動物源醫(yī)療器械 第1部分：風(fēng)險管理應(yīng)用

ICS11.100.20

CCSC30

中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

`

動物源醫(yī)療器械第1部分：風(fēng)險管理應(yīng)用

Medicaldevicesutilizinganimaltissuesandtheirderivatives—Part1:Applicationof

riskmanagement

(ISO22442-1:2020,IDT)

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GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

目次

前言............................................................................II

引言...........................................................................III

1范圍.................................................................................1

2規(guī)范性引用文件.......................................................................1

3術(shù)語和定義...........................................................................2

4風(fēng)險管理過程.........................................................................3

4.1總體要求.........................................................................3

4.2風(fēng)險分析.........................................................................3

4.2.1與醫(yī)療器械安全有關(guān)的定性與定量特性的識別......................................3

4.2.2危險和危險情況的識別.........................................................4

4.3風(fēng)險評價.........................................................................4

4.4風(fēng)險控制.........................................................................4

4.4.1總體要求.....................................................................5

4.4.2病毒和TSE因子風(fēng)險控制.......................................................5

4.4.3其他危險的風(fēng)險控制...........................................................5

4.4.4剩余風(fēng)險評價.................................................................5

4.5綜合剩余風(fēng)險的可接受性評價.......................................................6

4.5.1總體要求.....................................................................6

4.5.2文件.........................................................................6

4.6生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息系統(tǒng).............................................................6

附錄A（資料性）本文件的應(yīng)用指南...................................................7

附錄B（資料性）采用動物材料的醫(yī)療器械部分風(fēng)險管理過程流程圖.......................8

附錄C（規(guī)范性）特定動物材料TSE因子風(fēng)險管理的特殊要求............................10

附錄D（資料性）TSE風(fēng)險管理相關(guān)信息..............................................14

參考文獻............................................................................21

I

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

引言

某些醫(yī)療器械采用動物源性材料。

在醫(yī)療器械設(shè)計和制造中使用動物組織及其衍生物，以提供能優(yōu)于非動物源材料的特性。醫(yī)療器械

中使用的動物源性材料的范圍和數(shù)量是不同的。這些材料可能構(gòu)成器械的主要部分（如牛/豬心臟瓣膜、

用于齒科或骨科的骨替代物、止血的器械），可能是產(chǎn)品的涂層或浸滲劑（如膠原、明膠、肝素），或

可能用于器械制造過程（如油酸鹽和硬脂酸鹽等動物脂衍生物、胎牛血清、酶、培養(yǎng)基）。

ISO14971是一個通用標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定了制造商識別醫(yī)療器械（包括體外醫(yī)療器械）相關(guān)危險和危險情

況的過程，用以估計和評價與這些危險相關(guān)的風(fēng)險，控制這些風(fēng)險并監(jiān)督醫(yī)療器械全生命周期內(nèi)風(fēng)險控

制的有效性。本文件給出了附加要求和指南，用于評價采用無活力的或失活的動物組織或其衍生物制造

的醫(yī)療器械。

本文件旨在涵蓋有源植入醫(yī)療器械（如植入式輸注泵）在內(nèi)的醫(yī)療器械。

本文件不適用于體外診斷器械。

本文件不是一個“獨立的”標(biāo)準(zhǔn)，只能與ISO14971一起使用。

注：滿足本文件的規(guī)定要求視為符合本文件。注釋和資料性附錄中給出的指南不是規(guī)范性內(nèi)容，不作為審核清單。

GB/T（Z）XXXX由四個部分構(gòu)成。

——第1部分：風(fēng)險管理應(yīng)用。目的在于規(guī)定識別與動物源性材料（無活力的或失活的）制造的

醫(yī)療器械（不包括體外診斷醫(yī)療器械）相關(guān)的危險與危險情況、對所產(chǎn)生的風(fēng)險的估計、評

價和控制，以及監(jiān)督這些控制有效性的程序。

——第2部分：來源、收集與處置的控制。目的在于規(guī)定用動物源性材料制造的醫(yī)療器械的動物

和組織的來源、收集與處置（包括貯存和運輸）的控制要求。

——第3部分：病毒和傳播性海綿狀腦?。═SE）因子去除與滅活的確認(rèn)。目的是為采用動物組織

或來源于動物組織的制品的醫(yī)療器械在生產(chǎn)中對病毒和傳播性海綿狀腦病因子的去除和/或滅

活確認(rèn)。

——第4部分：傳播性海綿狀腦?。═SE）因子的去除和/或滅活及其過程確認(rèn)分析的原則。目的

是為無活力動物組織來源的醫(yī)療器械的加工過程是否有助于減少傳播性海綿狀腦病醫(yī)源性傳

播的風(fēng)險的設(shè)計和開展確認(rèn)分析提供建議。

III

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

動物源醫(yī)療器械第1部分：風(fēng)險管理應(yīng)用

1范圍

本文件適用于采用動物源性材料（無活力的或失活的）制造的醫(yī)療器械，不適用于體外診斷醫(yī)療器

械。本文件與ISO14971結(jié)合，規(guī)定了識別與該類器械相關(guān)的危險與危險情況、對所產(chǎn)生的風(fēng)險的估計、

評價和控制，以及監(jiān)督這些控制有效性的程序。此外，本文件給出了權(quán)衡ISO14971所定義的剩余風(fēng)險

以及與已有器械的預(yù)期臨床受益相比時，剩余風(fēng)險可接受性的決策過程。本文件提供了對采用動物組織

或其衍生物制造的醫(yī)療器械的有關(guān)典型危險的風(fēng)險管理的要求和指南，這些危險包括：

a)細(xì)菌、霉菌或酵母菌污染；

b)病毒污染；

c)傳播性海綿狀腦?。═SE）因子污染；

d)材料引起的非期望的致熱性、免疫學(xué)或毒理反應(yīng)。

類似的原則可能適用于寄生蟲或其他未分類的病原體。

除了附錄C中提到的一些特定衍生物，本文件未給出可接受水平，因為這取決于多種因素，不可能

在一個標(biāo)準(zhǔn)中統(tǒng)一給出。附錄C給出了動物脂衍生物、動物炭、乳和乳衍生物、羊毛衍生物和氨基酸的

TSE風(fēng)險可接受水平。

本文件未涉及控制醫(yī)療器械生產(chǎn)的所有階段的質(zhì)量管理體系。

本文件不包括使用人體組織的醫(yī)療器械。

注1：生產(chǎn)過程中運行全面質(zhì)量管理體系不是本文件的要求。醫(yī)療器械生產(chǎn)或再加工所有階段的控制見質(zhì)量管理體

系標(biāo)準(zhǔn)（見ISO13485）。

注2：本文件的應(yīng)用指南見附錄A。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，

僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本

文件。

ISO10993-1醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗（Biological

evaluationofmedicaldevices-Part1:Evaluationandtestingwithinariskmanagementprocess）

注：GB/T16886.1-2022醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗（ISO10993-1:2018，IDT）

ISO14971醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用（Medicaldevices-Applicationofrisk

managementtomedicaldevices）

注：GB/T42062—2022醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用（ISO14971:2019，IDT）

ISO22442-2動物源醫(yī)療器械第2部分：來源、收集與處置的控制（Medicaldevicesutilizing

animaltissuesandtheirderivatives-Part2:Controlsonsourcing,collectionandhandling）

注：GB/TXXXX-XXXX動物源醫(yī)療器械第2部分：來源、收集與處置的控制（ISO22442-2:2020，IDT）

ISO22442-3動物源醫(yī)療器械第3部分：病毒和傳播性海綿狀腦?。═SE）因子去除與滅活的確認(rèn)

（Medicaldevicesutilizinganimaltissuesandtheirderivatives-Part3:Validationofthe

1

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

eliminationand/orinactivationofvirusesandtransmissiblespongiformencephalopathy(TSE)

agents）

注：YY/T0771.3-2009動物源醫(yī)療器械第3部分：病毒和傳播性海綿狀腦病（TSE）因子去除與滅活的確認(rèn)（ISO

22442-3:2007，IDT）

3術(shù)語和定義

ISO14971界定的以及下列術(shù)語和定義適用于本文件。

ISO和IEC負(fù)責(zé)維護用于標(biāo)準(zhǔn)化的術(shù)語數(shù)據(jù)庫，網(wǎng)址如下：

——IEC電子百科：可在http:///

——ISO在線瀏覽平臺：http:///obp

3.1

動物animal

除人類（智人）以外的脊椎動物或無脊椎動物[包括兩棲動物、節(jié)肢動物（如甲殼類動物）、鳥類、

珊瑚蟲、魚類、爬行動物、軟體動物和哺乳動物等]。

3.2

細(xì)胞cell

在適宜的環(huán)境下能夠獨立生存，且能進行自身物質(zhì)交換的任何生命形式的最小組成單位。

3.3

衍生物derivative

從動物（3.1）材料中獲得的，直接用于醫(yī)療器械的制造過程或組成最終醫(yī)療器械的物質(zhì)。

示例：透明質(zhì)酸、膠原、明膠、單克隆抗體、殼聚糖、白蛋白。

3.4

消除elimination

清除removal

使傳播性因子數(shù)量降低的過程。

注1：病毒和TSE因子消除過程的有效性采用病毒和TSE因子降低系數(shù)這樣一個數(shù)學(xué)術(shù)語來表示（見C.2和YY∕T

0771.3-2009的附錄F）。

注2：消除的目的是防止傳播性因子引起的感染或病原反應(yīng)。

3.5

滅活inactivation

使傳播性因子引起感染或病原反應(yīng)能力降低的過程。

注1：病毒和TSE因子滅活過程的有效性采用病毒和TSE因子降低系數(shù)這樣一個數(shù)學(xué)術(shù)語來表示（見YY∕T

0771.3-2009附錄F）。

注2：滅活的目的是防止傳播性因子引起的感染以及復(fù)制。

3.6

醫(yī)療器械medicaldevice

制造商的預(yù)期用途是為下列一個或多個特定目的用于人類的，不論單獨使用或組合使用的儀器、設(shè)

備、器具、機器、用具、植入物、體外試劑、軟件、材料或者其他相似或相關(guān)物品。這些目的是：

——疾病的診斷、預(yù)防、監(jiān)護、治療或者緩解；

——損傷的診斷、監(jiān)護、治療、緩解或者補償；

2

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

——解剖或生理過程的研究、替代、調(diào)節(jié)或者支持；

——支持或維持生命；

——妊娠控制；

——醫(yī)療器械的消毒；

——通過對取自人體的樣本進行體外檢查的方式提供醫(yī)療信息。

其作用于人體體表或體內(nèi)的主要設(shè)計作用不是用藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝的手段獲得，但可以有這些

手段參與并起一定輔助作用。

注：在一些國家或地區(qū)認(rèn)為是醫(yī)療器械但在另一些國家或地區(qū)不認(rèn)為是醫(yī)療器械的產(chǎn)品包括但不限于：

——消毒物質(zhì)；

——殘障人士的輔助器具；

——包含動物（3.1）和/或人體組織的器械；

——用于體外受精或輔助生殖技術(shù)的器械。

[來源：ISO13485:2003,3.7]

3.7

無活力的non-viable

無新陳代謝或繁殖的。

3.8

技術(shù)協(xié)議technicalagreement

雙方或多方之間分擔(dān)技術(shù)要求責(zé)任的約束性合同。

3.9

組織tissue

細(xì)胞（3.2）和/或細(xì)胞間質(zhì)組成的結(jié)構(gòu)。

3.10

傳播性因子transmissibleagents

細(xì)菌、霉菌、酵母菌、寄生蟲、病毒、TSE因子以及未分類的病原體。

4風(fēng)險管理過程

4.1總體要求

ISO14971的要求適用于風(fēng)險管理過程。應(yīng)通過查看相應(yīng)文件（如風(fēng)險管理文檔）驗證對這些要求

的符合性。

制造商應(yīng)在權(quán)衡剩余風(fēng)險以及與其他替代品的預(yù)期醫(yī)療受益相比，判斷剩余風(fēng)險可接受性的基礎(chǔ)上，

對動物材料（包括動物種屬和組織的選擇）的使用進行論證。

注：醫(yī)療受益和受益—風(fēng)險分析方面的其他論述見ISO14971。

4.2風(fēng)險分析

4.2.1與醫(yī)療器械安全有關(guān)的定性與定量特性的識別

醫(yī)療器械是否預(yù)期與患者或其他人員接觸？

在風(fēng)險分析中應(yīng)闡述預(yù)期與人體組織或體液接觸的材料數(shù)量、接觸表面積、材料類型，以及與器械

接觸的人體組織或體液的類型。關(guān)于TSE的指南見附錄D.3.7。

3

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

注1：矯形鞋類的醫(yī)療器械或皮帶類的組件預(yù)期僅與完好皮膚接觸，視為感染風(fēng)險較低。

注2：與人體接觸材料的數(shù)量是引起生物學(xué)反應(yīng)的因素之一。生物學(xué)反應(yīng)的評價見ISO10993（所有部分）。

注3：用于加工的動物組織結(jié)構(gòu)能影響傳播性因子的滅活和/或消除，并且用于加工的動物組織和衍生物的結(jié)構(gòu)也能

影響其保有活細(xì)胞的可能性。

組成醫(yī)療器械的材料和/或組件有哪些？或者與醫(yī)療器械共同使用或與其相接觸的材料和/或

組件有哪些？

如適用，應(yīng)闡述下列因素：

a)如采用有活力的動物組織制造醫(yī)療器械，對最終醫(yī)療器械中不含有活力動物材料的驗證；

b)任何動物組織或衍生物的預(yù)期用途；

c)動物的地理來源、種屬、年齡和飼養(yǎng)（包括動物源性蛋白質(zhì)飼料的使用）；

d)獸醫(yī)控制、動物材料獲取條件、潛在的交叉污染；

e)組織的類型和解剖來源；

f)生產(chǎn)過程，特別是將一只以上動物來源的材料混合使用的過程；

g)醫(yī)療器械中使用材料的性質(zhì)（如完整組織、高提純衍生物）；

h)在醫(yī)療器械中使用或加入（動物源性材料）的方法。

在醫(yī)療器械采用多種相關(guān)動物成分（如來自不同的種屬、來源或組織）或采用不同方法生產(chǎn)的多種

類似動物成分的情況下，宜對每一成分分別進行分析。

醫(yī)療器械是否以無菌形式提供？是否預(yù)期由使用者滅菌或采用其他微生物控制方法？

鑒于動物組織或衍生物的生物學(xué)性質(zhì)，應(yīng)估計動物材料的細(xì)菌、霉菌和酵母菌生物負(fù)載的變異性。

注：另見ISO11737-1和ISO14160。

是否有不希望的物質(zhì)輸出？

結(jié)合動物組織或衍生物的物理特性（如多孔性、異質(zhì)性）和化學(xué)成分，應(yīng)闡述可能存在的與生產(chǎn)過

程或降解副產(chǎn)物相關(guān)的毒性殘留物。

注：另見ISO10993-1、ISO10993-9、ISO10993-17、ISO10993-18和ISO/TS10993-19。

4.2.2危險和危險情況的識別

應(yīng)識別動物組織或衍生物相關(guān)的潛在危險并形成文件。對動物組織或衍生物潛在危險應(yīng)特別注意的

方面有：

——傳播性因子的潛在污染，以及加工過程中傳播性因子對消除和/或滅活過程的敏感性；

——成品材料污染引起非期望的熱原、免疫學(xué)或毒理學(xué)反應(yīng)的可能性；

——成品材料自身引起非期望的熱原、免疫學(xué)或毒理學(xué)反應(yīng)的可能性。

4.3風(fēng)險評價

應(yīng)按照ISO14971對識別的全部風(fēng)險進行評價。生物學(xué)安全應(yīng)按照ISO10993-1進行評價。對傳播性

因子的風(fēng)險評價應(yīng)分別闡述各類型傳播因子的相關(guān)風(fēng)險。附錄B給出了宜考慮的主要風(fēng)險類型。對于TSE

風(fēng)險，符合附錄C對某些動物源性材料的要求能表明該風(fēng)險的可接受性。

注：附錄C結(jié)合了風(fēng)險評價和風(fēng)險控制要素。

4.4風(fēng)險控制

4

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

4.4.1總體要求

風(fēng)險控制措施的選擇應(yīng)形成文件并經(jīng)過論證。

附錄B中的流程圖給出了風(fēng)險管理過程的框架。使用本文件時，如果識別出其他風(fēng)險，醫(yī)療器械制

造商可選擇其他任何相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或其他方式。該決策宜經(jīng)過論證并形成文件。

4.4.2病毒和TSE因子風(fēng)險控制

應(yīng)分別針對各類病毒和TSE因子的相關(guān)風(fēng)險實施風(fēng)險控制。醫(yī)療器械制造商在定義了產(chǎn)品的特性后，

應(yīng)遵守ISO22442-2和ISO22442-3的相關(guān)要求。如有ISO22442-2和ISO22442-3規(guī)定之外的情況，應(yīng)形

成文件并經(jīng)過論證。

如附錄C中所討論的，動物脂衍生物、動物炭和氨基酸等材料的TSE風(fēng)險是可接受的，不是因為其來

源，而是因為其加工過程，所以也應(yīng)被認(rèn)為其病毒風(fēng)險是可接受的。

關(guān)于TSE風(fēng)險，應(yīng)實施附錄C中規(guī)定的特定動物材料風(fēng)險控制相關(guān)措施。制造商如認(rèn)為某些要求不適

用，其說明和論證應(yīng)形成文件。

對于滅活過程導(dǎo)致醫(yī)療器械產(chǎn)生不可接受的降解，制造商可按ISO22442-2來滿足本文件的要求。

如果制造商不能提供動物種屬的來源信息，以完全符合ISO22442-2的要求，制造商應(yīng)證明在按ISO

22442-3要求確認(rèn)過的生產(chǎn)過程中，傳播性因子的滅活水平足以達到可接受的風(fēng)險水平。

注：附錄D給出了TSE風(fēng)險管理相關(guān)準(zhǔn)則和原理，并給出了風(fēng)險控制措施方面的相關(guān)信息。

4.4.3其他危險的風(fēng)險控制

與細(xì)菌、霉菌和酵母菌以及非期望的熱原、免疫學(xué)和毒理學(xué)反應(yīng)有關(guān)的風(fēng)險控制應(yīng)按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進

行。

如附錄C中所討論的，動物脂衍生物、動物炭和氨基酸等材料的TSE風(fēng)險是可接受的，不是因為其來

源，而是因為其加工過程，所以也應(yīng)認(rèn)為在適當(dāng)?shù)馁A存條件下，動物脂衍生物、動物炭和氨基酸等材料

的細(xì)菌、霉菌和酵母菌的風(fēng)險是可接受的。

制造商應(yīng)定期進行微生物學(xué)研究，對用于制造醫(yī)療器械的動物材料的初始生物負(fù)載進行識別和定量。

注：相關(guān)文件有：

a）與細(xì)菌、霉菌和酵母菌相關(guān)的文件有ISO11135、ISO11137（所有部分）、ISO11737-1、ISO13408（所有部

分）、ISO14160、ISO14937、ISO17664、ISO17665-1；

b）ISO10993-2、ISO10993-3、ISO10993-4、ISO10993-5、ISO10993-6、ISO10993-7、ISO10993-9、ISO10993-10、

ISO10993-11、ISO10993-12、ISO10993-13、ISO10993-14、ISO10993-15、ISO10993-16、ISO10993-17、

ISO10993-18、ISO/TS10993-19和ISO/TS10993-20，這些文件均能用于管理非期望的熱原、免疫學(xué)和毒理學(xué)

反應(yīng)的相關(guān)風(fēng)險。

附錄B給出了這些文件的使用。

4.4.4剩余風(fēng)險評價

總體要求

每項風(fēng)險均應(yīng)進行剩余風(fēng)險評價。

TSE風(fēng)險

如下列兩項準(zhǔn)則均滿足，并考慮到替代材料的可獲得性，可判斷TSE風(fēng)險是可接受的：

5

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

a)剩余風(fēng)險估計顯示TSE風(fēng)險已被控制在可接受水平；

b)證實器械預(yù)期使用所產(chǎn)生的醫(yī)療受益超過剩余風(fēng)險估計。

注：附錄D給出了適用于TSE因子的風(fēng)險管理指南。其風(fēng)險可接受性依據(jù)附錄C給出的某些動物材料特殊要求的符合

性，也能依據(jù)GB/TXXXX.2-XXXX附錄A中給出的牛源材料來源、收集與處置相關(guān)要求的符合性。

附錄C給出了關(guān)于TSE剩余風(fēng)險的特殊考慮。某些衍生物，如按照附錄C中所提到的條件制造的動物

脂衍生物、動物炭、乳衍生物、羊毛衍生物和氨基酸被認(rèn)為TSE風(fēng)險是可接受的。

如TSE風(fēng)險沒有被控制在使用者或受用者可接受的風(fēng)險水平，只有在權(quán)衡了特殊受益和可行性時才

可判定綜合風(fēng)險是可接受的。

4.5綜合剩余風(fēng)險的可接受性評價

4.5.1總體要求

綜合剩余風(fēng)險的可接受性評價應(yīng)在實施全部風(fēng)險控制措施后的剩余風(fēng)險和可期望的醫(yī)療受益之間

進行權(quán)衡考慮，如與可用替代品的受益進行比較。在存在傳播性因子污染的剩余風(fēng)險情況下，該評價尤

其宜討論下列方面的風(fēng)險和受益：

——采用沒有傳播性因子污染風(fēng)險的替代材料，例如合成材料、來源于其他動物種屬的材料或來

源于人體的材料，并且

——為相同使用預(yù)期目的應(yīng)用整個產(chǎn)品的替代品。

如該風(fēng)險沒有被控制在使用者或受用者可接受的風(fēng)險水平，只有在權(quán)衡了特殊受益和可行性時才可

判定綜合風(fēng)險是可接受的。

4.5.2文件

風(fēng)險可接受的說明應(yīng)在風(fēng)險管理文檔中形成文件。

4.6生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息系統(tǒng)

制造商應(yīng)保證該系統(tǒng)能識別所選擇的動物材料來源的人畜共患病狀況方面的變化。在風(fēng)險管理評價

中，應(yīng)考慮動物源性材料的人畜共患病狀況方面所有的變化。

6

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

附錄A

（資料性）

本文件的應(yīng)用指南

A.1總則

本文件中每當(dāng)出現(xiàn)“闡述”這樣的描述時，讀者宜采取行動來控制風(fēng)險，或在風(fēng)險管理報告中說明

未控制風(fēng)險的理由。

A.2適用于來自動物源的材料

本文件適用的材料，例如：

——豬心臟瓣膜、牛骨、牲畜韌帶和牛心包；

——動物組織衍生物（如從鯊魚中提取的硫酸軟骨素和從動物皮中提取的膠原）、動物血液或血

清的衍生物；

——相關(guān)動物體內(nèi)形成的物質(zhì)，如制造過程中使用的抗體；

——原始材料，如牛血清白蛋白、酶、以及用于制備工作細(xì)胞庫、主細(xì)胞庫或者像透明質(zhì)酸鈉這

類產(chǎn)品的發(fā)酵菌種的培養(yǎng)基。

A.3適用于第三方供應(yīng)的材料

本文件能夠用于當(dāng)醫(yī)療器械制造商使用的材料是由第三方或分包方從動物源制備的情況。例如從動

物皮或骨中提取的明膠。在考慮使用這些產(chǎn)品的風(fēng)險時，醫(yī)療器械制造商宜向產(chǎn)品的供應(yīng)商處索取證據(jù)，

說明本文件的相關(guān)要求是否適用于評估動物材料的適宜性，或是否采用了替代方法。適宜時，所得到的

信息宜包括在醫(yī)療器械風(fēng)險管理報告中，但可需要將第三方或分包方提供的信息作為補充。

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GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

附錄B

（資料性）

采用動物材料的醫(yī)療器械部分風(fēng)險管理過程流程圖

見下頁圖B.1。

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GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

開始

按照ISO14971和ISO

22442-1識別危險并確

定風(fēng)險

有關(guān)風(fēng)險：非期望的風(fēng)險：

寄生蟲和未分類——細(xì)菌——熱原反應(yīng)

——霉菌病毒風(fēng)險TSE因子風(fēng)險——免疫學(xué)反應(yīng)

病原體風(fēng)險

——酵母菌——毒理學(xué)反應(yīng)

ISO11135、ISO11137、ISO

11737-1、ISO13408、ISO14160、ISO10993（所有部分）

ISO22442（所有部分）或其他

ISO14937、ISO17664、ISO的有關(guān)部分或其他風(fēng)險

17665（另見4.4.3）或其他風(fēng)險風(fēng)險控制選項

控制選項

控制選項

識別風(fēng)險

（風(fēng)險）降低措施

醫(yī)療受益與剩余否是

是否有再評估方

風(fēng)險的權(quán)衡是否

案？

可接受？

是否

器械可接受：編制風(fēng)險管

器械不可接受

理報告

收集生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息

圖B.1部分風(fēng)險管理過程流程圖

按照ISO14971和本文件給出了風(fēng)險管理的部分過程，風(fēng)險管理過程宜闡述圖中所示全部相關(guān)風(fēng)險。

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GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

附錄C

（規(guī)范性）

特定動物材料TSE因子風(fēng)險管理的特殊要求

C.1總體要求

本附錄不用于排除包括本文件第4章在內(nèi)的TSE風(fēng)險評估要求，因為這樣的TSE風(fēng)險評估是ISO14971

規(guī)定的風(fēng)險評估和風(fēng)險管理過程的一部分。

風(fēng)險管理能夠闡述動物材料的加工過程、來源或兩者的綜合。動物脂衍生物、動物炭和氨基酸等材

料TSE風(fēng)險是可接受的，不是因為其來源，而是因為其加工過程。

GB/TXXXX.2-XXXX的附錄A給出了與本文件相關(guān)的牛源材料附加要求。

要證實符合本文件的要求，應(yīng)執(zhí)行醫(yī)療器械制造商和動物材料/衍生物供應(yīng)商之間的技術(shù)協(xié)議（見

GB/TXXXX.2-XXXX第6章）。

TSE風(fēng)險管理的更多信息見附錄D。

C.2膠原

膠原是哺乳動物結(jié)締組織的一種纖維樣蛋白成分。

對于膠原，應(yīng)提供證實符合本文件的文件，并考慮本附錄的相關(guān)要求。

在完成本文件要求的風(fēng)險管理時，考慮以下方面：

——用骨生產(chǎn)膠原時，骨應(yīng)來源于最低牛海綿狀腦?。˙SE）接觸的國家。對來源于有限BSE接觸

國家的骨，應(yīng)參照其他適用的風(fēng)險控制措施進行驗證（見GB/TXXXX.2-XXXX附錄A）。骨不

應(yīng)來源于BSE因子感染未知的國家[如世界動物衛(wèi)生組織分類（OIE）]，除非來源于ISO

22442-2中定義的低風(fēng)險畜群；

——對于用骨生產(chǎn)的膠原，對明膠規(guī)定的生產(chǎn)條件適用（見C.3）；

——如果獲取過程中規(guī)避了與潛在感染性材料（如中樞神經(jīng)組織）的交叉污染，則由皮和皮膚生

產(chǎn)的膠原一般不存在顯著的TSE風(fēng)險。為了證實符合本文件的要求，應(yīng)采取相應(yīng)措施防止交

叉污染（見ISO22442-2），并將在膠原供應(yīng)商與醫(yī)療器械制造商的技術(shù)協(xié)議中為防止這種交

叉污染所采取的措施形成文件。

膠原應(yīng)從適合人類食用的動物體上獲?。ㄒ奍SO22442-2）。

“最低BSE接觸”（minimalexposuretoBSE）的國家宜解釋為可忽略BSE風(fēng)險的國家1)，或列入美

國動植物衛(wèi)生檢疫局（APHIS）清單2)的國家，或來自ISO22442-2中規(guī)定的低風(fēng)險畜群。

“限制性BSE接觸”（limitedexposuretoBSE）的國家宜與腳注1中給出的BSE風(fēng)險可控的國家采

用相同的解釋。

C.3從皮和骨提取的明膠

C.3.1總體要求

1)歐盟已出版了一些國家關(guān)于BSE地理風(fēng)險的文件，可通過互聯(lián)網(wǎng)向歐盟委員會的科學(xué)指導(dǎo)委員會獲?。?/p>

https://ec.europa.eu/food/safety/biosafety/food_borne_diseases/tse_bse_en

2)動植物衛(wèi)生檢疫局（APHIS）許可的出版清單可在下列網(wǎng)頁上查到：

/aphis/ourfocus/animalhealth/animal-and-animal-product-import-information/animal-health-s

tatus-of-regions

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GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

明膠是一種天然可溶性蛋白質(zhì)，可凝膠化或非凝膠化，是從動物骨、皮和皮膚、腱與韌帶中制得的

膠原的部分水解產(chǎn)物。

對于明膠，應(yīng)提供證實符合本文件的文件，并考慮本附錄所列相關(guān)要求。

明膠應(yīng)從適合人類食用的動物體上獲取。

在完成本文件要求的風(fēng)險評價和風(fēng)險控制時，考慮C.3.2至C.3.4的要求。

C.3.2皮作為原始材料

基于當(dāng)前的認(rèn)知，與骨比較，皮是生產(chǎn)明膠更安全的原始材料。

如果獲取過程中規(guī)避了與潛在感染性材料（如中樞神經(jīng)組織）的交叉污染，則由皮生產(chǎn)的明膠一般

不存在顯著的TSE風(fēng)險。為了證實符合本文件的要求，應(yīng)采取相應(yīng)措施防止交叉污染（見ISO22442-2），

并將在膠原供應(yīng)商與醫(yī)療器械制造商的技術(shù)協(xié)議中為防止這種交叉污染所采取的措施形成文件。

C.3.3骨作為原始材料

用骨生產(chǎn)明膠時，原始材料的質(zhì)量是確保最終產(chǎn)品安全的首要因素。因此，應(yīng)符合下列要求：

——骨應(yīng)來源于最低BSE接觸或限制性BSE接觸的國家。不應(yīng)來源于OIE未確定是否有BSE因子

感染的國家，除非來源于ISO22442-2中定義的低風(fēng)險畜群；

注1：國家法規(guī)適用。

——從規(guī)定年齡段的牛收集到的骨（原料/原始材料）中應(yīng)去除顱骨和脊髓；

注2：國家法規(guī)明確了這一過程。

——對來源于限制性BSE接觸的國家的所有年齡段的牛的原料/原始材料，還應(yīng)去除椎骨。

C.3.4制造方法

如在皮來源和制造過程中均采取了控制措施避免交叉污染（見C.3.2），則用該皮生產(chǎn)明膠的加工

條件無需再有特殊的措施。

當(dāng)用骨作為原始材料生產(chǎn)時，有關(guān)制造材料的信息如下。

——盡管堿提取過程（最終工序之前）顯示出比酸處理有稍高的滅活/消除能力，但在明膠的驗證

試驗中顯示，酸和堿制造方法對制造成品明膠具有大體相同的TSE感染滅活/消除作用。研究

表明，對骨/骨膠原增加堿處理（pH13，至少1h）進一步增強了酸制造過程的TSE滅活/消

除能力。制造商宜考慮在可忽略TSE風(fēng)險的國家進行采購。

——在典型的堿制造過程中，將骨粉碎、熱水脫脂，并用稀鹽酸（最低4%，pH＜1.5）脫鈣至少

2d，使生成骨膠原。然后用飽和石灰水溶液（至少pH12.5）進行堿處理至少20d。提取出

明膠，經(jīng)水洗、過濾并濃縮。在138℃~140℃的溫度下快速熱處理4s。牛骨也可用酸處理

過程。用在pH＜4的條件下浸泡骨膠原過夜的酸預(yù)處理來替代上述石灰水浸泡步驟。在熱壓

過程中，干燥、脫脂、壓碎后的骨在飽和蒸汽壓力大于3bar、最低溫度為133℃下高壓至

少20min,然后用熱水提取蛋白質(zhì)。該酸處理和熱壓過程的最終步驟類似于上述堿處理過程。

C.4牛血衍生物

C.4.1總體要求

胎牛血清常用于細(xì)胞培養(yǎng)。胎牛血清宜從屠宰場適用于人類食用的健康母牛上收集下來的胎牛體上

采集，且子宮在收集胎牛的過程中宜被完全移除。應(yīng)采用無菌操作技術(shù)在指定的空間或區(qū)域內(nèi)通過心臟

穿刺術(shù)將胎牛血液采集到封閉的采集系統(tǒng)內(nèi)。

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GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

新生小牛血清是從出生不足20d的牛體上采集，小牛血清則是從年齡不超過12個月的牛體上采集。

使用供體年齡不超過36個月的牛血清時，應(yīng)明確供血牛群的BSE狀況并形成文件。不管何種情況，在采

集程序中均應(yīng)由經(jīng)過培訓(xùn)的人員按規(guī)定的方案采集血清，并采取必要的預(yù)防措施以避免與較高風(fēng)險組織

交叉污染。

對于牛血衍生物，應(yīng)提供證實符合本文件要求的文件，并考慮本附錄所列的相關(guān)要求。在完成本文

件所要求的風(fēng)險管理時，考慮C.4.2至C.4.4的要求。

C.4.2可追溯性

對每批血清或血漿應(yīng)確保屠宰場具有可追溯性。屠宰場應(yīng)有供應(yīng)動物的飼養(yǎng)場的清單。如果是從活

體動物上采集血清，每一血清批應(yīng)有記錄，以確保能追溯到動物飼養(yǎng)場和個體動物。當(dāng)追溯到個體動物

不可行時，應(yīng)在風(fēng)險管理文檔中予以論證。

C.4.3地理來源

牛血應(yīng)來自最低BSE接觸的國家，經(jīng)過論證并得到官方批準(zhǔn)的情況除外。

C.4.4擊昏方法

如果從屠宰后的動物中采集血液，屠宰方法對于確保材料的安全性至關(guān)重要。已經(jīng)證實，采用擊昏

槍斷髓或不斷髓以及采用氣動擊昏器（尤其是注入空氣）擊昏能損毀動物腦并使腦物質(zhì)向血流中擴散。

有跡象表明非刺穿性擊昏術(shù)能導(dǎo)致一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）栓塞。應(yīng)描述牛血采集過程的擊昏方法，

除非牛血來源于地理上可忽略BSE風(fēng)險的國家（見GB/TXXXX.2-XXXX的A.3.1）。

血源來自限制性BSE接觸國家時，應(yīng)使用非刺穿性擊昏法或電麻醉法屠宰年齡超過12個月的動物。

應(yīng)在估計腦顆粒擴散入血風(fēng)險的基礎(chǔ)上對非刺穿性擊昏方法進行論證。

注：關(guān)于擊昏技術(shù)的其他信息，見科學(xué)指導(dǎo)委員會（SSC）2002年1月10日至11日會議的關(guān)于擊昏方法和BSE風(fēng)險（使

用某些擊昏法時腦顆粒向血液和畜體中擴散的風(fēng)險）的評價

（https://ec.europa.eu/food/sites/food/files/safety/docs/sci-com_ssc_out245_en.pdf）和歐洲食品

安全局（EFSA）2004年10月21日通過的工作組報告（關(guān)于腦顆粒向血液和畜體中擴散所產(chǎn)生的BSE風(fēng)險）以及

QuestionN°EFSA-Q-2003-122（http://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/123）。

C.5動物脂衍生物

動物脂是從皮下、腹部、肌間區(qū)域和骨等組織中獲得的脂肪。

用嚴(yán)格的加工過程從動物脂中提取的動物脂衍生物（如甘油、脂肪酸）被認(rèn)為不太可能具有感染性。

因此，只要在以下給出的嚴(yán)格條件下制造這類材料，應(yīng)認(rèn)為TSE風(fēng)險可接受，不必考慮制造衍生物的地

理來源和組織性質(zhì)。嚴(yán)格加工過程舉例如下：

a)在不低于200℃并在壓力下進行酯交換反應(yīng)或水解至少20min（甘油、脂肪酸和脂肪酸酯生

產(chǎn)）；

b)用濃度為12mol/L的氫氧化鈉溶液皂化（甘油和肥皂生產(chǎn)）；

1)批過程：不低于95℃，不少于3h；

2)連續(xù)過程：在壓力下和不低于140℃下不少于8min或等效方法；

c)在200℃蒸餾。

C.6動物炭

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GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

動物炭是采用骨之類的動物組織經(jīng)不低于800℃的溫度碳化制得。

在這些條件下制得的動物炭應(yīng)認(rèn)為TSE風(fēng)險可接受，無需考慮的地理來源和組織性質(zhì)。

C.7乳和乳衍生物

包括乳糖在內(nèi)的一些材料，是從奶酪生產(chǎn)過程中凝固成凝乳后的分離液，也就是乳清中提取。凝固

過程可能使用到由牛皺胃或由其它反芻動物中提取的凝乳酶。如果按照專利藥物委員會（CPMP）風(fēng)險評

估報告所描述的過程生產(chǎn)凝乳酶，那么對用此種牛凝乳酶生產(chǎn)的乳糖和其它乳清衍生物進行風(fēng)險評估3)，

其TSE風(fēng)險是可以忽略的。

按照下列條件生產(chǎn)的乳衍生物認(rèn)為是TSE風(fēng)險可接受的：

——乳來自健康動物，并在與人類食用相同的條件下采集；

——衍生物（如酪蛋白胰酶消化物）的生產(chǎn)過程中沒有用到除牛凝乳酶以外的反芻動物提取物。

注：國家法規(guī)可能適用。

C.8羊毛及其衍生物

只要羊毛來自活體健康動物，羊毛及其衍生物如羊毛脂和羊毛醇應(yīng)認(rèn)為符合本文件。

如果生產(chǎn)過程中有關(guān)pH、溫度和處理時間至少滿足下列規(guī)定的條件之一，采用明示為“適合人類食

用”屠宰動物羊毛生產(chǎn)的羊毛衍生物認(rèn)為是TSE風(fēng)險可接受的：

——在pH≥13（最初相應(yīng)的氫氧化鈉濃度至少為0.1mol/L）、≥60℃條件下至少處理1h，這

一般是在有機堿回流階段進行；

——在降低壓力條件、≥220℃下分子蒸餾。

C.9氨基酸

氨基酸能夠由各種來源的動物材料水解制得。

用下列加工條件制得的氨基酸認(rèn)為是TSE風(fēng)險可接受的：

——用皮和皮膚生產(chǎn)的氨基酸，材料經(jīng)受pH1～pH2，再經(jīng)受pH＞11的過程，然后在3bar下140℃

熱處理30min；

——制得的氨基酸或肽應(yīng)在生產(chǎn)后進行過濾；

——應(yīng)使用確認(rèn)過的且靈敏的方法進行分析，控制任何殘留完整大分子在合理設(shè)定限度內(nèi)。

C.10蛋白胨

蛋白胨是蛋白質(zhì)的部分水解產(chǎn)物，通過酶解或酸分解獲得。蛋白胨用于微生物培養(yǎng)基，以支持微生

物的營養(yǎng)需求，微生物可能被用作種子儲備或用于人用和獸用藥物（包括疫苗）生產(chǎn)的工業(yè)規(guī)模發(fā)酵。

使用植物蛋白質(zhì)替代動物來源的蛋白質(zhì)引起了廣泛的關(guān)注。但是：

——當(dāng)將明膠用作蛋白質(zhì)源材料時，引用C.3中對其的要求；

——當(dāng)將酪蛋白用作蛋白質(zhì)源材料時，引用C.7中的要求；

——如果TSE相關(guān)動物種屬的組織是蛋白質(zhì)源材料，該組織必須來源于適合食用（見D.3.2）的動

物，對于來自受控BSE風(fēng)險國家（B類）的牛，最大年齡為30月齡。對于來自可忽略BSE風(fēng)

險的國家（A類）的動物來說，動物的年齡不是關(guān)注重點。

3)CPMP及其生物技術(shù)工作處進行了一項用牛凝乳酶生產(chǎn)乳糖的風(fēng)險與管理評估，該風(fēng)險評估包括了動物來源、皺胃的切除和具有建全的

質(zhì)量保證程序，皺胃制得的用作動物飼料的乳替代品的質(zhì)量尤其重要。

13

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

附錄D

（資料性）

TSE風(fēng)險管理相關(guān)信息

D.1總則

自然發(fā)生的TSE，包括癢?。ňd羊和山羊）、慢性消耗性疾?。ê谖猜?、麋鹿）和BSE以及人類庫魯

病和克-雅氏?。–JD）要在體內(nèi)檢測這些致病因子比較困難。這些致病因子在體內(nèi)潛伏多年后才發(fā)病，

最終導(dǎo)致死亡。目前尚沒有治療方法。

當(dāng)前關(guān)于這些致病因子特性方面的信息較少。這些因子對大多數(shù)用來滅活普通病毒的化學(xué)和物理過

程具有極強的抵抗力。它們不會引起可檢出的免疫應(yīng)答。種屬的天然屏障會限制傳播性因子在種屬間的

傳播，但在適宜的環(huán)境下仍能交叉?zhèn)鞑?，這通常取決于品系、劑量、接觸途徑和種屬屏障。實驗動物研

究表明腦內(nèi)接種是最有效的傳播途徑。

D.2人類風(fēng)險

諸多的間接證據(jù)說明，人類變異型克-雅氏?。╲CJD）是由BSE引起的，目前對認(rèn)同BSE因子可能傳

播給人類的說法尚持謹(jǐn)慎的態(tài)度。因此，本文件給出了一些要求，以在使用TSE易感動物種屬生物材料

制造醫(yī)療器械時，確?？刂圃擃愶L(fēng)險。宜按照本附錄給出的指南使污染的風(fēng)險降至最低。本附錄確定了

本文件中的適用要求和其他來源的相關(guān)信息。宜根據(jù)每一器械具體情況加以考慮。

D.3TSE因子風(fēng)險管理

D.3.1原則

醫(yī)療器械在潛在的TSE因子傳遞方面的安全取決于多種因素。宜分析、評價和管理以下八個最重要

的因素：

——使用的動物種屬（見D.3.2）；

——地理來源（見D.3.3）；

——原始組織的屬性（見D.3.4）；

——防止交叉污染的屠宰和加工控制（見D.3.5）；

——滅活或去除TSE因子的方法（見D.3.6）；

——生產(chǎn)一個單位醫(yī)療器械所需的動物原始材料數(shù)量（見D.3.7.1）；

——與患者和使用者接觸的動物源性材料數(shù)量（見D.3.7.2）；

——給予途徑（見D.3.7.3）。

當(dāng)制造商有選擇時，優(yōu)先使用來源于非TSE相關(guān)動物種屬的材料或非動物源性的材料。

D.3.2使用的動物種屬（見ISO22442-2）

TSE風(fēng)險與動物種屬源、品系和原始組織的性質(zhì)有關(guān)。

由于TSE的感染性的積累發(fā)生在數(shù)年的潛伏期內(nèi)，因此，材料來源于低齡健康動物被認(rèn)為是降低風(fēng)

險的因素。而使用老齡動物能增大風(fēng)險。來源于小于6月齡的動物可能降低風(fēng)險水平。使用倒臥牲畜、

緊急屠宰的和TSE疑似動物可能顯著增加風(fēng)險，故不宜使用。這類風(fēng)險通過證明其符合GB/TXXXX.2-XXXX

附錄A的要求來闡述。

D.3.3地理來源（見ISO22442-2）

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GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

使用不同國家的原始材料組織或衍生物時，有些因素會影響B(tài)SE感染性的地理風(fēng)險。這些因素尤其

適用于BSE，但也能適用于確定其他動物種屬的TSE風(fēng)險。

制造商宜考慮已發(fā)布的有關(guān)BSE風(fēng)險特定國家的評估，例如，OIE發(fā)布的《陸生動物法典》

（TerrestrialCode）BSE相關(guān)信息見：/international。美國農(nóng)業(yè)部發(fā)布了許可

和未許可動物源國家（由動植物衛(wèi)生檢疫局發(fā)布，見附錄C腳注3）。日本勞動衛(wèi)生福利部也發(fā)布了許可

和未經(jīng)許可的國家目錄（見參考文獻[47]）。

D.3.4原始組織的屬性

制造商宜考慮與各類原始組織相關(guān)的危險的分類。動物組織的獲取/來源宜得到控制并由獸醫(yī)逐一

檢驗，根據(jù)當(dāng)?shù)亓?xí)俗，宜盡可能證明動物組織適合于人類食用。制造商不宜采用分類為高TSE感染性的

動物組織作為來源。只有當(dāng)沒有其他替代的原始組織、且對患者有重大醫(yī)療受益時才可例外。

目前世界衛(wèi)生組織（WHO）已經(jīng)建立并批準(zhǔn)了不同類型動物原始材料的危險的分類。表D.1至表D.3

系根據(jù)WHO在2006年對組織的分類并在2010年更新的TSE組織傳染性分布表。鑒于當(dāng)前已有更多的資料，

宜根據(jù)這些信息修正風(fēng)險評估，并宜考慮已有數(shù)據(jù)中存在的不確定性。

在表D.1、表D.2和表D.3中，使用下列符號以錄入數(shù)據(jù)：

+：有感染性或PrPTSE4)；

–：無可檢測的感染性或PrPTSE；

NT：未檢測；

NA：不適用；

？：不確定性解釋；

（）：限定性或初步數(shù)據(jù)

[]：建立在過表達PrP編碼基因的轉(zhuǎn)基因（Tg）小鼠體內(nèi)的生物分析或PrPTSE擴增方法基礎(chǔ)上的傳

染性或PrPTSE數(shù)據(jù)

每一組織的分類可能是疾病特異性的分類，由于日益發(fā)展的新敏感試驗數(shù)據(jù)的積累需對組織分類進

行修訂。實際上，可想象的采用轉(zhuǎn)基因小鼠（過度表達基因）對各種朊蛋白編碼檢驗感染性或采用一些

新開發(fā)的擴增方法檢驗PrPTSE，比野生型生物測定動物傳播研究更具有敏感性，但這樣可與疾病的自然

傳播沒有相關(guān)性。

了解感染分類與風(fēng)險分類并不相同也很重要，風(fēng)險分類要求不僅要考慮組織的感染性水平，還要考

慮人體或動物接觸組織的量，以及感染傳播途徑。例如，盡管組織的感染性水平是在估計手術(shù)中（如神

經(jīng)外科與普通外科）由于器械交叉污染造成的傳染風(fēng)險時最重要的因素，但對于輸血造成的傳染風(fēng)險來

講，由于大量低感染性血液直接進入血循環(huán)，血液的感染性高低僅是傳播風(fēng)險的決定因素之一；或通過

食品傳播的風(fēng)險，無論其高或低傳染性，都涉及相對低效的口腔感染途徑。

4)PrPTSE=朊蛋白—TSE傳染性同種型

15

GB/TXXXX.1—XXXX/ISO22442-1:2020

表D.1A類：高感染性組織

TSE后期達到高感染滴度的CNS組織和解剖學(xué)上與CNS關(guān)聯(lián)的特定組織

組織人類牛綿羊和山羊

vCJD其他TSEBSE癢病

感染性aPrPTSE感染性aPrPTSE感染性aPrPTSE感染性aPrPTSE

腦++++++++

脊髓++++++++

視網(wǎng)膜NT++++NTNT+

視神經(jīng)bNT+NT++NTNT+

脊髓神經(jīng)中樞++NT++NT++

三叉神經(jīng)中樞++NT+++NT+

腦垂體cNT+++?+++

硬腦膜cNT(+)+?