-滅菌制劑與無菌制劑注射劑常用的pH值調(diào)節(jié)劑

pH值調(diào)節(jié)劑濃度范圍（％）緩沖劑：乳酸0.1

醋酸，醋酸鈉0.22，0.8

酒石酸，酒石酸鈉0.65，1.2

枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5，4.0

碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005，0.06

磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7，0.71酸和堿：鹽酸適量氫氧化鈉適量第十章-滅菌制劑與無菌制劑注射劑常用的其他附加劑

類別名稱常用濃度（％）

增溶劑潤濕劑或乳化劑卵磷脂0.5～2.3

聚維酮0.2～1.0

聚山梨酯200.01

聚山梨酯400.05

聚山梨酯800.04～4.0

脫氧膽酸鈉0.21

普朗尼克F－680.2

助懸劑明膠2.0

果膠0.2

甲基纖維素0.03～1.05

羧甲基纖維素鈉0.05～0.75

填充劑乳糖1～8

甘氨酸1～2

保護劑蔗糖2～5

甘露醇1～10

乳糖2～5

麥芽糖2～5

人血白蛋白0.2～2第十章-滅菌制劑與無菌制劑純水原輔料注射劑成品安瓿自來水原水處理配制粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻封口滅菌燈檢包裝印字蒸餾過濾洗瓶過濾三、注射劑的制備第十章-滅菌制劑與無菌制劑燈檢滅菌自來水原水處理純水蒸餾注射用水安瓿割瓶圓口洗瓶干燥滅菌冷卻過濾過濾原料配制粗濾精濾灌裝封口成品入庫包裝印字控制區(qū)潔凈區(qū)第十章-滅菌制劑與無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境潔凈室的設(shè)計（視頻）生產(chǎn)場地的環(huán)境和管理是最基本的環(huán)節(jié)一般生產(chǎn)區(qū)：無具體的空氣潔凈度要求控制區(qū)：一般定為＞10萬級或10萬級潔凈區(qū)：規(guī)定為1萬級或100級，溫度宜保持于18-24℃，相對濕度45%-65%，亮度不低于300Lx，噪聲不得超過80分貝?？蓽缇a(chǎn)品的潔凈區(qū)可劃為控制區(qū)第十章-滅菌制劑與無菌制劑（一）原輔料的準(zhǔn)備1．原輔料的選用原料藥必須達(dá)到注射用規(guī)格輔料符合藥典規(guī)定的藥用標(biāo)準(zhǔn)，若有注射用規(guī)格，應(yīng)選用注射用規(guī)格。

注射劑的制備第十章-滅菌制劑與無菌制劑2.注射用水原水注射用水(無熱原水)滅菌注射用水無菌無熱原純化水蒸餾離子交換反滲透蒸餾滅菌制藥用水包括：純化水、注射用水、滅菌注射用水注意“用途”間的區(qū)別質(zhì)量要求：蒸餾水一般檢查項目＋熱原檢查第十章-滅菌制劑與無菌制劑注射劑容器安瓿西林瓶輸液瓶軟包裝（二）容器處理檢查→切割→圓口→洗滌→干燥與滅菌第十章-滅菌制劑與無菌制劑安瓿

1.安瓿的種類和式樣

⊙玻璃、塑料

⊙色環(huán)安瓿、色點安瓿

⊙無色、茶色、琥珀色

⊙粉末安瓿第十章-滅菌制劑與無菌制劑第十章-滅菌制劑與無菌制劑第十章-滅菌制劑與無菌制劑預(yù)灌封注射器第十章-滅菌制劑與無菌制劑安瓿瓶貼標(biāo)機性能特點：

√設(shè)備用於圓形瓶的貼標(biāo)使用。

√使用螺桿分瓶機構(gòu)，保證瓶子的間距準(zhǔn)確。

√使用立式水平方向送瓶，入料穩(wěn)定，操作方便。

√標(biāo)簽同步定位機構(gòu)，標(biāo)簽定位誤差±0.5。

√在即將完成一批次瓶子貼標(biāo)時,機器可自動減速。

√破瓶率小於二十萬分之一。

第十章-滅菌制劑與無菌制劑2.安瓿的成分和產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)系⊙無色、透明⊙膨脹系數(shù)低、優(yōu)良的耐熱性⊙熔點低，易于熔封⊙無氣泡、麻點及砂?！盐锢韽姸雀摺鸦瘜W(xué)穩(wěn)定性高3.安瓿的檢查⊙物理檢查⊙化學(xué)檢查⊙試裝---混濁、沉淀等安瓿外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性容器的耐酸、堿性和中性檢查等安瓿與藥液的相容性第十章-滅菌制劑與無菌制劑安瓿的切割與圓口

手工切割適于小量生產(chǎn)，采用安瓿切割板，按規(guī)定長度調(diào)好砂石和檔板之間的距離，采用半拉半撳動作折斷瓶頸。圓口系利用強烈火焰噴烘頸口截面，使熔融光滑。圓口完畢后拍出安瓿內(nèi)的玻屑，貯存時不得重壓。第十章-滅菌制劑與無菌制劑4.安瓿的洗滌

安瓿可先灌瓶蒸煮，進行熱處理。一般使用離子交換水，質(zhì)量較差的安瓿須用0.5%的醋酸水溶液，灌滿后，以100℃30分鐘熱處理。此項操作在滅菌器內(nèi)或熱處理連動機內(nèi)進行。蒸瓶的目的是使瓶內(nèi)灰塵和附著的砂粒等雜質(zhì)經(jīng)加熱浸泡后落入水中，容易洗滌干凈，同時也是一種化學(xué)處理，讓玻璃表面的硅酸鹽水解，微量的游離堿和金屬離子溶解，使安瓿的化學(xué)穩(wěn)定性提高。安瓿的洗滌方法一般有甩水洗滌法和加壓噴射氣水洗滌法兩種。第十章-滅菌制劑與無菌制劑洗滌的方式：甩水洗滌法：三次，

5ml加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高）氣---水---氣---水（4-8次），大安瓿超聲波洗滌法

最后的洗滌用水應(yīng)是新鮮注射用水

注第十章-滅菌制劑與無菌制劑

噴淋式安瓿洗滌機組第十章-滅菌制劑與無菌制劑

氣水噴射式安瓿洗滌機組第十章-滅菌制劑與無菌制劑

超聲波安瓿洗滌機組第十章-滅菌制劑與無菌制劑5.安瓿的干燥與滅菌干燥120-140℃烘箱滅菌180℃，干熱滅菌1.5h

無菌操作、低溫滅菌的安瓿24小時內(nèi)使用大量生產(chǎn)進行干燥多采用隧道式紅外線干燥烘箱第十章-滅菌制劑與無菌制劑加壓噴射氣水洗滌機隧道式紅外線干燥箱第十章-滅菌制劑與無菌制劑（三）藥液的配制1．投料計算第十章-滅菌制劑與無菌制劑（三）藥液的配制用具和容器夾層配液鍋方法

稀配法全部原料藥物加入全量溶劑中

濃配法全部原料藥加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過后再稀釋至需要濃度

2．配液的配制第十章-滅菌制劑與無菌制劑（三）藥液的配制3．注意事項配制注射液時應(yīng)在潔凈的環(huán)境中進行。所用器具、原料等盡可能無菌。配制劇毒注射液，應(yīng)嚴(yán)格稱量與校核，并防止交叉污染。對不穩(wěn)定的藥物應(yīng)注意調(diào)配順序，先加穩(wěn)定劑或惰性氣體。對于不易濾清的藥液可加0.1%～0.3%的活性炭或通過鋪有炭層的布氏漏斗。第十章-滅菌制劑與無菌制劑灌裝和熔封100級在同一臺機器上完成

灌裝

要求：暴露在環(huán)境空氣中進行，嚴(yán)格控制環(huán)境潔凈度，縮短藥液暴露時間

熔封

要求：嚴(yán)密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑方式：拉絲封口頂封對于易氧化藥物：（四）注射劑的灌封通N2或CO2灌注藥液通N2或CO2熔封第十章-滅菌制劑與無菌制劑（四）注射劑的灌封手工灌封第十章-滅菌制劑與無菌制劑（四）注射劑的灌封機械灌封①移動齒檔送安瓿；②灌注針頭下降；③灌注藥液入安瓿；④灌注針頭上升后安瓿離開同時灌注器吸入藥液。⑤灌注藥液的安瓿在封口工位進行熔封。五個動作順序進行，而且必須協(xié)調(diào)，這主要通過主軸上的側(cè)凸輪和灌注凸輪來實現(xiàn)的。第十章-滅菌制劑與無菌制劑（四）注射劑的灌封第十章-滅菌制劑與無菌制劑（五）注射劑的滅菌和檢漏

滅菌

灌封后12小時內(nèi)必須滅菌常用方法流通蒸汽滅菌法檢漏

滅菌后待溫度稍降用有色溶液注入滅菌器淹沒安瓿

注射劑的印字與包裝廣泛使用印字包裝機第十章-滅菌制劑與無菌制劑第十章-滅菌制劑與無菌制劑第十章-滅菌制劑與無菌制劑水針劑灌封第十章-滅菌制劑與無菌制劑第十章-滅菌制劑與無菌制劑第十章-滅菌制劑與無菌制劑注射劑的生產(chǎn)聯(lián)動線設(shè)備圖第十章-滅菌制劑與無菌制劑注射液生產(chǎn)圖片第十章-滅菌制劑與無菌制劑1.可見異物檢查存在問題纖維、白點、玻屑或金屬屑檢查裝置傘棚式安瓿檢查燈檢查方法手持安瓿頸部輕輕旋轉(zhuǎn)藥液傘棚邊緣處藥品與人眼相距20～25cm目視輸液劑按直立、倒立、平視三步法旋轉(zhuǎn)檢視四、注射劑的質(zhì)量檢查第十章-滅菌制劑與無菌制劑傘棚式安瓿檢查燈

1白色底板2黑色背景3日光燈

傘棚式安瓿檢查燈第十章-滅菌制劑與無菌制劑2.熱原檢查3.無菌檢查4.pH檢查5.其他檢查有些注射劑品種如生物制品要求檢查降壓物質(zhì)以貓為實驗動物。第十章-滅菌制劑與無菌制劑注射劑舉例2%鹽酸普魯卡因注射液鹽酸普魯卡因20.0g氯化鈉4.0g鹽酸適量注射用水加至1000ml主藥等滲調(diào)節(jié)劑pH調(diào)節(jié)劑，4.0—4.5溶媒注解：酯類藥物，流通蒸汽100℃30min光、空氣、金屬離子有影響詢問過敏史或皮試第十章-滅菌制劑與無菌制劑注射劑舉例維生素C104g碳酸氫鈉49g亞硫酸氫鈉2g依地酸二鈉0.05g注射用水加至1000ml

調(diào)節(jié)pH，增加穩(wěn)定性抗氧劑鰲合劑溶媒主藥，烯二醇結(jié)構(gòu)，強酸性，易水解、氧化注解：通二氧化碳；流通蒸汽100℃30min維生素C注射液第十章-滅菌制劑與無菌制劑第四節(jié)輸液定義分類輸液的質(zhì)量要求電解質(zhì)輸液營養(yǎng)輸液膠體輸液含藥輸液輸液指由靜脈滴注輸入人體內(nèi)的大劑量注射液（一次給藥100ml以上）無菌、無熱原、可見異物；pH值力求接近人體血液的pH；滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲；不得添加任何抑菌劑；使用安全，不引起血象的任何變化，不引起過敏反應(yīng)，不損害肝腎。第十章-滅菌制劑與無菌制劑水初洗原輔料注射用水輸液成品輸液瓶膠塞酸堿處理水清洗清潔劑處理配制過濾水洗純水清洗灌裝放膜注射水精洗上膠塞蓋鋁蓋滅菌貼簽質(zhì)檢純水煮沸乙醇浸泡純水清洗包裝注射用水洗隔離膜注射水精洗純水清洗輸液制備工藝流程稱量扎口第十章-滅菌制劑與無菌制劑輸液容器及其它包裝材料的質(zhì)量要求和處理

1.輸液瓶的質(zhì)量要求與處理

玻璃輸液瓶特點

常用規(guī)格100、250、500ml

處理新瓶—水洗和堿洗舊瓶—酸洗透明、熱穩(wěn)定性好、耐壓、瓶體不易變形；但密封性差、易碎不利于運輸。第十章-滅菌制劑與無菌制劑第十章-滅菌制劑與無菌制劑

塑料瓶質(zhì)量要求處理常水沖洗，再用注射用水洗

聚丙烯（PP）；耐熱、耐水、耐腐蝕；無毒、質(zhì)輕、機械強度高；化學(xué)穩(wěn)定性強；可熱壓滅菌

塑料袋

質(zhì)量要求

處理洗滌方法同塑料瓶。

聚氯乙烯（PVC）；無毒、質(zhì)輕、耐壓、不易破損；透濕、透氣，影響藥液穩(wěn)定性第十章-滅菌制劑與無菌制劑PVC輸液袋的缺陷：1.PVC軟袋中加入了大量的添加劑，可能導(dǎo)致女孩早熟，男孩生理發(fā)育不完全，心理素質(zhì)下降。2.PVC軟袋對某些藥物有吸附現(xiàn)象。3.PVC軟袋的不溶性微粒問題，PVC袋2μm以下的不溶性微粒比非PVC多的多。4.PVC在600℃以下溫度焚燒和深埋處理都會產(chǎn)生二惡英，影響環(huán)境。90年代后，禁止生產(chǎn)PVC輸液軟塑料袋。第十章-滅菌制劑與無菌制劑2．附件的質(zhì)量要求和處理橡膠塞組成：天然橡膠+附加劑質(zhì)量要求（P205）種類硅橡膠塞、丁腈橡膠、聚氯丁烯、聚異戊二烯橡膠塞等處理橡膠塞可用酸堿法處理水洗pH呈中性用純水煮沸30分鐘，用注射用水洗凈。富于彈性及柔軟性耐溶不污染藥液高度的化學(xué)穩(wěn)定性可耐受高溫滅菌無毒、無溶血作用第十章-滅菌制劑與無菌制劑

隔離膜

常用滌綸膜處理：將直徑38mm的薄膜，逐張分散，用藥用乙醇浸泡或放入蒸餾水中于112～115℃熱處理30分鐘或煮沸30分鐘，再用濾清的注射用水動態(tài)漂洗備用。

注使用質(zhì)量高的丁腈橡膠、聚氯乙烯橡膠等不必加隔離膜第十章-滅菌制劑與無菌制劑

輸液的配制采用新鮮無熱原的注射用水；認(rèn)真清洗配制用容器、濾過裝置及輸送管道；用完后立即清洗干凈，定時滅菌配制方法：濃配法和稀配法。通常加入0.1%～0.3%的針用活性炭，具體用量，視品種而異?；钚蕴坑形綗嵩?、雜質(zhì)和色素的作用，并可作助濾劑。活性炭分次吸附較一次吸附好。配制用具與小針劑基本相同第十章-滅菌制劑與無菌制劑大輸液生產(chǎn)工藝圖第十章-滅菌制劑與無菌制劑夾層配液鍋第十章-滅菌制劑與無菌制劑自動化集中配制系統(tǒng)第十章-滅菌制劑與無菌制劑

輸液的濾過

加壓三級濾過裝置

板框式過濾器（或砂濾棒）垂熔玻璃濾器微孔濾膜（孔徑0.65μm或0.8μm）預(yù)濾或初濾精濾精濾第十章-滅菌制劑與無菌制劑不銹鋼方式板框過濾器微孔濾膜砂濾棒第十章-滅菌制劑與無菌制劑

輸液的灌封潔凈度100級或局部100級藥液灌注加隔離膜塞橡膠塞軋鋁蓋藥廠多采用旋轉(zhuǎn)式灌封機、自動翻塞機、自動落蓋軋口機第十章-滅菌制劑與無菌制劑輸液灌裝（塑料瓶）第十章-滅菌制劑與無菌制劑

輸液的滅菌

注：為了減少微生物污染繁殖的機會，輸液從配制到滅菌不超過4h熱壓滅菌輸液瓶裝輸液：先預(yù)熱20～30分鐘滅菌條件為121℃、15min或116℃、40min塑料袋裝輸液：滅菌條件為109℃、45min第十章-滅菌制劑與無菌制劑

輸液的質(zhì)量檢查1．可見異物與不溶性微粒檢查

100ml以上靜脈滴注用注射液：

澄明度符合規(guī)定后，再進行不溶性微粒檢查2．熱原及無菌檢查3．pH值、含量測定及特定的檢查項目

第十章-滅菌制劑與無菌制劑目視檢查裝量差異第十章-滅菌制劑與無菌制劑大輸液生產(chǎn)流水線第十章-滅菌制劑與無菌制劑非PVC多層共擠膜雙管雙閥輸液生產(chǎn)線第十章-滅菌制劑與無菌制劑玻璃瓶大輸液洗灌塞聯(lián)動機組觀看輸液生產(chǎn)流程（錄像）第十章-滅菌制劑與無菌制劑舉例葡萄糖注射液(glucoseinjection)注射用葡萄糖50g100g1%鹽酸適量適量注射用水加至1000ml1000ml制法：按處方量將葡萄糖投入煮沸的注射用水內(nèi)，使成50～60%的濃溶液，加鹽酸適量，同時加濃溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混勻，加熱煮沸約15分鐘，趁熱濾過脫炭。濾液加注射用水稀釋至所需量，測定pH及含量合格后，反復(fù)濾過至澄明即可灌裝封口，115℃30分鐘熱壓滅菌。第十章-滅菌制劑與無菌制劑

由于某種原因，患者一切所需營養(yǎng)完全由非胃腸途徑輸入體內(nèi)，這種療法稱為胃腸外的全營養(yǎng)液。這種營養(yǎng)方法一般是將營養(yǎng)輸液通過靜脈給藥，所以又叫全靜脈營養(yǎng)。糖、脂肪、蛋白質(zhì)是人的三大營養(yǎng)成份，而營養(yǎng)輸液就是根據(jù)這種需要考慮的，主要有碳水化合物的輸液、靜脈注射脂肪乳劑、復(fù)方氨基酸輸液。第十章-滅菌制劑與無菌制劑復(fù)方氨基酸注射液(輸液)1.處方設(shè)計必需氨基酸，這類氨基酸有異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蘇氨酸、色氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸。有幾種氨基酸如精氨基酸、組氨酸，在人體合成速度相當(dāng)?shù)?，新生兒往往不能自身合成，故把它叫半必需氨基酸。非必需氨基酸，這類氨基酸有甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸、半胱氨酸、絲氨酸、酪氨酸等。處方設(shè)計時，必需氨基酸與半必需氨基酸二類必需加入，而非必需氨基酸可加入一種或數(shù)種以補充氮素維持機體的氮平衡。同時只有L型氨基酸才能被人體利用，第十章-滅菌制劑與無菌制劑2.生產(chǎn)中的問題復(fù)方氨基酸注射液的生產(chǎn)，主要存在二個問題，一是澄明度，影響澄明度的關(guān)鍵是原料純度，一般均需反復(fù)精制。其次是穩(wěn)定性，主要表現(xiàn)為含量下降色澤變深，其中以變色最為明顯。影響穩(wěn)定性的因素有氧氣、光、溫度、金屬離子、pH等，故輸液要通氮氣，調(diào)節(jié)pH，加入抗氧劑等措施，并避免金屬離子混入，避光保存。第十章-滅菌制劑與無菌制劑營養(yǎng)輸液★復(fù)方氨基酸輸液靜脈注射脂肪乳劑碳水化合物氨基酸類藥；用于手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、大面積燒傷引起的嚴(yán)重氨基酸缺乏以及各種疾病引起的低蛋白血癥。第十章-滅菌制劑與無菌制劑靜脈注射脂肪乳劑：濃縮的高能量腸外營養(yǎng)液，O/W原料：植物油，如大豆油、麻油、紅花油、棉子油。乳化劑：卵磷脂、豆磷脂、普朗尼克F-68。穩(wěn)定劑：油酸鈉質(zhì)量要求：80%粒徑<1um，無>5um的微?？赡透邏簻缇€(wěn)定無副作用、無抗原性、無降壓作用與溶血作用。第十章-滅菌制劑與無菌制劑精制大豆油150g精制大豆磷脂15g注射用甘油25g注射用水加至1000ml植物油乳化劑等滲調(diào)節(jié)劑溶媒制法：大豆油、甘油水液分別用0.2um膜濾過，乳化劑加入55℃新鮮注射用水混勻，成乳，40um膜，高壓乳勻兩次，1um濾過，氮氣流下密封，熱壓滅菌。靜脈注射用脂肪乳舉例：第十章-滅菌制劑與無菌制劑一、概述注射用無菌粉末簡稱粉針。凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑(胰蛋白酶、輔酶A)及血漿等生物制劑，均需制成注射用無菌粉末。將冷凍干燥法制得的粉末，稱為注射用冷凍干燥制品，而用其它方法如滅菌溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法制得的稱為注射用無菌分裝產(chǎn)品。第五節(jié)注射用無菌粉末第十章-滅菌制劑與無菌制劑第五節(jié)注射用無菌粉末定義應(yīng)用方法適合藥物溶解后注射，或用靜脈輸液配制后靜脈滴注。又稱粉針，系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物。在水中不穩(wěn)定的藥物，特別是對濕熱敏感的抗生素及生物制品。第十章-滅菌制劑與無菌制劑

注射用無菌粉末的生產(chǎn)必須在無菌室內(nèi)進行，特別是一些關(guān)鍵工序，更應(yīng)嚴(yán)格要求，可采用層流潔凈裝置，保證無菌無塵。注射用無菌粉末的質(zhì)量要求與注射用水溶液基本一致。質(zhì)量要求：1.粉末無異物，配成溶液后可見異物檢查合格；

2.粉末細(xì)度或結(jié)晶度適宜，便于分裝；

3.無菌，無熱原。二、質(zhì)量要求第十章-滅菌制劑與無菌制劑1.原材料準(zhǔn)備

西林小瓶：自來水及毛刷刷洗，純化水及注射用水沖洗，180℃1.5小時干熱滅菌。膠塞：酸堿處理，水沖洗，硅油硅化，125℃2.5小時滅菌。鋁蓋：清潔液洗滌，純化水洗，180℃1小時滅菌。存放柜應(yīng)有凈化空氣保護，不超過24小時。無菌原料：滅菌結(jié)晶法、噴霧干燥法等，必要時粉碎、過篩等。2.分裝高度潔凈無菌室。小瓶立即加塞并用鋁塑組合蓋密封，安瓿用火焰熔封。三、無菌分裝制品工藝流程

（一）生產(chǎn)工藝第十章-滅菌制劑與無菌制劑

粉針劑生產(chǎn)設(shè)備聯(lián)動工藝第十章-滅菌制劑與無菌制劑3.滅菌和異物檢查

干燥狀態(tài)下耐熱品種，一般可補充滅菌。不耐熱的品種不能采用熱滅菌，必須嚴(yán)格無菌操作。異物檢查一般在傳送帶上，用目檢視。4.印字包裝

青霉素類分裝車間應(yīng)與其它車間嚴(yán)格分隔并專用，防止交叉污染。注射用冷凍干燥制品注射用無菌分裝制品第十章-滅菌制劑與無菌制劑裝量差異藥粉因吸潮、藥粉晶形、粒度、堆密度等影響裝量差異?？梢姰愇锓勰┤芙夂蟪霈F(xiàn)毛毛、小點等。從原料處理開始，嚴(yán)格環(huán)境控制。無菌微生物在固體粉末中繁殖慢，不易肉眼所見。貯存中吸潮變質(zhì)瓶裝無菌粉末時有發(fā)生，原因之一是橡膠塞透氣，要進行密封防潮性能測定，鋁蓋壓緊密封。（二）無菌分裝中存在的問題及解決方法第十章-滅菌制劑與無菌制劑四、注射用冷凍干燥粉末的制備工藝（一）冷凍干燥技術(shù)定義凍干的優(yōu)點1、避免藥物熱分解2、產(chǎn)品質(zhì)地疏松3、含水量低，減少藥物水解4、污染少5、劑量準(zhǔn)確采用冷凍干燥的方法，使已濾除微生物的溶液在低溫下凍結(jié)，再使其在真空條件下形成固體狀態(tài)，這類制劑稱為注射用凍干制品。第十章-滅菌制劑與無菌制劑分裝再干燥升華干燥藥液安瓿或小瓶預(yù)凍封口質(zhì)檢成品注射用凍干制品的制備工藝?yán)鋬龈稍锍Ｓ美鋬鰴C第十章-滅菌制劑與無菌制劑真空冷凍原理真空冷凍干燥又稱為升華干燥，簡稱“凍干”(freeze-drying)，是生物化工生產(chǎn)中固體濕物料干燥或產(chǎn)品保存的一種常用的脫水傳質(zhì)單元操作。例如：卡介苗在保冷情況下，有效期只有3個月，而其安全試驗就需耗時2個月才能完成。采用凍干技術(shù)，可使卡介苗的活菌數(shù)經(jīng)4－5年存放后仍保持在合格水平。又如：在胸腺素的生產(chǎn)中，將小牛（或豬）的胸腺，通過預(yù)處理、分離提取、濃縮后，經(jīng)色譜分離得到的脫洗液，通過冷凍干燥便可得到胸腺素的精制產(chǎn)品。第十章-滅菌制劑與無菌制劑生產(chǎn)中采用真空冷凍技術(shù)對固體濕物料的干燥，通常是除去物料中的水分。因此，要了解真空冷凍原理，首先須了解水的有關(guān)物性。我們知道，水通常有三種聚集狀態(tài)，在指定的溫度、壓力下可以互成平衡。即：1.水的平衡相圖冰(s)

水(l)

水蒸氣(g)熔化凝固氣化液化升華凝華若根據(jù)實驗數(shù)據(jù)，將水在各種平衡條件下，溫度和壓力的對應(yīng)關(guān)系繪制成圖，就得到水的平衡相圖(p－T圖)。pTABCDO水的平衡相圖(p－T圖)第十章-滅菌制劑與無菌制劑相圖中的O點是水蒸氣、水、冰三相平衡共存的點，稱為“三相點”，常稱為水的“冰點”。⑴三相點pTABCDO水的平衡相圖(p－T圖)液相區(qū)氣相區(qū)固相區(qū)

OC線是水蒸氣與水兩相平衡共存曲線，又稱為“蒸發(fā)曲線”；它表示氣－液平衡時，溫度與蒸氣壓的對應(yīng)關(guān)系。⑵連線

OA線是冰與水蒸氣兩相平衡共存曲線，又稱為“升華曲線”；它表示固－氣平衡時，溫度與蒸氣壓的對應(yīng)關(guān)系。

OB線是冰與水兩相平衡共存曲線，又稱為“熔化曲線”；表示固－液平衡時，溫度與蒸氣壓的對應(yīng)關(guān)系。

OC線能向下延伸為虛線OD曲線，是過冷水與水蒸氣平衡共存曲線；這種狀態(tài)是一種不穩(wěn)定的狀態(tài)，稱為“亞穩(wěn)狀態(tài)”。第十章-滅菌制劑與無菌制劑相圖中的三個區(qū)域為單相區(qū)，AOB區(qū)是固相區(qū)，BOC區(qū)是液相區(qū)，AOC區(qū)是氣相區(qū)。⑶單相區(qū)pTABCDO水的平衡相圖(p－T圖)液相區(qū)氣相區(qū)固相區(qū)超臨界區(qū)若我們繼續(xù)對氣－液平衡體系進行增加壓強（或升溫）實驗，則會得到水的超臨界區(qū)。其中，C點就是臨界點。當(dāng)水的氣－液平衡曲線(OC線)達(dá)到臨界點(C點)后，平衡體系的性質(zhì)變得均一，氣－液相界面消失，體系不在分為氣體和液體。第十章-滅菌制劑與無菌制劑2.真空冷凍干燥原理

真空冷凍干燥就是先將固體濕料冷凍到“三相點”以下，使?jié)窳现械乃肿兂晒虘B(tài)（冰）；然后在真空環(huán)境下加熱，使冰直接升華為水蒸氣逸出；并通過不斷移走水蒸氣，使物料脫水而干燥。即：pTABCDO水的平衡相圖(p－T圖)液相區(qū)氣相區(qū)固相區(qū)Tf濕物料預(yù)凍升華干燥凍干產(chǎn)品水分(物料凍結(jié))(除非結(jié)晶水)解析干燥(除殘余水分)真空冷凍干燥流程框圖第十章-滅菌制劑與無菌制劑真空冷凍干燥流程可知，該過程可粗略地分為預(yù)凍、升華、解析三個主要步驟，其中升華和解析是在真空條件下進行的。3.真空冷凍干燥過程⑴預(yù)凍

預(yù)凍是指干燥前須將物料進行在低溫下凍結(jié)，使物料固定，為升華干燥做準(zhǔn)備?；蛘哒f，預(yù)凍是真空冷凍干燥操作的準(zhǔn)備階段。在實際操作中，預(yù)凍階段的最低溫度、預(yù)凍速率和預(yù)凍時間是重要的工藝條件。①預(yù)凍最低溫度

溶液的預(yù)凍與水或純液體的凍結(jié)不一樣，它不是在某一固定溫度下完全凝結(jié)成固體。而是在某一溫度下，晶體開始析出；隨著溫度的下降，晶體的數(shù)量不斷增加，直至全部凝結(jié)。

這就是說，溶液的凍結(jié)是在某一溫度范圍內(nèi)（凝程）。第十章-滅菌制劑與無菌制劑當(dāng)溶液在冷卻時，開始析出晶體的溫度常稱為溶液的冰點；當(dāng)溶液全部凝結(jié)時，此溫度稱為溶液的凝固點（或熔點）。溫度組成ABE二組分簡單低共熔相圖A(s)－B(l)A(l)－B(s)A(s)－B(s)A(l)－B(l)對于溶液而言，此凝固點就是溶質(zhì)和溶劑的共熔點。在真空冷凍干燥操作中，物料預(yù)凍的最低溫度應(yīng)根據(jù)其共熔點來確定。一般物料預(yù)凍的最低溫度應(yīng)低于其共熔點的溫度。②預(yù)凍最優(yōu)速率在溶液預(yù)凍過程中，預(yù)凍速率的快慢往往會影響著生物活性以及形成晶體的大小，進而影響后續(xù)升華干燥速率及干燥產(chǎn)品的性狀。因此，進行真空冷凍干燥操作前，須根據(jù)具體的干燥產(chǎn)品測定出預(yù)凍的最優(yōu)速率，控制預(yù)凍操作。共熔點第十章-滅菌制劑與無菌制劑③預(yù)凍時間預(yù)凍時間與預(yù)凍速率是相關(guān)的，可根據(jù)凍干物料種類及冷凍設(shè)備情況確定。

例如：對細(xì)胞懸浮液進行冷凍。若預(yù)凍時間緩慢，懸浮液大量的冰生成，會使細(xì)胞擠在冰空隙中；空隙中，因冰的形成使溶液濃縮，迫使細(xì)胞內(nèi)水滲透出，造成細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞質(zhì)的濃縮，不易結(jié)冰。同時，冰的形成還將迫使細(xì)胞變小、變形。恰當(dāng)?shù)念A(yù)凍時間除了須考慮凍干物料的種類外，還須保證在抽真空前物料已凍實，不至于因抽真空使物料冒出容器。若進行快速預(yù)凍，則可形成胞內(nèi)冰。一般來說，冷凍速度越快，溫度越低，胞內(nèi)冰的形成越多。精子冷凍第十章-滅菌制劑與無菌制劑⑵升華干燥升華干燥是使凍結(jié)物料中的冰升華為水蒸氣，使物料脫水。升華階段稱為第一階段干燥，主要除去凍結(jié)物料中大部分（約90％）非結(jié)晶水。升華干燥階段的時間長短，主要與下列因素有關(guān)。②物料裝填厚度物料的裝填厚度直接影響著升華干燥速率，物料裝填越厚，所需的升華干燥時間越長；反之，物料裝填越薄，所需的升華干燥時間越短。①物料種類不同種類的凍結(jié)物料，所需的升華干燥時間不同。一般而言，共熔點溫度較高的物料易于干燥，所需的升華干燥時間較短；反之，共熔點溫度較低的物料難以干燥，所需的升華干燥時間較長。凍干胡蘿卜塊第十章-滅菌制劑與無菌制劑③熱量

升華過程是一個吸熱過程，升華時提供的熱量直接影響著升華干燥速率。在升華干燥過程中，若提供的熱量不足，必然會減慢升華速率，延長升華干燥時間；反之，會加快升華速率，縮短升華干燥時間。冰(s)

水蒸氣(g)升華、吸熱凝華、放熱冰(s)

水蒸氣(g)升華凝華水(l)熔化氣化注意：若升華時提供的熱量如果過多，會導(dǎo)致冰熔化，改變相變化路線，使干燥產(chǎn)品性狀受到嚴(yán)重影響。第十章-滅菌制劑與無菌制劑⑶解析干燥升華干燥階段只除去了凍結(jié)物料中約90％的非結(jié)晶水，還含有約10％的殘余非結(jié)晶水。這部分水是未被凍結(jié)的，是靠范德華力吸附在物料毛細(xì)管壁上或靠氫鍵粘附在物料的極性基團上。實現(xiàn)。此處應(yīng)注意，解析干燥的溫度不能超過物料的最高允許溫度。為了確保干燥產(chǎn)品的安全，可通過實驗來確定解析溫度。

例如：細(xì)菌產(chǎn)品的最高干燥溫度一般為30℃，血清、抗生素等產(chǎn)品的最高干燥溫度一般為40℃。為了使干燥產(chǎn)品的含水量達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，還需對物料進一步干燥，除去此部分水。此時的干燥常稱為解析干燥，或第二階段干燥。OHHO＝CNHHOHH氫鍵

解析干燥階段一般是通過升高干燥操作溫度來問題：什么是范德華力？第十章-滅菌制劑與無菌制劑資料卡片1.范德華力范德華力是一種分子間作用力。按其實質(zhì)來說，范德華力是一種電性的吸引力。范德華力可進一步分為取向力、誘導(dǎo)力和色散力。2.取向力取向力發(fā)生在極性分子與極性分子之間。因極性分子電性分布不均勻，一端帶正電，一端帶負(fù)電，形成偶極。當(dāng)兩個極性分子相互接近時，其偶極的同極相斥，異極相吸。+-+-3.誘導(dǎo)力極性分子與非極性分子相遇時，在極性分子的誘導(dǎo)作用下，非極性分子變形而產(chǎn)生偶極。+-取向力+-+-誘導(dǎo)力4.色散力非極性分子與非極性分子相遇時，因分子內(nèi)電子的運動會產(chǎn)生瞬間偶極。在瞬間偶極的作用下，非極性分子與非極性分子同樣會相互吸引。第十章-滅菌制劑與無菌制劑二、真空冷凍干燥的特點

與通常的晾曬、烘干、噴霧干燥等方法相比較，真空冷凍干燥有其許多突出的特點。1.真空操作因物料的干燥是在真空、冷凍條件下進行，系統(tǒng)中高度缺氧，能較好地抑制微生物的生長，使易氧化的物料受到較好的保護。2.冷凍操作由于物料的干燥是在冷凍下進行操作，物料中的水分由冰直接升華為水蒸氣被移出，使得物料中的一些揮發(fā)性成分或營養(yǎng)成分損失很小，比較適合一些生化制品或食品的干燥。真空冷凍干燥是在較低溫度（低于水的冰點）下進行操作，對于許多熱敏性物質(zhì)的干燥特別適用。例如，對蛋白質(zhì)、微生物等物質(zhì)，采用真空冷凍干燥不會發(fā)生變性或失去生物活性。3.低溫操作第十章-滅菌制劑與無菌制劑4.真空冷凍操作物料在真空冷凍操作下干燥，可排出物料中99％左右的水分，使得到的干燥產(chǎn)品不易收縮，不易變質(zhì)，能較好地保留物料的構(gòu)造（營養(yǎng)纖維和固狀物），使其加水后能迅速水化，恢復(fù)原來的性狀。因此，采用真空冷凍干燥方法生產(chǎn)的食品更接近新鮮食品的風(fēng)味。凍干蔬菜凍干香蕉第十章-滅菌制劑與無菌制劑三、真空冷凍干燥器

真空冷凍干燥器常稱為凍干機，其種類繁多。由系統(tǒng)功能來看，凍干機主要由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)和控制系統(tǒng)等四個部分組成。從設(shè)備結(jié)構(gòu)來看，凍干機主要由干燥室、冷凝器（冷阱）、真空泵、閥門、電氣控制元件等部件組成。1.ZG系列真空冷凍干燥機該設(shè)備主要由干燥箱、冷凝器（捕水器）、加熱系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、制冷系統(tǒng)和電氣控制系統(tǒng)等六大部分組成。該設(shè)備在食品工業(yè)主要用于果蔬、肉禽、水產(chǎn)、調(diào)味品、方便食品及名優(yōu)特產(chǎn)等干燥；在醫(yī)藥工業(yè)方面主要用于血漿、疫苗、酶、抗生素、激素等中西藥品的脫水與保存。第十章-滅菌制劑與無菌制劑該設(shè)備結(jié)構(gòu)緊湊，占地面積小，操作方便?？捎糜卺t(yī)藥工業(yè)、生物化學(xué)工業(yè)等產(chǎn)品的脫水干燥。2.LGJ臺式真空冷凍干燥機該設(shè)備采用風(fēng)冷方式散熱，不需水冷卻，造型美觀，結(jié)構(gòu)緊湊，操作方便?？捎糜卺t(yī)藥、生物化工等產(chǎn)品的脫水干燥。3.FD-2真空冷凍干燥機第十章-滅菌制劑與無菌制劑4.NLG型真空冷凍干燥機該設(shè)備的板層溫度控制系統(tǒng)是一個雙泵系統(tǒng)。冷凝器的冰負(fù)荷容量大，可滿足工業(yè)化生產(chǎn)的大負(fù)荷需要。自動控制系統(tǒng)調(diào)整功能強，在很多不正常的情況或誤操作下，仍可順利地按照凍干曲線完成凍干工藝過程或保護產(chǎn)品，也可以方便地進行手動控制。該設(shè)備可用于食品、醫(yī)藥、生物化工等產(chǎn)品的脫水干燥。第十章-滅菌制劑與無菌制劑5.ZDGS系列真空冷凍干燥設(shè)備

ZDGS系列真空冷凍干燥設(shè)備是由一臺或多臺凍干機及相應(yīng)的制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、電氣控制系統(tǒng)、除霜系統(tǒng)、物料運輸系統(tǒng)、氣動系統(tǒng)組成。該干燥設(shè)備動化程度高、能耗低、操作簡單、維修方便、物料托盤清洗方便，主要用于各種農(nóng)副產(chǎn)品的深加工和生化制品的生產(chǎn)。凍干食品第十章-滅菌制劑與無菌制劑凍干箱擱板控制面板箱體(內(nèi)有冷凝器、冷凍機、熱交換器、真空泵和閥門、電器控制元件等)第十章-滅菌制劑與無菌制劑真空冷凍干燥機第十章-滅菌制劑與無菌制劑

冷凍干燥中存在的問題、原因及處理辦法

存在問題原因解決辦法含水量偏高裝入容器的藥液太厚；升華采取針對性的方法或干燥過程中熱量供給不足；采用旋轉(zhuǎn)冷凍機冷