藥品工藝驗(yàn)證及其方案設(shè)計(jì)

摘

要：從藥品工藝驗(yàn)證條件入手，以典型的原料藥生產(chǎn)工藝流程為例，從工序質(zhì)量的四要素驗(yàn)證方案、統(tǒng)計(jì)分析、實(shí)例說明、工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制措施四方面，設(shè)計(jì)了以統(tǒng)計(jì)學(xué)、假設(shè)檢驗(yàn)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估理論為支持的工藝驗(yàn)證方案。關(guān)鍵詞：重現(xiàn)性；穩(wěn)定性；工序質(zhì)量；取樣計(jì)劃；統(tǒng)計(jì)分析

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引言藥品工藝驗(yàn)證的目的是證明在預(yù)定的工藝參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行的工藝，能夠持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)定質(zhì)量的藥品。一個(gè)成功的藥品工藝驗(yàn)證應(yīng)該具備以下特點(diǎn)：（1）根據(jù)各工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；（2）在驗(yàn)證過程中，高頻取樣點(diǎn)盡可能多，以便獲得足夠的信息支持驗(yàn)證結(jié)論，用以證明工藝過程的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。本文將從藥品工藝驗(yàn)證條件入手，以典型的原料藥生產(chǎn)工藝流程為例，從工序質(zhì)量的四要素驗(yàn)證方案、統(tǒng)計(jì)分析、實(shí)例說明、工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制措施四方面，設(shè)計(jì)了以統(tǒng)計(jì)學(xué)、假設(shè)檢驗(yàn)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估理論為支持的工藝驗(yàn)證方案。

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藥品工藝驗(yàn)證條件在進(jìn)行藥品工藝驗(yàn)證的批生產(chǎn)之前，需要對(duì)藥品工藝驗(yàn)證的先決條件進(jìn)行確認(rèn)，這些先決條件包括（但不限于）以下幾點(diǎn)：1.1

人員及培訓(xùn)人員應(yīng)該具備相應(yīng)的資質(zhì)，培訓(xùn)上崗，并進(jìn)行多種形式的考核評(píng)估。1.2

設(shè)備儀器、儀表等部件應(yīng)經(jīng)校驗(yàn)或期間核查，廠房設(shè)備整機(jī)經(jīng)過完整的驗(yàn)證，設(shè)備按要求進(jìn)行維護(hù)，并按衛(wèi)生周期進(jìn)行清潔消毒。1.3

廠房廠房場(chǎng)地應(yīng)與生產(chǎn)工藝相適應(yīng)，空間便于操作，人/物流設(shè)計(jì)合理。1.4

環(huán)境生產(chǎn)環(huán)境的防昆蟲措施恰當(dāng)，生產(chǎn)環(huán)境與生產(chǎn)品種相適應(yīng)，環(huán)境舒適度和潔凈度經(jīng)驗(yàn)證符合標(biāo)準(zhǔn)。1.5

公用系統(tǒng)生產(chǎn)使用的公用系統(tǒng)（水、電、氣、冷）應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證，并滿足生產(chǎn)要求。1.6

物料供應(yīng)商提供的產(chǎn)品應(yīng)滿足藥品生產(chǎn)工藝與質(zhì)量要求，經(jīng)驗(yàn)證合格。1.7

工藝研究充分選擇工藝生產(chǎn)期間任何一個(gè)條件進(jìn)行驗(yàn)證，以證明現(xiàn)有設(shè)備、方法與工藝成果的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性良好。

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驗(yàn)證所涉及的產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程藥品工藝驗(yàn)證應(yīng)該包括影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有關(guān)鍵工藝步驟，應(yīng)對(duì)所有關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，例如物料配比、溫度、時(shí)間等。與產(chǎn)品質(zhì)量無關(guān)的安全、環(huán)境等非關(guān)鍵工藝參數(shù)，例如空氣中的有機(jī)氣體濃度等，不包括在工藝驗(yàn)證范圍內(nèi)。圖1為某化學(xué)原料藥的典型工藝流程，可將其定義為十三步單元操作，即合成反應(yīng)、過濾、萃取/分層、脫色、過濾、水解/分層、脫色、過濾、結(jié)晶、離心、干燥、過篩、包裝。

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藥品工藝驗(yàn)證方案藥品工藝驗(yàn)證一般分為兩個(gè)階段：第一階段為同步驗(yàn)證三批；第二階段為持續(xù)工藝驗(yàn)證，商業(yè)化生產(chǎn)的每一個(gè)批次納入驗(yàn)證。本文闡述的是第一階段的工藝驗(yàn)證方案，第二階段的工藝驗(yàn)證不作闡述。第一階段同步驗(yàn)證需列出批量與預(yù)計(jì)生產(chǎn)時(shí)間。以第一步合成反應(yīng)的單元操作為例，探討其單元操作驗(yàn)證方案。合成反應(yīng)的目的：通過化學(xué)反應(yīng)，使其生成物濃度達(dá)到98%，反應(yīng)物殘留小于2%。圖2為單元操作局部流程，所用物料加入順序遵循先液體、后固體的原則。3.1

工序質(zhì)量的四要素驗(yàn)證方案3.1.1

物料比例物料比例如表1所示。3.1.2

工藝條件引入工序能力概念：

因此，工藝條件的驗(yàn)證可借鑒工序能力理念，選擇工藝條件中的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行評(píng)估分析，如反應(yīng)時(shí)間等。工藝條件驗(yàn)證方案如表2所示。需說明一點(diǎn)：本次工序能力指數(shù)可作為下次工序能力指數(shù)的參考，從而比較工序能力的穩(wěn)定性。同時(shí)，由于持續(xù)工藝驗(yàn)證樣本數(shù)多，代表性強(qiáng)，所以建議以持續(xù)工藝驗(yàn)證的工序能力批數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)。3.1.3

取樣計(jì)劃可依據(jù)GB/T2828.1—2012《計(jì)數(shù)抽樣檢驗(yàn)程序》標(biāo)準(zhǔn)作取樣計(jì)劃。表3為該標(biāo)準(zhǔn)中抽查樣檢驗(yàn)用表，表4為正常檢驗(yàn)一次抽樣方案。工藝驗(yàn)證可采用Ⅲ水平。第一步合成反應(yīng)單元操作中，反應(yīng)罐可視為一個(gè)取樣對(duì)象，表3中Ⅲ水平之下一般檢驗(yàn)水平的樣本量字碼為B，查閱表4可知樣本量為3。這樣可將反應(yīng)罐縱向分成三個(gè)截面，每一個(gè)截面取一個(gè)樣本。其中，上半部分截面多取一個(gè)樣本作為日常混合樣本。、3.1.4

中間體質(zhì)量特性中間體質(zhì)量特性包括定性指標(biāo)與定量指標(biāo)。其中，定性指標(biāo)，如溶液澄清的直接表現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)比較，標(biāo)準(zhǔn)作為參照物；定量指標(biāo)，基于樣本對(duì)總體無法進(jìn)行估計(jì)的原因，其工藝驗(yàn)證需做統(tǒng)計(jì)分析，中間體質(zhì)量特性定量指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析方案如表5所示。3.2

統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析的目的是考察工藝的穩(wěn)定性，即同批不同位置與不同時(shí)間樣品的一致性分析。取樣要求：不同位置或不同時(shí)間取樣，取獨(dú)立樣本至少三個(gè)以上，并取混合樣本，分別進(jìn)行檢驗(yàn)。將每個(gè)樣品與標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，這里引入統(tǒng)計(jì)學(xué)及t檢驗(yàn)理論，t檢驗(yàn)是假設(shè)檢驗(yàn)中最常見的方法，它是以t分布為基礎(chǔ)的，由于t分布的發(fā)現(xiàn)，使得小樣本統(tǒng)計(jì)推斷成為可能。統(tǒng)計(jì)分析時(shí)可用臨界值方法：（1）確定零假設(shè)和備擇假設(shè)；（2）抽取隨機(jī)樣本；（3）確定適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，并用樣本數(shù)據(jù)計(jì)算其具體值；（4）確定顯著性水平，計(jì)算臨界值及拒絕域；（5）比較檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的值與臨界值，決定是拒絕還是無法拒絕原假設(shè)；（6）給出假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)論。工藝驗(yàn)證中，獨(dú)立樣本之間所計(jì)算得到的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD或t檢驗(yàn)≤工藝主參數(shù)或臨界值（該列舉主參數(shù)為含量2%、水分10%、雜質(zhì)10%～20%），標(biāo)準(zhǔn)取樣取決于數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，來源于持續(xù)工藝驗(yàn)證的樣本。判斷標(biāo)準(zhǔn)為獨(dú)立樣本之間有一致性或無差異。t檢驗(yàn)分為單總體檢驗(yàn)和雙總體檢驗(yàn)。其中，單總體檢驗(yàn)是檢驗(yàn)一個(gè)樣本平均數(shù)與一個(gè)已知的總體平均數(shù)的差異是否顯著。當(dāng)總體分布是正態(tài)分布，那么樣本平均數(shù)與總體平均數(shù)的離差統(tǒng)計(jì)量呈t分布。判斷：t應(yīng)小于臨界值，獨(dú)立樣本與混合樣本無差異。一般而言，商業(yè)化生產(chǎn)只監(jiān)控混合樣本。關(guān)于詳實(shí)的計(jì)算分析請(qǐng)參閱統(tǒng)計(jì)學(xué)及t檢驗(yàn)方面書籍。需要注意的是：（1）為了達(dá)到工藝的重現(xiàn)性目的，需進(jìn)行不同批號(hào)之間的一致性分析；

（2）需進(jìn)行三個(gè)批號(hào)之間獨(dú)立樣本平均值的RSD分析；（3）需進(jìn)行三個(gè)批號(hào)之間混合樣本的RSD分析。其他工序驗(yàn)證按上述方法進(jìn)行。3.3

實(shí)例說明3.3.1

指標(biāo)穩(wěn)定性統(tǒng)計(jì)分析以某產(chǎn)品含量指標(biāo)為例，各批次各單份樣品“含量”檢驗(yàn)結(jié)果的均值為統(tǒng)計(jì)特征值，計(jì)算RSD值：式中

S——標(biāo)準(zhǔn)差；xi——各檢驗(yàn)值；

——樣本均值；n——樣本量；RSD——相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)：RSD≤RSD0，RSD0=2.0%。其中，RSD0為工藝設(shè)定的可接受的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。確認(rèn)結(jié)果：產(chǎn)品含量穩(wěn)定性確認(rèn)結(jié)果如表6所示。3.3.2

指標(biāo)重現(xiàn)性統(tǒng)計(jì)分析以某產(chǎn)品含量指標(biāo)為例。以三批驗(yàn)證產(chǎn)品COA（廠檢報(bào)告）上的“含量”檢驗(yàn)結(jié)果為統(tǒng)計(jì)特征值，通常依據(jù)“三倍標(biāo)準(zhǔn)偏差法則”（即3σ）或“千分之三法則”（即99.97%）計(jì)算水平置信空間，且作出控制圖與上標(biāo)準(zhǔn)限TU、下標(biāo)準(zhǔn)限TL進(jìn)行比較。3.4

工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制措施在藥品工藝驗(yàn)證前應(yīng)該通過生產(chǎn)工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，驗(yàn)證之前應(yīng)建立風(fēng)險(xiǎn)失敗模式（FMEA），詳細(xì)分析工藝生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)因素及風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度，通過建立FMEA來減少或控制將來生產(chǎn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)。3.4.1

失敗模式效果分析評(píng)分失敗模式效果分析評(píng)分要求如表8所示。3.4.2

失敗模式效果優(yōu)先管理順序風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先系數(shù)RPN=S×P×D，失敗模式效果優(yōu)先管理順序如表9所示。3.4.3

工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制措施以合成反應(yīng)工序?yàn)槔涔に囷L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制措施如表10所示。

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結(jié)語本文以統(tǒng)計(jì)學(xué)、假設(shè)檢驗(yàn)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等理論為支撐，從工序質(zhì)量的四要素驗(yàn)證方案、統(tǒng)計(jì)分析、實(shí)例說明、工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制措施四個(gè)方面，探討了藥品工藝驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)。本文提出的工藝驗(yàn)證方案將工藝驗(yàn)證具體化