Wagner-Nelson-法求吸收百分?jǐn)?shù)與吸收速度常數(shù)

第11章非線性藥物動(dòng)力學(xué)BENKE黃桂華

主要內(nèi)容

第一節(jié)概述第二節(jié)非線性藥物動(dòng)力學(xué)方程第三節(jié)血藥濃度與時(shí)間關(guān)系及參數(shù)Km和Vm

的計(jì)算第四節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算第一節(jié)概述1.非線性藥物動(dòng)力學(xué)的概念2.非線性藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)3.非線性藥物動(dòng)力學(xué)的識(shí)別在藥物動(dòng)力學(xué)的研究過(guò)程中，不少研究者積累了大量的研究資料，從中發(fā)現(xiàn)有些藥物的生物轉(zhuǎn)化、腎小管排泄和膽汁分泌等均涉及到酶和載體的影響，從而得出線性動(dòng)力學(xué)無(wú)法解釋的過(guò)程，由此逐漸形成了藥物動(dòng)力學(xué)的兩個(gè)現(xiàn)代概念-----線性動(dòng)力學(xué)和非線性動(dòng)力學(xué)。線性藥物動(dòng)力學(xué)的根本特征是血藥濃度與體內(nèi)藥物量〔包括各組織間轉(zhuǎn)運(yùn)量〕成正比。在線性藥物動(dòng)力學(xué)中有三個(gè)根本假設(shè)：(1)吸收速度為零級(jí)或一級(jí)速率過(guò)程；(2)藥物分布相很快完成(與消除相相比)；(3)藥物在體內(nèi)消除屬一級(jí)速率過(guò)程。通常，在治療濃度或無(wú)明顯毒性的血藥濃度范圍內(nèi)，多數(shù)藥物的的體內(nèi)過(guò)程都屬于線性藥物動(dòng)力學(xué)的范疇,藥物動(dòng)力學(xué)可用一級(jí)或線性過(guò)程來(lái)表征。但是，有些藥物的體內(nèi)過(guò)程，并不符合上述線性藥物動(dòng)力學(xué)的三個(gè)根本假設(shè)之一，呈現(xiàn)與線性動(dòng)力學(xué)不同的藥物動(dòng)力學(xué)特征，這種藥物動(dòng)力學(xué)特征稱為非線性藥物動(dòng)力學(xué)。當(dāng)藥物濃度較高而出現(xiàn)飽和(酶或載體)時(shí)的速率過(guò)程稱之為非線性速率過(guò)程，即受酶活力限制的速率過(guò)程，又叫米曼氏動(dòng)力學(xué)過(guò)程?！睲ichaelis-Menten〕非線性藥物動(dòng)力學(xué)的概念：在多數(shù)情況下，涉及容量限制過(guò)程的藥物均可顯示非線性動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。容量限制性來(lái)自代謝酶及載體系統(tǒng)的飽和性。載體系統(tǒng)即藥物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中(如主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、膽汁排泄、腎小管主動(dòng)分泌)涉及的載體系統(tǒng)。通常體內(nèi)酶的活性以及載體數(shù)量均有一定限度，當(dāng)給藥劑量及其所產(chǎn)生的體內(nèi)濃度超過(guò)一定的限度時(shí)，酶的催化能力和載體轉(zhuǎn)運(yùn)能力即達(dá)飽和，故其動(dòng)力學(xué)呈現(xiàn)明顯的劑量(濃度)依賴性?；谏鲜鲈?，非線性藥物動(dòng)力學(xué)又稱為容量限制動(dòng)力學(xué)、飽和動(dòng)力學(xué)以及劑量依賴動(dòng)力學(xué)等。1965年Levy從文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)，水楊酸鹽的消除半衰期隨給藥劑量的增加而延長(zhǎng)。表1：列出了水楊酸和阿司匹林隨給藥劑量變化而出現(xiàn)的藥物半衰期變化情況藥物給藥劑量(g)給藥途徑t1/2(h)水楊酸0.25iv2.41.30iv6.110-20iv19.1阿司匹林1.00oral5.01.30oral6.1劑量增加半衰期延長(zhǎng)表1水楊酸和阿司匹林半衰期的劑量依賴性產(chǎn)生非線性過(guò)程的主要原因：一是藥物降解的酶被飽和二是與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的藥物通過(guò)選擇膜的載體被飽和。除容量限定性因素外，引起非線性動(dòng)力學(xué)尚有其它一些因素，包括代謝產(chǎn)物抑制和酶誘導(dǎo)等。某些藥物的代謝產(chǎn)物消除較慢，當(dāng)?shù)竭_(dá)足夠高的血藥濃度時(shí)可競(jìng)爭(zhēng)性抑制催化原形藥物代謝的酶，從而能夠抑制原形藥物的自身代謝，此即所謂產(chǎn)物抑制(productinhibition)。產(chǎn)物抑制過(guò)程能引起非線性藥物動(dòng)力學(xué)。當(dāng)一種藥物能夠誘發(fā)自身代謝時(shí)，也可產(chǎn)生非線性藥物動(dòng)力學(xué)。

大劑量的消除速率比小劑量的消除速率低，是產(chǎn)物抑制所導(dǎo)致的非線性藥物動(dòng)力學(xué)的典型特征之一。在零級(jí)動(dòng)力學(xué)中消除速率與劑量無(wú)關(guān)。在產(chǎn)物抑制所導(dǎo)致的非線性藥物動(dòng)力學(xué)中，隨劑量增加，血藥濃度衰減速率降低，半衰期延長(zhǎng)。雙香豆素是一種特殊例子。雙香豆素是由產(chǎn)物抑制所導(dǎo)致的非線性藥物動(dòng)力學(xué)的典型藥物，當(dāng)分別靜注150mg、286mg及600mg后，發(fā)現(xiàn)t1/2從l0h分別增加到18h及32h，但所有劑量下雙香豆素的血藥濃度時(shí)程仍為一級(jí)動(dòng)力學(xué)。

香豆素現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)以下藥物都有與水楊酸相似，可歸納為非線性動(dòng)力學(xué)的范疇，用非線性動(dòng)力學(xué)模型來(lái)解釋。乙酰水楊酸〔阿司匹林〕、地高辛、肝素、華法林鈉、乙醇、苯妥英、苯海拉明、氯喹、氫潑尼松、乙酰唑胺、對(duì)氨水楊酸等。

(1)血藥濃度和AUC與劑量不成正比；(2)藥物的消除不呈現(xiàn)一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征，即消除動(dòng)力學(xué)是非線性的；(3)當(dāng)劑量增加時(shí)，消除半衰期延長(zhǎng)；(4)其它藥物可能競(jìng)爭(zhēng)酶或載體系統(tǒng)，影響其動(dòng)力學(xué)過(guò)程；(5)藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。

非線性藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)：非線性藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程，藥物在較大劑量時(shí)的表觀消除速率常數(shù)與小劑量時(shí)不同，因此不能根據(jù)小劑量時(shí)所估算的常數(shù)預(yù)估血藥濃度。非線性藥物動(dòng)力學(xué)的這些特征，主要與藥物在高濃度條件下形成體內(nèi)藥物代謝酶或載體的飽和過(guò)程有關(guān)。一般在高濃度下到達(dá)飽和過(guò)程，那么消除減慢。當(dāng)血液中藥物濃度下降到一定程度，即轉(zhuǎn)運(yùn)或消除過(guò)程逐漸脫離飽和過(guò)程，此時(shí)其消除速度受血藥濃度影響，但下降速度仍不與血漿濃度成正比。當(dāng)血漿濃度繼續(xù)下降到一定值時(shí)，血藥濃度下降速度與血藥濃度成正比，此時(shí)表現(xiàn)出來(lái)的特征為線性特征，如圖1。因?yàn)椋壕哂蟹蔷€性藥物動(dòng)力學(xué)特征的藥物圖110mg1mg100mg圖中：1mg表示最小劑量即Km>>C的情況，體內(nèi)藥量和血藥濃度下降為一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，斜率為-Vm/2.303Km；100mg表示最高劑量所產(chǎn)生的初濃度大大超過(guò)Km，所以開(kāi)始時(shí)血藥濃度以恒速下降〔零級(jí)動(dòng)力學(xué)〕。這些曲線說(shuō)明：藥物初濃度下降50％所需要的時(shí)間〔t1/2〕并非與劑量無(wú)關(guān)，事實(shí)上將隨劑量的增加而延長(zhǎng)。此圖還說(shuō)明：不管藥物開(kāi)始的劑量是多少，當(dāng)血藥濃度下降到很低時(shí)〔比Km低得多〕，藥物的消除即為一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，此時(shí)與劑量無(wú)關(guān)。一般情況下，具有非線性藥物動(dòng)力學(xué)特征的藥物，當(dāng)小劑量給藥時(shí)，血藥濃度較低〔Km>>C〕，米氏動(dòng)力學(xué)過(guò)程可以用一級(jí)動(dòng)力學(xué)來(lái)近似描述；當(dāng)劑量增大，體內(nèi)藥物濃度增加時(shí)，仍然按一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程給藥，勢(shì)必引起中毒反響。靜脈注射一系列不同劑量(如高、中、低三個(gè)劑量)的藥物，可得到不同劑量在各個(gè)取樣點(diǎn)的血藥濃度，即(ti，Ci)對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)組。按下述方式處理數(shù)據(jù)，進(jìn)行識(shí)別：非線性藥物動(dòng)力學(xué)的識(shí)別方法：(1)作血藥濃度-時(shí)間特征曲線，如果三條曲線相互平行，說(shuō)明在該劑量范圍內(nèi)為線性過(guò)程；反之那么為非線性過(guò)程。在估算其藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，需采用非線性藥物動(dòng)力學(xué)有關(guān)方程進(jìn)行。(2)以每個(gè)血藥濃度值除以相應(yīng)的劑量，將這個(gè)比值對(duì)t作圖，假設(shè)所得的曲線明顯不重疊，那么可預(yù)計(jì)存在某種非線性。(3)以AUC分別除以相應(yīng)的劑量，如果所得各個(gè)比值明顯不同，那么可認(rèn)為存在非線性過(guò)程。(4)將每個(gè)濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)按線性模型處理，計(jì)算各個(gè)動(dòng)力學(xué)參數(shù)。假設(shè)有一些或所有的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)明顯地隨劑量大小而改變，那么可認(rèn)為存在非線性過(guò)程。第二節(jié)非線性藥物動(dòng)力學(xué)方程

Michaelis-Menten方程發(fā)表于1913年，主要用于描述酶參與下的物質(zhì)變化動(dòng)力學(xué)過(guò)程。故用Michaelis-Menten方程來(lái)表征非線性藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程。一、米氏動(dòng)力學(xué)方程

式中：-dC/dt為藥物在t時(shí)間內(nèi)下降的速率；Vm為該過(guò)程的理論最大速率；C為時(shí)間t時(shí)的藥物濃度。km為米曼氏常數(shù)，是指藥物在體內(nèi)的消除速度為Vm的一半時(shí)的血藥濃度。即當(dāng)-dC/dt=Vm/2,km=CMichaelis–Menten微分方程式：〔1〕具有非線性消除過(guò)程的藥物在體內(nèi)系統(tǒng)中的參數(shù)Km、Vm，在一定條件下是個(gè)常數(shù)，但由于藥物體內(nèi)分布或其他因素受到影響而變化時(shí)，這些參數(shù)亦會(huì)隨之變化。注意二、米氏過(guò)程的藥物動(dòng)力學(xué)特征

Michaelis–Menten方程有兩種極端的情況，即〔1〕當(dāng)血藥濃度很低時(shí)〔即Km>>C)，米氏動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)的特征；〔2〕當(dāng)血藥濃度較大時(shí)〔即C>>Km)，米氏動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)為零級(jí)動(dòng)力學(xué)的特征。解釋如下：Michaelis–Menten方程有兩種極端的情況：其一：此式具有線性動(dòng)力學(xué)特征，相當(dāng)于一級(jí)速率過(guò)程

〔2〕其二：此式具有線性動(dòng)力學(xué)特征，相當(dāng)于零級(jí)速率過(guò)程

〔3〕乙醇的生物轉(zhuǎn)化動(dòng)力學(xué)接近于〔3〕式表征的情況，甚至當(dāng)體內(nèi)乙醇的血中濃度遠(yuǎn)低于中毒濃度就已如此。

以上是兩種極端的情況，有些藥物在治療濃度時(shí)呈線性消除，但血藥濃度過(guò)高而中毒時(shí)常常出現(xiàn)顯著偏離表觀一級(jí)藥物消除的情況。這可能是由于體內(nèi)藥物濃度高，使生物轉(zhuǎn)化的能力飽和，也可能是由于該藥物的某些毒理作用所致。根據(jù)上述討論，具有非線性動(dòng)力學(xué)特性的藥物，假設(shè)以消除速率〔-dc/dt〕對(duì)血藥濃度〔C〕作圖，可以發(fā)現(xiàn)，在開(kāi)始血藥濃度很小時(shí)，消除速率隨濃度呈線性上升，表現(xiàn)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)。當(dāng)血藥濃度進(jìn)一步增加時(shí)，那么消除速率按低于與濃度成正比例速度上升，最后消除速率逐漸接近Vm，此時(shí)，消除速率不再增大，與濃度無(wú)關(guān)，即服從零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。見(jiàn)圖2.圖2第三節(jié)血藥濃度與時(shí)間關(guān)系及參數(shù)的計(jì)算具非線性消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的藥物，靜脈注射給藥后，血藥濃度的經(jīng)時(shí)過(guò)程可通過(guò)Michaelis-Menten方程的積分式來(lái)表達(dá)。將(1)式移項(xiàng)，可得：一、血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系

〔4〕上式積分后得：

〔5〕式中i為積分常數(shù)，由于當(dāng)t=0時(shí)，C=C0，故可求出i：

〔6〕以i值代人(5)式，整理后得：以i值代人(5)式，整理后得：〔7〕〔8〕由〔7〕和〔8〕式可以看出，藥物濃度C與時(shí)間t不成線性關(guān)系。取以十為底的對(duì)數(shù)二、估計(jì)非線性藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

Km和Vm是表征一個(gè)藥物非線性藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)極為重要的兩個(gè)參數(shù)。根據(jù)Michaelis-Menten方程，可利用體內(nèi)試驗(yàn)得到的吸收和分布后相的血藥濃度與時(shí)間的數(shù)據(jù)來(lái)估算。1．算術(shù)均值近似法

采用米曼氏方程直線化的方法，以血藥濃度變化速率求和。因?yàn)椋?/p>

〔1〕將〔1〕式中的瞬時(shí)速率用平均速率表示，那么C以平均血藥濃度Cm〔即△t時(shí)間內(nèi)開(kāi)始血藥濃度與末尾血藥濃度的平均值〕表示，可得：以對(duì)作圖，將得到一條直線，該直線的截距為，斜率為，由斜率和截距即可求出和的數(shù)值。

該式稱為L(zhǎng)ineweaver-Burk表達(dá)式。〔9〕將〔9〕式兩邊同時(shí)乘以Cm，即得到Hanes-Woolf公式：〔10〕以作圖，可以得到一條斜率為截距為的直線，從而可求出Vm、Km等參數(shù)。例如：一個(gè)體重50kg的患者，靜脈注射0.5g水楊酸鈉，于不同時(shí)間血樣品測(cè)得血藥濃度見(jiàn)表1，求Vm、Km。t(h)

1234812162024C(μg/ml)111.0103.094.085.050.016.44.91.50.45解：根據(jù)〔10〕式處理表1種的數(shù)據(jù)，結(jié)果見(jiàn)表2?！?0〕表2按〔10〕式處理數(shù)據(jù)表t(h)C(μg/ml)△t△C△C/△tCmCm/△C/△t1234812162024111.0103.094.085.050.016.44.91.50.45111444448.09.09.035.033.611.53.41.05

8.09.09.08.758.42.8750.850.2625

107.098.589.567.533.210.653.20.975

13.375010.94449.94447.71433.95243.70433.76473.7143

以作線性回歸，得：由斜率：求得：Vm=11.8073μg/ml/h由截距：求得：Km=32.98μg/ml

。2．用靜脈注射后lnC-t數(shù)據(jù)

估算Km、Vm單純非線性消除符合單室模型特征的藥物，其血藥濃度-時(shí)間方程如〔8〕式：〔8〕or〔11〕在低濃度時(shí)〔11〕與〔12〕式等同，即：即該曲線尾段為直線，將其外推與縱軸相交，可得到時(shí)間為零時(shí)的截距，即lnC*0,如〔12〕式：〔12〕〔13〕〔14〕〔14〕式僅在C為低濃度時(shí)才成立，此時(shí)C0可視為遠(yuǎn)大于C，故C0-C≈C0，那么：〔14〕式可簡(jiǎn)化并求得Km。Vm=斜率×Km〔15〕〔14〕第四節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算生物半衰期的定義：即體內(nèi)藥物量下降一半所需要的時(shí)間在線性動(dòng)力學(xué)中，藥物的生物半衰期為定值。藥物的生物半衰期僅與消除速度常數(shù)有關(guān)，與體內(nèi)藥物量多少無(wú)關(guān)。在非線性動(dòng)力學(xué)中，藥物的生物半衰期如何變化呢？一、生物半衰期屬于單室模型、單純按飽和過(guò)程消除的藥物，靜脈注射給藥后，血藥濃度-經(jīng)時(shí)過(guò)程可以用米氏動(dòng)力學(xué)表示如下：移項(xiàng)整理得：兩邊同時(shí)積分即積分得當(dāng)t＝0時(shí)，C=C0根據(jù)半衰期的定義，當(dāng)時(shí)，，代入上式，得半衰期公式如下：由此可見(jiàn)，非線性動(dòng)力學(xué)藥物的生物半衰期與血藥濃度〔即給藥劑量〕大小有關(guān)，生物半衰期隨給藥劑量的增大而延長(zhǎng)。即：例如：水楊酸正常劑量時(shí)，t1/2＝4h，當(dāng)劑量很大時(shí)，t1/2可達(dá)15～20h。提示：具有非線性過(guò)程的藥物，在臨床用藥時(shí)，給藥劑量加大以后，給藥間隔必須相應(yīng)延長(zhǎng)，否那么極易產(chǎn)生中毒。從理論上講，假設(shè)按一定的劑量、一定的時(shí)間間隔、屢次重復(fù)給藥后，體內(nèi)血藥濃度趨向并到達(dá)一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)，這時(shí)的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。二、穩(wěn)態(tài)血藥濃度

穩(wěn)態(tài)時(shí)：任一時(shí)間間隔內(nèi)，血藥濃度－時(shí)間曲線下面積相等，藥物的攝入量等于排出量，即藥物從體內(nèi)的消除速率〔dC/dt〕等于給藥速率〔R〕。用公式表示如下：1.靜脈滴注給藥2.多劑量血管外給藥

3.靜脈注射給藥非線性速率過(guò)程靜注給藥，當(dāng)?shù)竭_(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，體內(nèi)血藥濃度，那么：整理得：由上式可以看出，穩(wěn)態(tài)血藥濃度與劑量不成正比關(guān)系，劑量稍有改變，就會(huì)引起穩(wěn)態(tài)血藥濃度明顯地改變。有時(shí)給藥劑量?jī)H增加一倍，穩(wěn)態(tài)血藥濃度可能增大5～6倍。因此對(duì)于在治療劑量呈現(xiàn)非線性動(dòng)力學(xué)特性的藥物，在調(diào)整劑量時(shí)應(yīng)特別注意。

藥物的消除按一級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行時(shí)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與給藥劑量成正比。但當(dāng)藥物以非線性過(guò)程消除時(shí)，與給藥劑量不成正比。三、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積對(duì)于靜脈注射給藥，當(dāng)t＝0時(shí)，C=C0；當(dāng)t→∞時(shí)，C→0。將上式兩邊同時(shí)