濕法制粒的干燥溫度對葉酸片有關(guān)物質(zhì)的影響研究

摘

要：目的：考察干燥溫度對葉酸片有關(guān)物質(zhì)的影響，為葉酸片濕法制粒干燥工藝參數(shù)的選擇提供參考。方法：參照《中國藥典》（2015年版）二部葉酸片“有關(guān)物質(zhì)”檢查項規(guī)定的方法進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)的檢測。結(jié)果：隨干燥溫度的增加，0個月的檢測數(shù)據(jù)顯示，有關(guān)物質(zhì)蝶酸相對穩(wěn)定，而最大單雜和總雜有明顯增長；經(jīng)過加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗，其統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，干燥溫度越高，最大單雜和總雜的增長趨勢越明顯，而有關(guān)物質(zhì)蝶酸增長不明顯。結(jié)論：葉酸片濕法制粒工藝的干燥溫度越高，最大單雜和總雜的增長越明顯，因此在生產(chǎn)過程中只有選取合適的干燥溫度，才能確保藥品安全有效。關(guān)鍵詞：葉酸片；濕法制粒；干燥溫度；最大單雜；總雜

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引言有關(guān)物質(zhì)是指藥品中除主成分以外的雜質(zhì)，它既可能是原料藥合成過程中帶入的原料、中間體、試劑、副產(chǎn)物、聚合體、異構(gòu)體、不同晶體和對映異構(gòu)體，又可能是制劑在生產(chǎn)、貯藏、運(yùn)輸過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物、聚合物或晶型轉(zhuǎn)變的特殊雜質(zhì)等。葉酸片為《中國藥典》（2015年版）二部收錄的品種。在《中國藥典》（2010年版）中，葉酸片并沒有“有關(guān)物質(zhì)”這一檢查項，在2012年10月1日實施的《中國藥典》（2010年版）第一增補(bǔ)本中，葉酸片增加了“有關(guān)物質(zhì)”檢查項。葉酸作為維生素類藥品，化學(xué)名為N-[4-[（2-氨基-4-氧代-1，4-二氫-6-蝶啶）甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，用于預(yù)防胎兒先天性神經(jīng)管畸形，是妊娠期、哺乳期婦女的預(yù)防用藥。因此，控制好葉酸片的有關(guān)物質(zhì)，不僅關(guān)系到藥品質(zhì)量本身，還關(guān)系到孕婦和嬰幼兒的身體健康。本文以規(guī)格為0.4mg的葉酸片為例，考察葉酸片濕顆粒在不同干燥溫度下，干燥過程對有關(guān)物質(zhì)的影響。

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材料1.1

設(shè)備與儀器小試設(shè)備：200齒盤式粉碎機(jī)、CH-20型槽式混合機(jī)、YK-90型搖擺顆粒機(jī)、電熱鼓風(fēng)干燥箱、單沖式壓片機(jī)。檢測儀器：BSA2235電子天平（賽多利斯）、LC-2010CHT高效液相色譜儀（島津）、HE53快速水分測定儀（梅特勒）、Labonce-250SD藥品穩(wěn)定性試驗箱。1.2

物料與試劑物料：葉酸、輔料A、輔料B、硬脂酸鎂。試劑：磷酸二氫鉀、四丁基氫氧化銨、甲醇、葉酸對照品。

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試驗方案2.1

處方本次葉酸片試驗量：10萬片，葉酸片處方如表1所示。

2.2

葉酸片有關(guān)物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定根據(jù)《中國藥典》（2015年版）二部對葉酸片有關(guān)物質(zhì)檢查項的規(guī)定，要求遮光進(jìn)行檢測，采用HPLC法，在供試品溶液的色譜圖中，蝶酸峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.6倍（0.6%），單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積的3倍（1.0%），除蝶酸峰外，各雜質(zhì)峰面積之和不得大于對照溶液主峰面積的3倍（1.0%）。在供試品溶液的色譜圖中，小于對照溶液主峰面積0.05倍的峰忽略不計。2.3

試驗過程按2.1小試處方量領(lǐng)取物料，按照工藝要求進(jìn)行粉碎、制粒操作；將約7.5kg的濕顆粒均分成約5等份，每個溫度點干燥約1.5kg（干燥溫度依次設(shè)定5個溫度點：60℃、70℃、80℃、90℃、100℃），每個溫度點分成3等份，分別用電熱鼓風(fēng)干燥箱干燥至水分達(dá)6.0%～7.5%，分別整粒加工干燥好的顆粒，再加入硬脂酸鎂，總混，按理論片重進(jìn)行壓片，按正常生產(chǎn)包裝進(jìn)行封口，并做好標(biāo)識（批號設(shè)定：溫度-干燥次數(shù)）。2.4

試驗數(shù)據(jù)匯總本次試驗數(shù)據(jù)如表2所示。2.5

考察條件制定穩(wěn)定性考察計劃，對每個溫度點的葉酸片按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行“性狀”和“有關(guān)物質(zhì)”項檢測，先考察“有關(guān)物質(zhì)”0個月時的數(shù)據(jù)，后對每個溫度點的葉酸片進(jìn)行加速和長期穩(wěn)定性試驗考察，考察期為6個月。根據(jù)《中國藥典》（2015年版）四部9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則規(guī)定，加速穩(wěn)定性試驗應(yīng)在溫度（40±2）℃、相對濕度75%±5%條件下，長期穩(wěn)定性試驗應(yīng)在溫度（25±2）℃、相對濕度60%±5%條件下，置于按上述條件設(shè)定好的穩(wěn)定性試驗箱內(nèi)進(jìn)行試驗考察。

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穩(wěn)定性試驗考察結(jié)果3.1

葉酸片性狀在加速穩(wěn)定性試驗考察和長期穩(wěn)定性試驗考察過程中，發(fā)現(xiàn)葉酸片性狀基本無變化，以下統(tǒng)計中不再體現(xiàn)。3.2

加速穩(wěn)定性試驗考察數(shù)據(jù)加速穩(wěn)定性試驗考察數(shù)據(jù)匯總?cè)绫?所示。在加速穩(wěn)定性試驗考察中，最大單雜和總雜的加速穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)分別如圖1、圖2所示。

3.3

長期穩(wěn)定性試驗考察數(shù)據(jù)長期穩(wěn)定性試驗考察數(shù)據(jù)匯總?cè)绫?所示。在長期穩(wěn)定性試驗考察中，最大單雜和總雜的長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)分別如圖3、圖4所示。

以上數(shù)據(jù)不是為了制定葉酸片的有效期，而是為葉酸片實際生產(chǎn)的工藝優(yōu)化提供參考，所以未按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計分析。

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穩(wěn)定性考察結(jié)果的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析（1）有關(guān)物質(zhì)中的蝶酸隨干燥溫度的增加，變化不大，說明蝶酸化學(xué)性質(zhì)比較穩(wěn)定。（2）有關(guān)物質(zhì)中的最大單雜和總雜隨干燥溫度的增加而增加，溫度增加越高，數(shù)據(jù)變化越劇烈。（3）從各圖中可以看出：除0個月外，70℃干燥溫度的6個月加速和長期穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)均低于60℃干燥溫度的數(shù)據(jù)，說明選用烘箱干燥時，干燥溫度相對較低并不是一個最佳的選擇，這是因為要想讓干顆粒的水分滿足規(guī)定要求，需要更長的時間，在一定干燥溫度下，干燥時間的延長對該品種的有關(guān)物質(zhì)會產(chǎn)生不良影響。5

結(jié)語采用濕法制粒工藝生產(chǎn)葉酸片（規(guī)格：0.4mg）時，應(yīng)特別注意干燥溫度對有關(guān)物