物理藥劑學(xué)第五章劑型的物態(tài)特性

第五章劑型的物態(tài)特性§1

概述粉體(powder)：無數(shù)個固體粒子集合體的總稱，粒子是粉體運(yùn)動的最小單元。通常所說的“粉”(<100μm)、“?！?>100μm)都屬于粉體的范疇。粉體學(xué)(micromeritics)：研究粉體的基本性質(zhì)及其應(yīng)用的科學(xué)。單元粒子：單體粒子(一級粒子，primaryparticle)、聚結(jié)粒子(二級粒子，secondparticle)。

固體粉碎成粒子群之后具有如下性質(zhì)：(1)具有與液體類似的流動性；(2)具有與氣體類似的壓縮性；(3)具有固體的抗變形能力?！谒姆N物態(tài)粉體學(xué)研究領(lǐng)域粉粒的力學(xué)現(xiàn)象粉粒的物理現(xiàn)象粉粒的化學(xué)現(xiàn)象固體微粉化的方法：粉碎器械粉碎法（流能磨、球磨機(jī)、膠體磨、微化器）、控制結(jié)晶法（微晶結(jié)晶法）、溶劑轉(zhuǎn)換法、固體分散法、微粒分散法粉體學(xué)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用1.對制劑工藝的影響混合均勻度、分劑量準(zhǔn)確性、充填性、可壓性(密度、流動性、充填性、壓縮成形性、黏附性、凝聚性、粒子大小形狀等)。2.對制劑有效性的影響制劑的崩解、藥物的溶解和吸收(粒度、潤濕性)3.對制劑穩(wěn)定性的影響混懸劑及固體制劑的穩(wěn)定性(粒度、潤濕性、密度、吸濕性)4.對制劑安全性的影響粒子大小需符合制劑應(yīng)用的安全要求§2粉體粒子的性質(zhì)一、粒子徑與粒度分布粒子的大小是決定粉體的其他性質(zhì)的最基本的性質(zhì)。對于一個不規(guī)則粒子，其粒子徑的測定方法不同，其物理意義不同，測定值也不同。（一）粒子徑的表示方法1.幾何學(xué)粒子徑(geometricdiameter)：根據(jù)幾何學(xué)尺寸定義的粒子徑，見圖13-2。測定方法：顯微鏡法、庫爾特記數(shù)法等(1)三軸徑(2)定方向徑(投影徑)Feret徑(Green徑)；Krummbein徑；Martin徑(3)投影面積圓相當(dāng)徑（Heywood徑）2.球相當(dāng)徑（1）等體積（球）相當(dāng)徑（2）等表面積（球）相當(dāng)徑（3）等比表面積相當(dāng)徑（4）沉降速度相當(dāng)徑（3）等比表面積等價徑(equivalentspecificsurfacediameter)：與欲測粒子具有等比表面積的球的直徑，記作Dsv。平均徑，不能求粒度分布。(透過法、吸附法)

SW—比表面積；ρ—粒子的密度；φ—粒子的比表面積形狀系數(shù)，球體時φ=6，其他開關(guān)時一般情況下φ=6.5~8。（4）沉降速度相當(dāng)徑粒徑相當(dāng)于在液相中具有相同沉降速度的球形顆粒的直徑(settlingvelocitydiameter,Stocksdiameter)。

(13-1)ρP、ρl—被測粒子與液相的密度；η—液相的粘度；h—等速沉降距離；t—沉降時間。3.篩分徑(sievingdiameter)又稱細(xì)孔通過相當(dāng)徑。DA—(-a+b)，算術(shù)或幾何平均徑。（二）粒度分布

粒度分布(particlesizedistribution)：表示不同粒徑的粒子群在粉體中所分布的情況，反映粒子大小的均勻程度。粒子群的粒度分布可用簡單的表格、繪圖和函數(shù)等形式表示。1．頻率分布與累積分布頻率分布(frequencysizedistribution)：表示與各個粒徑相對應(yīng)的粒子在全粒子群中所占的百分?jǐn)?shù)(微分型)。

累積分布(cumulativesizedistribution)：表示小于(pass)或大于(on)某粒徑的粒子在全粒子群中所占的百分?jǐn)?shù)(積分型)。百分?jǐn)?shù)的基準(zhǔn)：個數(shù)基準(zhǔn)、質(zhì)量基準(zhǔn)、面積基準(zhǔn)、體積基準(zhǔn)、長度基準(zhǔn)等篩分法測定累積分布時，以篩下粒徑累計的分布叫篩下分布(undersizedistribution)；以篩上粒徑累積的分布叫篩上分布(oversizedistribution)。篩上累積分布函數(shù)F(x)和篩下累積分布函數(shù)R(x)與頻率分布函數(shù)f(x)之間的關(guān)系式如下：

(13-4)

(13-5)

(13-6)（三）平均粒子徑為了求出由不同粒徑組成的粒子群的平均粒徑，首先求出前面所述具有代表性的粒徑，然后求其平均值。中位徑(Mediandiameter)：中值徑，在累積分布中累積值正好為50%所對應(yīng)的粒子徑，D50，制藥行業(yè)中最常用的平均徑。（四）粒子徑的測定方法1．顯微鏡法(microscopicmethod)投影像，幾何學(xué)粒徑，個數(shù)、面積基準(zhǔn)粒度分布

2．庫爾特計數(shù)法(coultercountermethod)

電阻與粒子的體積成正比，等體積球相當(dāng)徑，個數(shù)、體積基準(zhǔn)粒度分布(混懸劑、乳劑、脂質(zhì)體、粉末藥物)3．沉降法(sedimentationmethod)<100μm，Andreasen吸管法，重量基準(zhǔn)

有效徑的測定法還有離心法、比濁法、沉降天平法、光掃描快速粒度測定法等4．比表面積法(specificsurfaceareamethod)

<100μm，吸附法、透過法，不能得到粒度分布5．篩分法(sievingmethod)

粒徑與粒徑分布的測量中應(yīng)用最早、最廣，且簡單、快速的方法，>45μm，重量基準(zhǔn)。篩分原理：利用篩孔將粉體機(jī)械阻擋的分級方法(粗→細(xì))。篩號與篩孔尺寸：目—在篩面的25.4mm(1英寸)長度上開有的孔數(shù)。篩繩直徑不同，篩孔大小不同(μm)。各國的標(biāo)準(zhǔn)篩號及篩孔尺寸有所不同，中國藥典在R40/3系列規(guī)定了藥篩的九個篩號。(表13-5、6)測定方法粒子徑(μm)測定方法粒子徑(μm)光學(xué)顯微鏡0.5~庫爾特計數(shù)法1~600電子顯微鏡0.01~氣體透過法1~100篩分法45~氮?dú)馕椒?.03~1沉降法0.5~100表13-4粒徑的測定方法與適用范圍二、粒子形態(tài)粒子的形狀：系指一個粒子的輪廓或表面上各點(diǎn)所構(gòu)成的圖像。形狀描述語：球形(spherical)、立方形(cubical)、片狀(platy)、柱狀(prismoidal)、鱗狀(flaky)、粒狀(granular)、棒狀(rodlike)、針狀(needle-like)、塊狀(blocky)、纖維狀(fibrous)、海綿狀(sponge)等為了用數(shù)學(xué)方式定量地描述粒子的幾何形狀，習(xí)慣上將粒子的各種無因次組合稱為形狀指數(shù)(shapeindex)，將立體幾何各變量的關(guān)系定義為形狀系數(shù)(shapefactor)。（一）形狀指數(shù)

1．球形度(degreeofsphericility)：亦稱真球度，表示粒子接近球體的程度。

(13-8)Dv—粒子的球相當(dāng)徑(Dv=(6V/π)1/3)；S—粒子的實際體表面積。

(13-9)2．圓形度(degreeofcircularity)：表示粒子的投影面接近于圓的程度。

(13-10)DH—Heywood徑(DH=(4A/π)1/2)（二）形狀系數(shù)

將平均粒徑為D，體積為Vp，表面積為S的粒子的各種形狀系數(shù)(shapefactor)表示如下。1．體積形狀系數(shù)2．表面積形狀系數(shù)3．比表面積形狀系數(shù)

三、粒子的比表面積（一）比表面積的表示方法粒子的比表面積(specificsurfacearea)的表示方法根據(jù)計算基準(zhǔn)不同可分為體積比表面積Sv和重量比表面積Sw。1.體積比表面積：單位體積粉體的表面積，Sv，cm2/cm3。

(13-14)2.重量比表面積：單位重量粉體的表面積，Sw，cm2/g。(13-15)比表面積的意義比表面積是表征粉體中粒子粗細(xì)的一種量度，也是表示固體吸附能力的重要參數(shù)?？捎糜谟嬎銦o孔粒子和高度分散粉末的平均粒徑。比表面積不僅對粉體性質(zhì)，而且對制劑性質(zhì)和藥理性質(zhì)都有重要意義。（二）比表面積的測定方法直接測定粉體比表面積的常用方法：氣體吸附法和氣體透過法。1.氣體吸附法(gasabsorptionmethod)：具有較大比表面積的粉體是氣體或液體的良好吸附劑。在一定溫度下1g粉體所吸附的氣體體積(cm3)對氣體壓力繪圖可得吸附等溫線。

(13-15)BET公式

(13-16)2.氣體透過法(gaspermeabilitymethod)：是氣體通過粉體層時，由于氣體透過粉體層的空隙而流動，所以氣體的流動速度與阻力受粉體層的表面積大小(或粒子大小)的影響。

(13-18)氣體透過法只能測粒子外部比表面積，粒子內(nèi)部空隙的比表面積不能測，因此不適合用于多孔形粒子的比表面積的測定。比表面積的測定方法還有溶液吸附、浸潤熱、消光、熱傳導(dǎo)、陽極氧化原理等方法。§3粉體的密度與空隙率一、粉體的密度（一）粉體密度的概念粉體的密度：系指單位體積粉體的質(zhì)量。粉體的密度根據(jù)所指的體積不同分為真密度(ρt=W/Vt)、顆粒密度(ρg=W/Vg)

、松密度(ρb=W/V，振實密度ρbt

)三種。ρt≥ρg>ρbt

≥ρb粉體的密度定義：單位體積粉體的質(zhì)量

密度真密度粒密度堆（松）密度除去：微粒本身的孔隙、粒子之間的空隙除去：粒子之間的空隙

單位容積微粉的質(zhì)量。

輕質(zhì)、重質(zhì)、指堆密度不同（二）粉體密度的測定方法（自學(xué)）1．真密度與顆粒密度的測定

(1)液浸法(1iquidimmersionmethod)(13-19)

(2)壓力比較法除此之外，還有氣體透過法、重液分離法、密度梯度法以及沉降法等。2．松密度與振實密度的測定影響因素：測量容器的形狀、大小、物料的裝填速度及方式最松松密度振實密度最緊松密度→最大振實密度二、粉體的空隙率空隙率(porosity)：粉體層中空隙所占有的比率。分為顆粒內(nèi)空隙率、顆粒間空隙率、總空隙率等。測定方法有壓汞法、氣體吸附法等粉體的空隙率（孔隙率）定義：粉體中空隙所占的比率意義：粉體的空隙率越大、流動性越好。流動性意義：散劑的分劑量、膠囊劑的填充、外用散劑的涂布

§4粉體的流動性與充填性一、粉體的流動性粉體的流動性(flowability)與粒子的形狀、大小、表面狀態(tài)、密度、空隙率等有關(guān)，加上顆粒之間的內(nèi)摩擦力和粘附力等的復(fù)雜關(guān)系，粉體的流動性無法用單一的物性值來表達(dá)。采用與處理過程相適應(yīng)的方法來測定評價粉體的流動性。表13-8流動形式與其相對應(yīng)的流動性評價方法Table13-7Theformofflowandthecorrespondingflowabilityevaluationmethod種類現(xiàn)象或操作流動性的評價方法重力流動瓶或加料斗中的流出,旋轉(zhuǎn)容器型混合器,充填流出速度,壁面摩擦角,休止角,流出界限孔徑振動流動振動加料,振動篩充填,流出休止角,流出速度,壓縮度,表觀密度壓縮流動壓縮成形(壓片)壓縮度,壁面摩擦角,內(nèi)部摩擦角流化態(tài)流動流化床干燥,流化床造粒顆?；蚱瑒┑目諝廨斔托葜菇?最小流化速度（一）粉體流動性的評價與測定方法1．休止角(angleofrepose)：重力、摩擦力

常用的測定方法有注入法、排出法、傾斜角法休止角↓，流動性↑(θ≤30o,40o)值得注意的是，測量方法不同所得數(shù)據(jù)有所不同，重現(xiàn)性差，所以不能把它看做粉體的一個物理常數(shù)。2．流出速度(flowvelocity)：將物料加入漏斗中，用全部物料流出所需的時間來描述。3．壓縮性(compressibility)：將一定量的粉體輕輕裝入量筒后測量最初松體積，采用輕敲法(tappingmethod)使粉體處于最緊狀態(tài)，測量最終的體積；計算最松密度ρ0與最緊密度ρf根據(jù)公式13-23計算壓縮度C。

(13-22)壓縮度是粉體流動性的重要指標(biāo)，其大小反映粉體的凝聚性、松軟程度。20％以下時流動性較好，壓縮度增大時流動性下降，當(dāng)C值為40％～50％時粉體很難從容器中自動流出。（二）粉體流動性的影響因素與改善方法粘著力、摩擦力、范德華力、靜電力1．粒子大?。骸?、制粒，降低粒子間的附著力、凝聚力。2．質(zhì)點(diǎn)形狀及表面粗糙度：球形、光滑

3．吸濕性：含濕量，適當(dāng)干燥4．助流劑或潤滑劑的影響：加入助流劑二、粉體的充填性

（一）粉體充填性的表示方法充填性是粉體集合體的基本性質(zhì)。(片劑、膠囊劑的裝填過程)

（二）顆粒的排列模型

（三）充填狀態(tài)的變化與速度方程表13-9

充填狀態(tài)的指標(biāo)Table13-8Theindexforpackingstatedescription松比容Specificvolume粉體單位質(zhì)量(1g)所占體積v=V/W松密度Bulkdensity粉體單位體積(cm3)的質(zhì)量ρ=W/V空隙率porosity粉體的堆體積中空隙所占體積比ε=(V-Vt)/V空隙比Voidratio空隙體積與粉體真體積之比e=(V-Vt)/Vt

充填率Packingfraction粉體的真體積與松體積之比g=Vt/V=1-ε配位數(shù)Coordinationnumber一個粒子周圍相鄰的其它粒子個數(shù)注：W-粉體重量，V-粉體的總體積，Vt-粉體的真體積。容器中輕輕加入粉體后給予振蕩或沖擊時粉體層的體積減少，這種粉體體積的減少程度也是粉體的特性之一，與流動性密切相關(guān)。川北方程：久野方程：a—最終的體積減少度，越小流動性越好。C—體積減少度，C=(V0-Vn)/V0。k、b—充填速度常數(shù)，越大充填速度越大，充填越容易進(jìn)行。（四）助流劑對充填性的影響助流劑的粒徑較小，一般約40μm左右與粉體混合時在粒子表面附著，減弱粒子的黏附從而增強(qiáng)流動性，增大充填密度添加量在0.05~0.1%范圍內(nèi)適宜§5粉體的吸濕性與潤濕性一、吸濕性吸濕性(moistureabsorption)是指固體表面吸附水分的現(xiàn)象。藥物的吸濕性與空氣狀態(tài)有關(guān)。平衡水分：當(dāng)物料表面產(chǎn)生的水蒸氣壓與空氣中水蒸氣分壓相等時，吸濕與干燥達(dá)到動態(tài)平衡，此時物料所含水分稱~。平衡水分與物料的性質(zhì)及空氣狀態(tài)有關(guān)。吸濕平衡曲線：藥物在不同濕度下的平衡吸濕量對相對濕度作圖所得的曲線，稱~。

（一）水溶性藥物的吸濕性臨界相對濕度(CriticalRelativeHumidity，CRH)：水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)相對濕度增大到一定值時，吸濕量急劇增加，一般把這個吸濕量開始急劇增加的相對濕度稱為~，CRH是水溶性藥物的特征參數(shù)。Elder假說：水溶性藥物混合物的CRH約等于各成分CRH的乘積，而與各成分的量無關(guān)。(使用條件：各成分間不發(fā)生相互作用。)測定CRH的意義：(1)CRH值可作為藥物吸濕性指標(biāo)；(2)為生產(chǎn)、貯藏的環(huán)境提供參考，環(huán)境相對濕度應(yīng)

藥物CRH；(3)為選擇防濕性輔料提供參考。<（二）水不溶性藥物的吸濕性水不溶性藥物的吸濕性隨著相對濕度變化而緩慢發(fā)生變化，沒有臨界點(diǎn)。由于平衡水分吸附在固體表面，相當(dāng)于水分的等溫吸附曲線。水不溶性藥物的混合物的吸濕性具有加和性。二、潤濕性（一）潤濕性潤濕性(wetting)：是固體界面由固

氣界面變?yōu)楣?/p>

液界面的現(xiàn)象。粉體的潤濕性對片劑、顆粒劑等固體制劑的崩解性、溶解性等具有重要意義。接觸角(contactangle)：液滴在固液接觸邊緣的切線與固體平面間的夾角稱~(0~180o)。接觸角(<90o)↓潤濕性↑。Yong’sequation：（二）接觸角的測定方法

1.將粉體壓縮成平面，直接測定。2.在圓筒管中精密充填粉體，下端用濾紙輕輕堵住后浸入水中測定水在管內(nèi)粉體層中上升的高度與時間，根據(jù)Washburn式計算?！?黏附性與凝聚性在粉體的處理過程中經(jīng)常發(fā)生粘附器壁或形成凝聚的現(xiàn)象。黏附性(adhesion)：系指不同分子間產(chǎn)生的引力，如粉體的粒子與器壁間的粘附。凝聚性(cohesion)：又稱粘著性，系指同分子間產(chǎn)生的引力，如粒子與粒子間發(fā)生粘附而形成聚集體(randomfloc)。產(chǎn)生黏附性與凝聚性的主要原因：(1)在干燥狀態(tài)下主要由范德華力與靜電力發(fā)揮作用；(2)潤濕狀態(tài)下主要由粒子表面存在的水分形成液體橋或由于水分的蒸發(fā)而產(chǎn)生的固體橋發(fā)揮作用。粒度越小的粉體越易發(fā)生