心臟病演示稿

慢性心功能不全的中西醫(yī)結(jié)合治療進展遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院

宮麗鴻副教授心血管疾病的惡性進展過程心衰終末期充血性心力衰竭心室膨脹心臟重塑心律不齊&心肌缺失心肌梗死心肌缺血冠狀動脈疾病動脈硬化內(nèi)皮細胞功能不全高危因子冠狀動脈血栓癥心力衰竭的流行病學概況-1國外的研究資料人群中HF的患病率約為1.5%-2.0%，而65歲以上的人群患病率可高達10%。美國已有近500萬HF患者，且每年新診斷約50萬HF患者。(2005;AHA)1990-1999十年間，HF作為主要診斷從240萬增加到360萬。

2001年全美HF作為主要因素有5.3萬人死亡。

2005年美國用于HF診治的費用約279億美元,藥費約29億美元。

住院/家庭護理

$154億醫(yī)生/其他專業(yè)人員$16億藥物治療/其它維持治療$20億家庭健康消費$24億心力衰竭在美國的直接花費總消費

=$214億AmericanHeartAssociation.2002HeartandStrokeStatisticalUpdate.2001.心力衰竭的流行病學概況-2國內(nèi)的研究資料

國人HF的患病率為0.9%，(男0.7%，女1.0%)，2000年成年人中患病率約400萬。

HF預(yù)后不良，據(jù)我國50家醫(yī)院住院病例調(diào)查，CHF住院率只占同期心血管病的20％，但病死率卻占40％。時間/病因冠心病高血壓瓣膜病2000年55.7%13.9%8.9%1980年36.8%8.0%46.8%心力衰竭基本病因

心力衰竭基本病因心肌收縮力的減弱繼發(fā)于心肌缺血:冠心病代謝障礙:糖尿病心肌病,心肌淀粉樣變性原發(fā)性心肌病:擴張型心肌病,肥厚型和限制型心肌病

心力衰竭基本病因

心臟負荷過重后負荷過重:

高血壓

主動脈瓣狹窄

左心室流出道梗阻

肺動脈高壓，

右心室流出道梗阻心力衰竭基本病因

前負荷過重

主動脈瓣或二尖瓣關(guān)閉不全室間隔缺損，動脈導管未閉先天性房間隔缺損貧血、甲狀腺機能亢進有關(guān)心衰理論和實踐的進展

第一階段（解剖學階段）：

——20世紀70年代以前

——認識形成心衰的疾病

——心衰是心肌收縮功能不足所致

——治療：強心藥（洋地黃）和利尿

第二階段（血流動力學階段）：

——20世紀70年代至90年代

——認識心衰的血流動力學機制

——心衰中前后負荷的作用

——治療：血管擴張劑和非洋地黃正性肌力藥物有關(guān)心衰理論和實踐的進展

第三階段（神經(jīng)體液階段）：

——20世紀90年代以后

——認識交感、副交感系統(tǒng)在心衰中的作用

——認識RAS系統(tǒng)在心衰中的作用

——認識許多新的內(nèi)分泌因子

——認識到心衰的代償因素的持續(xù)存在會走向反面，成為預(yù)后的不利因素

——治療：對ACEI治療心衰的重新認識，β-阻滯劑的臨床應(yīng)用

第四階段（分子生物學階段？）：

——基因在心衰中的改變

——基因治療？心肌細胞移植?有關(guān)心衰理論和實踐的進展有關(guān)心衰的研究向兩個方面發(fā)展：

微觀方面：心衰發(fā)病的分子生物學機制及基因治療

宏觀方面：大規(guī)模臨床試驗(循證醫(yī)學)——新藥的臨床評價

——老藥的重新評價

——新治療方法的評價

——觀察重點為預(yù)后指標：總死亡率、心臟病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活質(zhì)量等急性左心衰治療中的一些問題急性左心衰治療中的一些問題藥物治療的選擇

一般措施：吸氧，體位，嗎啡等

利尿劑：在三大類藥物中首選

——作用：利尿，血管擴張（靜脈為主），減輕前負荷

——制劑：襻利尿劑，如速尿40～200mg

血管擴張劑：無禁忌癥時立即應(yīng)用

——硝酸甘油：用于冠心病心衰，小劑量減輕前負荷，大劑量也可降低后負荷

——硝普鈉：用于其它心衰，冠心病心衰單用硝酸甘油效果不好，合并高血壓等情況，可與硝酸甘油合用急性左心衰治療中的一些問題藥物治療的選擇

洋地黃制劑：用于收縮功能不全，竇性心律時應(yīng)放在血管擴張劑后使用，在快速房顫或房撲時應(yīng)早用（房撲效果可能不好）

非洋地黃類正性肌力藥物：在前述措施無效時使用

——擬交感胺：多巴胺，多巴酚丁胺

——磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)，米力農(nóng)

其它：氨茶堿類，激素類等急性左心衰治療中的一些問題急性心肌梗死并左心衰中洋地黃的應(yīng)用問題

動物實驗證實，在冠狀動脈閉塞早期，洋地黃無增加心室功能的作用

——正常心肌已處于最大被刺激狀態(tài)

——缺血心肌對洋地黃不起反應(yīng)

——正常心肌與缺血心肌運動不協(xié)調(diào)

——梗死數(shù)日后可顯示滿意的作用

臨床應(yīng)用指征：

——AMI合并心衰和快速房顫（房撲）

——AMI合并心衰但為竇律時不宜應(yīng)用

——遠期應(yīng)用較急性期作用明顯，但不改善預(yù)后急性左心衰治療中的一些問題急性左心衰的特殊療法

氣管插管并終末正壓通氣:——機制：防止肺泡塌陷，增加氣體交換，減少間質(zhì)水腫

——適應(yīng)癥：經(jīng)藥物治療無效的急性肺水腫，伴有明顯CO2潴留，經(jīng)各種治療后PAWP＞18mmHg，經(jīng)呼吸器50%氧通氣后PaO2＜60mmHg——終止標準：50%O2,PEEP=0,PaO2>80mmHg;PAWP<18mmHg

——不利作用：胸腔內(nèi)壓上升，靜脈回流受阻，心排血量下降，血壓下降急性左心衰治療中的一些問題急性左心衰的特殊療法

血液濾過（CAVH，CVVH）：

——機制：體外除去過多的細胞外液，降低前負荷

——適應(yīng)癥：經(jīng)藥物、PEEP或IABP后PAWP＞18mmHg；伴有嚴重浮腫；稀釋性低鈉；伴有腎功能不全

機械輔助循環(huán)：

——IABP：用于AMI并嚴重心衰和心源性休克，手術(shù)后低心排血量

——左心輔助泵：當PAWP＞18mmHg，CI＜1.8L/min.kg，平均動脈壓＜65mmHg時考慮應(yīng)用關(guān)于洋地黃在心衰中的應(yīng)用關(guān)于洋地黃在心衰中的應(yīng)用

至今已應(yīng)用200余年

心臟病的病種已經(jīng)發(fā)生了明顯的變化

洋地黃對竇性心律的作用不一致，無法用心率來判定藥物有無作用，而伴有竇性心律的心衰已經(jīng)占了主導地位

已經(jīng)認識到收縮功能不全和舒張功能不全的區(qū)別，有了比較可靠的區(qū)別二者的檢測方法

需要對洋地黃在竇性心律心衰中的作用進行重新評價洋地黃研究組實驗（DIG）

NEngJMed1997;336:525-533

目的：評價地高辛對竇性心律心衰病人死亡率和發(fā)病率的作用

觀察疾病:充血性心力衰竭

設(shè)計:隨機，雙盲，安慰劑對照，多中心試驗

病人：6800例LVEF≤0.45，988例LVEF＞0.45，所有病人都是竇性心律，都有心衰

治療：地高辛或安慰劑

隨訪：37個月（28～58個月）

伴隨治療：鼓勵用轉(zhuǎn)換酶抑制劑洋地黃研究組實驗（DIG）

結(jié)果:LVEF≤0.45組洋地黃研究組實驗（DIG）

在LVEF＞0.45組，二組死亡率相同

結(jié)論：在心衰（LVEF≤0.45）中，地高辛使住院率和因心衰惡化住院率降低。死亡率、心肌缺血和心律失常的發(fā)生率與對照組無異

目前的看法：地高辛可以用于收縮功能不全，可用于改善癥狀和生活質(zhì)量。不宜用于舒張功能不全非洋地黃正性肌力藥物非洋地黃正性肌力藥物分類：

擬交感胺：多巴胺、多巴酚丁胺、對羥苯心胺、吡丁醇、舒喘寧、左旋多巴

磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng)

胰高血糖素

1.6-二磷酸果糖非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺

機制：作用于心肌的β1受體而發(fā)揮正性肌力作用

腎上腺素、異丙腎上腺素、去甲腎上腺素因正性速率作用，強烈的血管收縮或血管舒張作用，不利于心衰的治療

非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺

多巴胺：

——作用機制：有劑量依賴性

——指征：各種心衰，包括手術(shù)后低心排血量，但不主張用于急性腎衰無尿的治療

——用法：根據(jù)指征決定用量，可與硝普鈉，硝酸甘油，氨力農(nóng)，多巴酚丁胺合用非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺

多巴酚丁胺：

——機制：作用于心肌的β1受體和α受體，無多巴胺受體作用

——作用：提高心排血量，減低外周阻力，心率增加作用較輕，無腎動脈擴張作用

——指征：各種心衰，包括手術(shù)后低心排血量

——用法：2.5μg/min.kg開始，逐漸加量，最大可達15μg/min.kg，可與多巴胺、硝普鈉、氨力農(nóng)等同用

——副作用：室性心律失常，加重心肌缺血。不宜長時間使用非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺

其他β1受體興奮劑

——對羥苯心安：靜脈15μg/分.公斤，口服30～200μg/日

——吡丁醇：口服20mgtid——舒喘寧：口服4～8mgtid——間羥舒喘寧：口服2.5～5mgtid——左旋多巴：0.25tid，同時服用VitB610mgtid

以上藥物均無確切的療效和副作用評價，目前已基本不用非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑

作用機制：抑制細胞膜上的磷酸二酯酶F-III，cAMP降解減少，cAMP增加，心肌內(nèi)鈣內(nèi)流增加而產(chǎn)生正性肌力作用

氨力農(nóng)：

——作用：心臟：正性肌力作用，降低心肌氧耗量，對心率、心電圖無影響。血管：直接擴張作用

——血流動力學效應(yīng)：PAWP↓，CO↑。SVR↓，PVR↓，右房壓↓，血壓輕度↓。作用在用藥后120分鐘最明顯非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑

氨力農(nóng)：

——指征：各種心衰，包括術(shù)后低心排血量

——用法：負荷量：0.5～1.0mg/kgiv

維持量：5～10μg/min.kg

無口服制劑

——副作用：少數(shù)病人有低血壓，室性心律失常，長期用血小板減少非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑

米力農(nóng)：第二代產(chǎn)品

——作用：與氨力農(nóng)相似。作用比氨力農(nóng)強15～20倍，半衰期僅2小時

——血流動力學效應(yīng)：與氨力農(nóng)相似，心率輕度上升，作用在用藥后15分鐘最明顯

——指征：同氨力農(nóng)

——用法：負荷量：25～75μg/kgiv

維持量：0.375～0.75μg/min.kgiv——有口服制劑，但目前已不提倡使用PROMISE

NEngJMed1991;325:1468-1475

目的：評價米力農(nóng)在嚴重慢性心衰病人中對生存的作用

觀察疾?。撼溲孕牧λソ?/p>

設(shè)計：隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗

病人：1088例慢性心衰病人，心功能Ⅲ～Ⅳ級，LVEF≤0.35

隨訪：1天～20月，平均6.1月

治療：米力農(nóng)10mgqid或安慰劑PROMISE

結(jié)果

——總死亡率：米力農(nóng)組30%，安慰劑組24%，米力農(nóng)使死亡率增加28%（p=0.038）

——米力農(nóng)組心臟病死亡率增加34%（p=0.016）

——米力農(nóng)組住院明顯多于安慰劑組（44%vs39%，p=0.041）

——任何亞組分析中均未見到米力農(nóng)對生存有有益作用

——米力農(nóng)組心血管副作用（低血壓，暈厥等）明顯多于安慰劑組（8%vs3.8%，p=0.002），在Ⅳ級心功能者副作用明顯多于安慰劑組

結(jié)論：長期米力農(nóng)治療增加嚴重心衰病人的死亡率和發(fā)病率非洋地黃正性肌力藥物

目前應(yīng)用情況：

——僅使用擬交感藥物和磷酸二酯酶抑制劑

——僅使用靜脈制劑

——僅用于急性心衰或慢性心衰的短期治療

——一般不作為首選，在利尿，血管擴張劑，洋地黃的基礎(chǔ)上使用轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用

機制：

——抑制AgI轉(zhuǎn)變成AgII，抑制緩激肽的降解，增加前列環(huán)素的水平。效應(yīng)為擴張外周小動脈和靜脈系統(tǒng)，減輕心臟的前后負荷

——抑制AgII的不利作用：如局部組織的纖維化，促進細胞凋亡

——減少醛固酮的分泌，改善水鈉潴留，長期應(yīng)用有利尿作用，減少醛固酮受體所致的小動脈收縮作用

——有助于糾正心衰患者的低血鉀，低血鎂，降低心律失常的發(fā)生率

——抑制局部組織的RAS系統(tǒng)，可使肥厚的心肌回縮，防止心室構(gòu)型重塑

——抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，降低兒茶酚胺水平

——長期應(yīng)用可穩(wěn)定血管結(jié)構(gòu)，改善內(nèi)皮功能，降低循環(huán)內(nèi)皮素和其他血管收縮物質(zhì)的水平轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用

ACEI在心肌梗死后應(yīng)用的裨益：

——LVEDP下降，改善內(nèi)膜下灌注

——影響冠脈張力，減少缺血事件

——冠脈壁增厚減慢

——抑制膠原的早期增長，減少構(gòu)型重塑轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用早期的臨床試驗

CONSENSUSI

(NEngJMed1987;316:1429-1435)——253例心功能Ⅳ級病人，隨機應(yīng)用依那普利或安慰劑，隨訪188天

——用藥組總死亡率下降27%（39.4%vs54.0%，p=0.003）

V-HeFTII（NEngJMed1991;325:303-310)

——804例病人，隨機應(yīng)用依那普利或消心痛加肼苯達嗪，隨訪2年

——依那普利組總死亡率下降28%（18%vs25%，p=0.016）轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用早期的臨床試驗

SOLVD（NEngJMed1992;327:685-691)——2569例病人，用依那普利（10mgbid）或安慰劑，隨訪41.4月

——用藥組總死亡率下降16%（35.2%vs39.7%，p=0.0036）

——心血管死亡下降18%（p=0.002），心衰死亡下降26%（p＜0.0001）

——因心衰死亡+住院減少40%SAVE

NEngJMed1992;327:669-677

目的：觀察開博通是否降低心肌梗死后伴左室功能不全病人的死亡率和發(fā)病率

病人：2231例急性心肌梗死3～16天病人，LVEF≤0.40，無活動心肌缺血和明顯心衰癥狀

隨訪：24～60月，平均42月

治療：開博通12.5mgtid開始，逐漸加至50mgtid，或安慰劑。病人可以接受溶栓、阿司匹林或β-阻滯劑SAVE

結(jié)果：

——用藥組總死亡率下降19%（20%vs25%，p=0.019）

——用藥組心血管死亡降低21%（p=0.014）

——用藥組心衰死亡降低36%（p=0.032）

——對洋地黃和利尿劑無效的心衰用藥組減少37%（p＜0.001）

——用藥組再梗死降低25%（11.9%vs15.2%，p=0.015）

結(jié)論：在急性心肌梗死后無癥狀的左室功能不全者中，不論病人是否接受溶栓、β-阻滯劑或阿司匹林，長期開博通治療死亡率及發(fā)病率均較低轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用

CONSENSUSII試驗得出陰性結(jié)果：

——6090例急性心肌梗死者隨機用依那普利或安慰劑，隨訪6個月

——試驗提前結(jié)束

——總死亡率用藥組10.2%，安慰劑組9.4%（p=0.26）

——因心衰死亡者用藥組4.3%，安慰劑組3.4%——因心衰加重需換藥者用藥組達30%，低血壓副作用明顯高于安慰劑組轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用

其他試驗結(jié)果轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用

目前應(yīng)用狀況：

——適用于所有左室收縮功能不全，不論有無癥狀

——適用于舒張功能不全（特別是高血壓所致者）

——特別適用于交感活性高和AgII水平高者

——應(yīng)與利尿劑合用

——強調(diào)長期應(yīng)用的效益轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用

注意的問題：

——低血壓的不良作用。應(yīng)調(diào)整利尿劑和其他血管擴張劑的劑量，盡量不要減少ACEI的劑量

——不要用于單純瓣膜狹窄性疾病

——腎功能損害。輕度穩(wěn)定的Cr↑，可在嚴密觀察下繼續(xù)用藥

——咳嗽發(fā)生率20%，5%需停藥血管緊張素受體拮抗劑與心衰

在動物和心衰病人中，AT1受體拮抗劑產(chǎn)生的血流動力學效應(yīng)與ACEI相似

無緩激肽增加的作用，但在心衰中是有利還是不利不詳

避免了某些ACEI類藥物的副作用，特別是咳嗽

對部分藥物進行了治療心衰的試驗，結(jié)果不完全一致ELITE1

Lancet1997;349:747-752

比較洛沙坦和開博通在老年心衰病人中的療效和安全性

722例65歲以上心衰病人，隨機接受洛沙坦或開博通

洛沙坦組總死亡率明顯低于開博通組（4.8%vs8.7%，p=0.035）

洛沙坦明顯減少總住院率（22.2%vs29.7%，p=0.014）

因不良反應(yīng)停藥者洛沙坦組明顯少，無因咳嗽停藥者

心功能改善和猝死率二組相似

本試驗的初級終點不是總死亡率；洛沙坦減少死亡+心衰的作用只有統(tǒng)計學趨勢意義（p=0.075）ELITE2

Lancet2000；355:1568-9

目的是證實在心衰患者中，洛沙坦在改善生存和耐受性方面是否優(yōu)于開博通

3152例60歲以上，心功能Ⅱ～Ⅳ級病人，LVEF≤0.40，隨機接受洛沙坦或開博通。平均隨訪555天

總死亡率二組無異（11.7%vs10.4%，p=NS）

猝死或心臟驟停二組無異（9.0%vs7.3%）

洛沙坦組因副作用停藥者明顯少于開博通組（9.7%vs14.4%，p＜0.001），咳嗽明顯少于開博通（0.3%vs2.7%）Val-HeFT

待發(fā)表

目的：接受常規(guī)治療（ACEI，利尿劑，β-阻滯劑）基礎(chǔ)上加用血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦，與安慰劑比較在降低心衰患者死亡率、病殘率及癥狀、體征和生活質(zhì)量方面的差異

病人：5010例，在16個國家300個臨床中心隨訪27個月。其中93%接受ACEI治療

結(jié)果：

——纈沙坦組死亡+病殘率較安慰劑組下降13.3%（28.8%vs32.1%，p=0.009）

——纈沙坦明顯減少心衰住院率達27.5%（13.9%vs18.5%，p=0.00001）

——纈沙坦明顯改善患者的生活質(zhì)量，延緩心衰的進展，明顯改善NYHA分級醛固酮拮抗劑在心衰中的應(yīng)用心衰時醛固酮拮抗劑的應(yīng)用：

心衰時醛固酮的不利作用

——鈉潴留

——鉀、鎂缺失

——心肌膠原增生

——心室肥厚

——心肌去甲腎上腺素釋放

——內(nèi)皮功能異常

——HDL-C下降醛固酮拮抗劑在心衰中的應(yīng)用心衰時醛固酮拮抗劑的應(yīng)用：

應(yīng)用ACEI時可發(fā)生醛固酮“逃逸”現(xiàn)象：

——非AgII依賴

——可能的影響因素：促腎上腺皮質(zhì)激素、心房利鈉肽、血鉀、HDL降低

使用醛固酮拮抗劑螺旋內(nèi)酯可能有益

經(jīng)過初步試驗，即使小劑量螺旋內(nèi)酯也能產(chǎn)生作用（25mg/日）RALES

NEnglJMed1999;341:709-717

1663例嚴重心衰病人，LVEF≤0.35。病人均使用ACEI、襻利尿劑，多數(shù)使用洋地黃

治療：隨機使用安體舒通（25mgqd）或安慰劑

觀察終點：總死亡率

隨訪時間：24個月

試驗提前結(jié)束RALES

NEnglJMed1999;341:709-717

結(jié)果：

——用藥組總死亡率（包括疾病逐漸進展死亡和猝死）下降30%（35%vs46%，p＜0.001）

——因心衰惡化住院用藥組下降35%——用藥組NYHA分級明顯改善

——男性乳房增生或乳房疼痛用藥組10%——高血鉀發(fā)生率二組無異

結(jié)論：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用醛固酮拮抗劑螺旋內(nèi)酯可減少嚴重心衰病人的發(fā)病率和死亡率β-阻滯劑在心衰中的應(yīng)用β-阻滯劑治療心衰的機制

心衰時，交感張力增高，β-受體密度下調(diào)，心肌內(nèi)源兒茶酚胺合成減少。β-阻滯劑可逆轉(zhuǎn)這一過程心衰患者與健康人

1

、2密度比較

1

806040200健康人心衰患者******P0.05**P=NS

2受體密度（fmol/mg)Bristowetal1990β-阻滯劑治療心衰的機制

β-阻滯劑可減慢心率，保證充盈

β-阻滯劑可降低心肌氧耗量，使缺血改善

β-阻滯劑有降壓作用，可用于高血壓合并心衰

β-阻滯劑有一定抗心律失常作用β-阻滯劑治療心衰的機制

心衰時，交感張力增高，可激活RAS系統(tǒng)，產(chǎn)生不利作用。β-阻滯劑可逆轉(zhuǎn)這一過程

β-阻滯劑可改善舒張功能β-受體阻滯劑在心衰中的應(yīng)用情況

Waagstein于1975年第一次報告在7例病人中普萘洛爾靜注改善心衰的癥狀

Ikram于1981年第一次進行了雙盲交叉試驗,觀察擴張性心肌病中β-阻滯劑治療的經(jīng)驗

80年代初，在B-HAT試驗中，首次觀察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛爾可減少死亡率和猝死率B-HAT試驗

目的：急性心肌梗塞后常規(guī)服用普萘洛爾 是否可明顯降低死亡率

方法：3837例心肌梗塞后5-21天隨機分為 普萘洛爾組和安慰劑組

隨訪：27個月

治療：普萘洛爾劑量：180-240mg/日B-HAT試驗

結(jié)果MDC

Lancet1993;342:1441-1446

第一個關(guān)于β-阻滯劑的隨機雙盲，安慰劑對照，多中心試驗

病人：383例擴張型心肌病

治療：美托洛爾5mgbid開始，逐漸加至100～150mg/日，或安慰劑

結(jié)果：

——初級終點（死亡+心臟移植）治療組較安慰劑組降低34%（p=0.058）

——二組死亡率相差不大（10%vs11.9%）

——治療組LVEF明顯增加，生活質(zhì)量明顯改善

結(jié)論：美托洛爾可被很好耐受，可改善癥狀和心功能，但不降低死亡率β-受體阻滯劑在心衰中的應(yīng)用情況

先后有美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛、布新洛爾等進行過臨床試驗

對死亡率的影響不一

大多數(shù)試驗證實β-阻滯劑可減少心衰病人猝死心衰病人應(yīng)用β-受體阻滯劑

多中心臨床試驗中死亡率結(jié)果β-受體阻滯劑

多中心臨床試驗中猝死的發(fā)生率

1995年以來，已有5個大系列隨機、安慰劑對照研究，有4個在美國，1個在澳大利亞-新西蘭，評價了卡維地洛對1500名心衰患者治療6~18個月的療效。大多數(shù)患者在接受了利尿劑、ACEI和地高辛的基礎(chǔ)上使用卡維地洛，均取得顯著療效卡維地洛治療心衰的臨床試驗卡維地洛心衰試驗

NEngJMed1996;334:1349-1355

觀察疾病：充血性心力衰竭

目的：評價卡維地洛在慢性心衰病人中對生存和住院的影響

設(shè)計：隨機，雙盲，安慰劑對照，多中心試驗

病人：1094例，應(yīng)用利尿劑、ACEI≥2月，心衰癥狀持續(xù)≥3月，LVEF≤0.35

隨訪：6個月

治療：卡維地洛6.25mgbid開始，12.5～50mgbid或安慰劑卡維地洛心衰試驗

結(jié)果：

①開放期5.6%因副作用退出

②總死亡率安慰劑組7.8%，卡組3.2%，降低65%（p＜0.001）③心衰死亡安慰劑組3.3%，卡組0.7%④猝死安慰劑組3.8%，卡組1.7%⑤住院安慰劑組19.6%，卡組14.1%，減少27%（p=0.036）⑥死亡+住院安慰劑組24.6%，卡組15.8%，降低38%（p＜0.001）

結(jié)論：在接受地高辛、利尿劑和ACEI的心衰病人中，卡維地洛減少死亡的危險和因心血管原因的住院

新近的β受體阻滯劑評價生存試驗（BEST）并未觀察到β受體阻滯劑布新洛爾對嚴重心力衰竭患者降低死亡率有效，可能與布新洛爾（和美托洛爾及卡維地洛不同）有內(nèi)在擬交感活性作用有關(guān)

在MERIT－HF研究中，NYHAIV級心衰患者的病死率雖然在美托洛爾組顯著低于安慰劑組（15.9％對21.1％），但死亡和住院率的綜合終點在美托洛爾組卻比安慰劑組更高（47.8％對43.4％）

β受體阻滯劑治療嚴重心衰的療效尚不肯定β-阻滯劑治療嚴重心衰COPERNICUS

觀察疾?。簢乐匦牧λソ?/p>

目的：觀察卡維地洛在嚴重心衰病人中的作用

設(shè)計：隨機，雙盲，安慰劑對照，多中心試驗

病人：缺血和非缺血性嚴重心力衰竭（NYHAIV級，LVEF<0.25）患者2289例，隨機分成卡維地洛組（n=1156）和安慰劑組（n=1133）

隨訪：29個月

治療：卡維地洛起始劑量為3.125mgBid，每兩周劑量加倍至6.25mgBid,12.5mgBid,或若能耐受直至目的劑量25mgBidCOPERNICUS

結(jié)果：

①死亡率：安慰劑組病死率為18.5％，卡維地洛組為11.4％，降低35％（P<0.0002）②1000例嚴重心衰患者接受卡維地洛治療3年，可挽救200例患者的生命

③亞組分析結(jié)果一致，特別是對一極高危亞組（LVEF<0.15，多次住院）患者，卡維地洛也同樣有效

④獨立的資料安全監(jiān)測委員會建議該研究于2000年3月提前結(jié)束

結(jié)論：卡維地洛可明顯降低嚴重心衰病人的死亡率。建議所有心衰病人都應(yīng)試用β-阻滯劑，且劑量應(yīng)達到本試驗的目標

-受體阻滯劑治療心衰的適應(yīng)癥

所有因左心室收縮功能障礙造成的

心衰患者，如果沒有用藥禁忌或不能耐受藥物治療，都應(yīng)該接受

受體阻滯劑(另加ACE抑制劑)的治療

可用于舒張功能不全

80–85%

心衰患者可以接受

受體阻滯劑治療心衰時應(yīng)用-受體阻滯劑的注意事項

在利尿劑，ACE抑制劑（洋地黃）的基礎(chǔ)上使用

選擇具有脂溶性和α-受體阻滯作用而無內(nèi)源性擬交感作用者

從小劑量開始，逐漸加至靶劑量

在病人能夠耐受的基礎(chǔ)上堅持治療，要有長期打算。

用β-阻滯劑后出現(xiàn)心動過緩的問題傳統(tǒng)擴血管藥物的局限性快速耐藥頭痛用藥劑量不足隨時根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整劑量硝酸甘油硝普鈉劑量調(diào)整困難僅限于ICU(加用動脈導管方便監(jiān)測)冠狀動脈“盜血”現(xiàn)象毒性代謝產(chǎn)物激活腎素系統(tǒng)FonarowGC.Rev

CardiovascMed.

2001;2(suppl2):S7–S12.正性肌力藥物的局限性加重神經(jīng)激素的過度激活增加心肌耗氧量預(yù)激心率失常，增加致死性不良反應(yīng)的發(fā)生率延長住院時間、增加再住院率和遠期死亡率多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑基因重組人腦利鈉肽

(rhBNP)--治療HF的新藥rhBNP的藥理特點改善預(yù)后、降低近期和遠期死亡率基因重組人腦利鈉肽(rhBNP)及時阻止心室重塑迅速改善心衰癥狀BNP

后負荷

利尿

醛固酮

PCWP

利鈉

前負荷

呼吸困難

內(nèi)皮素Rh-BNP的藥理作用ZJRh-BNP的優(yōu)勢多環(huán)節(jié)的神經(jīng)激素抑制因子和抗心臟重塑急性心衰治療藥物中唯一一個神經(jīng)激素抑制劑過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌是晚期心衰心臟功能惡化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，及早糾正心衰患者體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂與急性心衰的搶救同等重要。國外大規(guī)模長期臨床觀察已證明，腦鈉肽治療急性失代償性心衰可以縮短住院時間和心臟監(jiān)護時間，降低長期死亡率有助于降低患者經(jīng)濟支出，以及國家衛(wèi)生資源利用迅速糾正血流動力學紊亂改善呼吸困難，搶救心衰

維持心臟微環(huán)境穩(wěn)態(tài)逆轉(zhuǎn)心臟重塑進程

擴張血管降低前后負荷

利尿排鈉降低容量負荷

拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活

無正性肌力和正性心率作用

阻抑心臟纖維化基因表達上調(diào)心肌細胞保護

促進細胞外基質(zhì)降解全面啟動心臟保護

抑制纖維母細胞膠原合成

rhBNP利鈉肽（Natriuretic

Peptides,NPs）ANP：心鈉素(AtrialNP)(Kangawak,1984)BNP：腦鈉素(BrainNP)，

又稱B型利鈉肽(SudohT,1988)CNP：C型利鈉肽(C-typeNP)(SudohT,1990)CNP-53CNP-22NPs的結(jié)構(gòu)NP:起源和應(yīng)激反應(yīng)AdaptedfromBurnettJC,JHypertens2000;17(Suppl1):S37-S43Peptide 主要起源 促使其生成的刺激ANP 心房 心房膨脹BNP 心室肌 心室膨脹 CNP 內(nèi)皮細胞 內(nèi)皮細胞壞死

WilkinsMR.RedondoJ.BrownLA.Lancet1997;349:1307-1310VentricularoverloadUrodilatinNPR-AIncreasedNa/H20ExcretionANP+BNPNPR-A/NPR-BDecreasedBloodPressureNeutralEndopeptidaseCytokinesClearanceNPR-CDecreasedVascularGrowthCNP+-+國外腦利鈉肽的指南收載美國2004年2月美國臨床治療指導協(xié)會(ICSI)

急性心衰伴肺水腫診斷治療指南2004年5月美國醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)會(CME-TODAY)

心肺病專業(yè)協(xié)會推薦急性心衰一線治療2004年5月美國聯(lián)邦健康服務(wù)基金會(UHS)

急性心衰一線治療藥2005年10月美國ACC/AHA收入慢性心衰指南歐洲2005年2月歐洲心臟病學會急性心衰診斷治療指南2005年5月歐洲心臟病學會慢性心衰診斷治療指南肌細胞preproBNP(134aa)proBNP(108aa)信號縮氨酸

(26aa)分泌物NT-proBNP(1-76)BNP(77-108)BNP在體內(nèi)的分泌和代謝心衰的神經(jīng)內(nèi)分泌代償機制心肌受損左室射血功能↓心臟毒性外周循環(huán)血管收縮血流動力學改變心臟重塑和左室功能進行性惡化心衰癥狀發(fā)病率和死亡率激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS系統(tǒng)、內(nèi)皮素以及其它內(nèi)分泌系統(tǒng)-BNP---BNP的代償作用急性失代償性心力衰竭緊急救援分子天然的抗神經(jīng)內(nèi)分泌因子天然的抗心臟重塑因子心功能受損時，機體分泌的一種代償性保護因子基因重組人腦利鈉肽（rhBNP）基因重組人腦利鈉肽是以基因重組技術(shù)制成的凍干粉針劑。具有32個氨基酸、分子量：3464Da。基因重組人腦利鈉肽與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有相同的作用機制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPSrhBNP的藥理作用

迅速糾正血流動力學紊亂

對生命器官的選擇性血管擴張

利鈉排尿，對K+及Cr無影響

多環(huán)節(jié)抑制縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)

抗心臟重塑劑AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:37–44.rhBNP的藥理作用1---迅速糾正血流動力學紊亂隨機雙盲對照試驗研究*與基線比較P<0.01?與基線比較P<0.05HRRAPPCWPSVRCISVI對照組(n=4)腦利鈉肽(n=12)–60–40–200204060與基線比較的變化(%)*????16例患者隨機分組，連續(xù)靜脈滴注4小時VMACInvestigators.JAMA.2002;187:1531–1540.*與對照組比較,P<0.05;?與硝酸甘油組比較,P<0.05.硝酸甘油腦利鈉肽對照組BL123–8–7–6–5–4–3–2–1012*?*?*?*?*?收縮期PAP變化

(mmHg)平均PAP變化

(mmHg)BL13–6–5–4–3–2–10*?*?*?*?*?時間(h)時間(h)平均PVR變化

(dynes-s-cm-5)BL13–40–30–20–100102030*時間(h)**舒張期PAP變化

(mmHg)BL1530123–6–5–4–3–2–101234???時間(h)*?*?*?22改善肺循環(huán)血流動力學

rhBNP對肺循環(huán)和體循環(huán)作用比較美國心衰協(xié)會第5屆年會2001年9月9-12日，美國華盛頓–10–8–6–4–202461hNTG

31–60μg/kg/min3hNTG

31–60μg/kg/min1hBNP3hBNPPCWP降低值SBP降低值硝酸甘油(NTG)腦利鈉肽(BNP)負荷劑量2μg/kg靜脈滴注0.01μg/kg/minrhBNP對冠脈血流動力學作用

15%P=0.00735%P=0.007-23%P=0.036-8%P=0.043冠脈直徑冠脈血流量冠脈循環(huán)阻力耗氧量-30-20-10010203040資料來源：MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059..變化百分比(%)rhBNP的血液動力學作用特點肺循環(huán)阻力顯著降低

迅速緩解癥狀進一步研究在肺動脈高壓治療2.冠狀動脈循環(huán)阻力明顯降低

用于心梗伴心衰進一步研究AMI,ACS中應(yīng)用3.體循環(huán)阻力降低相對較少（仍需注意血壓降低）4.無正性肌力作用，可與正性肌力藥物合用5.安全性好——AMI,ACS，心律失常，腎功能不全體循環(huán)冠脈循環(huán)肺循環(huán)0510152025循環(huán)阻力降低比例（％）25.023.06.0MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059.(n=10)rhBNP藥理作用2---對生命器官的選擇性血管擴張尿鈉(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿鉀(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234對照腦利鈉肽P<0.05P<0.01ABCDMarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.01234rhBNP藥理作用3--利鈉排尿，對K+及Cr無影響對照腦利鈉肽對照腦利鈉肽對照腦利鈉肽rhBNP藥理作用4---多環(huán)節(jié)抑制縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)1080840911663595496860690P<0.05P<0.05P<0.001P<0.05(ng/dL)(pg/mL)(pg/dL)(ng/dL)BurgerAJ,MDCongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-38BNP：抗心臟重塑Tamuraetal.ProcNatlAcadSciUSA.2000;97:4239–4244.NppbNppbNppbNppb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受體基因缺失小鼠Oliveretal.ProcNatlAcadSciUSA.1997;94:14730–14735.心功能不全與心律失常心功能不全與心律失常

美國300萬心衰患者，死亡率20萬/年，其中40%為猝死

心功能不全時復(fù)雜室性心律失常的發(fā)生率很高

復(fù)雜心律失常是心衰患者的獨立死亡預(yù)告因子心功能不全與心律失常

心衰時心律失常發(fā)生的機制：

——心肌缺血

——心肌炎癥

——室壁運動異常：室壁瘤對猝死的預(yù)告價值高于LVEF——神經(jīng)-激素的激活：交感神經(jīng)系統(tǒng)活性↑，RAS系統(tǒng)活性↑，抗利尿激素分泌↑

心功能不全與心律失常

心衰時心律失常發(fā)生的機制：

——低鉀，低鎂：血鉀3.1～4.1，室顫發(fā)生率與血鉀負相關(guān)。血鉀＜3.1，30%有室顫。服利尿劑患者65%心肌內(nèi)鎂含量下降——藥物因素：利尿劑：RAS活性↑，低鉀，交感活性↑

洋地黃：各種心律失常非洋地黃類正性肌力藥物：可引起室性心律失常心功能不全與心律失常

心衰時抗心律失常藥物作用的變化

——藥效學：療效隨左心功能不全程度而降低。LVEF＜0.30，很少有預(yù)期療效，不能預(yù)防猝死

——藥代動力學：吸收減少，分布下降，清除減慢，半衰期可成倍延長，達穩(wěn)態(tài)時間延長，穩(wěn)態(tài)血濃度增高。有些藥物與洋地黃有相互作用，與低血鉀協(xié)同

——促心律失常作用CAST

NEnglJMed,1991,324:781-788

NEnglJMed,1992,327：227-233

觀察疾?。汗谛牟〔⑹倚孕穆墒С?/p>

目的：在心肌梗死病人中，評價抑制無癥狀或輕癥室性心律失常是否可降低心律失常死亡

設(shè)計：隨機，開放-雙盲，安慰劑對照，多中心試驗

病人：2309例心肌梗死后6天～2年，室早≥6次/小時，梗死后90天以上者要求LVEF≤0.40

治療：開放期15天，使用3種抗心律失常藥中的一種（英卡尼，氟卡尼或莫雷西嗪），使室早減少≥80%，室速減少≥90%，然后進入隨機CAST

結(jié)果（1）

——1498例被分配在英卡尼和氟卡尼或安慰劑組

——總死亡率安慰劑組3.0%，用藥組7.7%，RR=2.5——心律失常死亡安慰劑組1.2%，用藥組4.5%，RR=3.6——用藥組因心臟驟停需心肺復(fù)蘇者是安慰劑組的2.38倍

——任何亞組分析均揭示用藥組死亡率高于安慰劑組CAST

結(jié)果（2）

——1374例進入莫雷西嗪試驗

——14天心臟驟停安慰劑組0.5%，用藥組2.6%，RR=5.6——2年生存率二組無異

——莫雷西嗪組非致命性副作用明顯多于安慰劑組CAST

結(jié)論：在心肌梗死半輕度室性心律失常患者中

——英卡尼、氟卡尼可有效地抑制心律失常，但卻使心律失常和再次心肌梗死的死亡率增高

——莫雷西嗪可有效地抑制心律失常，但有早期死亡率的增高，長期服用對預(yù)后無任何益處心功能不全與心律失常

胺碘酮的臨床應(yīng)用：

——70年代初作為抗心絞痛藥物問世

——70年代中期發(fā)現(xiàn)其抗心律失常作用

——70年代末在歐洲上市

——80年代初美國發(fā)現(xiàn)大劑量應(yīng)用的不可接受的副作用，包括肺間質(zhì)纖維化

——80年代中期，胺碘酮跌入谷底

——CAST試驗后，對其進行了重新評價，開始大規(guī)模應(yīng)用

——2000年國際心肺復(fù)蘇指南，確立了本藥的地位：在心衰時作為心律失常的首選藥ATMA總死亡率研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)總括相關(guān)性檢驗P=0.030異源性檢驗P=0.058比數(shù)比1/8 1/4 1/2 1 2 4 80.87(95%Cl0.78~0.99)心律失常/猝死研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)總括相關(guān)性檢驗P=0.00026異源性檢驗P=0.24比數(shù)比1/8 1/4 1/2 1 2 4 80.71(95%Cl0.59~0.85)ATMAATMA

結(jié)論：對新近有心肌梗塞或心力衰竭的患者預(yù)防性應(yīng)用胺碘酮可減少其心律失常/猝死的發(fā)生率，并減少13%的總死亡率

目的：評價低劑量胺碘酮治療嚴重充血性心衰的臨床療效

設(shè)計：多中心、前瞻性的隨機研究

研究對象：516例常規(guī)治療的慢性充血性心衰病人(左室射血分數(shù)≤0.35)

研究方法：隨機分成二組：

——胺碘酮組260例：除一般抗心衰治療外，負荷量600mg/日×14天，維持量300mg/日2年

——對照組256例：接受一般抗心衰治療

隨訪時間：2年GESICA

Lancet1994；344：493-498

結(jié)果：總死亡率

——胺碘酮顯著降低總的死亡危險28%

GESICA090180270360450540630720隨訪時間（天）存活率胺碘酮安慰劑Log-ranktestp=0.0240.400.450.500.550.600.650.700.750.800.850.900.951.00GESICA

結(jié)果：因心衰惡化的死亡和猝死

——胺碘酮降低因心衰惡化的死亡危險23%(圖A)

——胺碘酮降低猝死的危險27%(圖B)隨機分組后天數(shù)Bp=0.16胺碘酮安慰劑0180360540720Ap=0.16安慰劑胺碘酮0.650.700.750.800.850.900.951.000180360540存活率

結(jié)果：亞組人群死亡

——胺碘酮降低無室速人群死亡危險24.5%(圖A)

——胺碘酮降低室速人群死亡危34%(圖B)GESICAA0.30.40.50.60.70.80.910180360540720存活率

p=0.16胺碘酮安慰劑0.30.40.50.60.70.80.910180360540720Bp=0.05胺碘酮安慰劑隨機分組后天數(shù)

結(jié)果：

——

胺碘酮改善心功能至少一個級別(P<0.03)——胺碘酮降低死亡和心衰住院的危險31%(P<0.01)

胺碘酮早期、持續(xù)地降低嚴重心衰病人的死亡率和住院率。GESICASWORD

觀察疾?。撼溲孕牧λソ?/p>

目的：在心肌梗死后伴左室功能不全的病人中評價d-索他洛爾降低死亡率的作用

設(shè)計：隨機，雙盲，安慰劑對照，多中心試驗

病人：3121例心肌梗死后病人，LVEF≤0.40，心功能Ⅲ～Ⅳ級

隨訪：平均148天

治療：d-索他洛爾100～200mgbid或安慰劑SWORD

結(jié)果：SWORD

結(jié)果：

——非致命性心臟事件二組發(fā)生率相當

——索他洛爾的副作用在LVEF0.31～0.40的病人中較LVEF≤0.30的病人常見

——因d-索他洛爾使死亡率增加，試驗提前結(jié)束

結(jié)論：在心肌梗死和左室射血分數(shù)下降的病人中，d-索他洛爾增加總死亡率和心臟死亡，可能系心律失常死亡所致心功能不全與心律失常

心衰時心律失常的治療

——早期預(yù)防：AMI后及時溶栓，PTCA，心肌炎抗炎治療等

——消除促發(fā)因素：減少缺血，降低交感興奮性，抑制RAS系統(tǒng)，防止低血鉀

——減少藥物促發(fā)的心律失常

——酌情使用抗心律失常藥心功能不全與心律失常

室性心律失常從預(yù)后的角度分為：

——良性：不伴有器質(zhì)性心臟病的室性心律失常

——潛在惡性：有器質(zhì)性心臟病，心律失常為室早，短陣室速

——惡性：有器質(zhì)性心臟病，心律失常為持續(xù)室速或室顫心功能不全與心律失常

良性室性心律失常的治療原則：

——可以不治療

——若有緊張或焦慮癥狀，可用對癥或用β-阻滯劑

——可短期用抗心律失常藥，控制癥狀，以利病人逐漸適應(yīng)。不宜用胺碘酮等藥物

——對特發(fā)室速可考慮介入治療心功能不全與心律失常

潛在惡性室性心律失常的治療原則：

——注意基礎(chǔ)疾病的治療

——如無禁忌癥，從β-阻滯劑開始治療

——若心律失常明顯，可考慮胺碘酮

——不宜用Ⅰ類抗心律失常藥

惡性室性心律失常的治療原則：

——注意基礎(chǔ)疾病的治療

——藥物以胺碘酮為主，無效可考慮加用β-阻滯劑

——可用非藥物治療：外科手術(shù)，射頻消融，化學消融，ICD其他治療進展其他治療進展

血管肽酶抑制劑：

——可同時抑制中性內(nèi)皮肽酶和ACE——血管肽酶抑制劑Omapatrilat

在48例心衰患者中證實可改善心功能狀態(tài)，EF↑，血壓↓，ANP↑，BNP↓——IMPRESS試驗：在573例心衰患者中隨機雙盲比較Omapatrilat